Деменція при хворобі Альцгеймера: лікування

До теперішнього часу FDA схвалив застосування при легкій і помірній хвороби Альцгеймера чотирьох інгібіторів ацетилхолінестерази - такрину, донепезилу, ривастигмина і галантамина, при важкої деменції - антагоніста NMDA-підтипу глутаматних рецепторів мемантина.

[1], [2], [3]

Takraw

Такрин (9-аміно-1,2,3,4-тетрагідроакрідін) був першим інгібітором холінестерази, який отримав дозволу на застосування при хворобі Альцгеймера. Він є центрально чинним неконкуруючих оборотним інгібітором ацетилхолінестерази. Хоча препарат був синтезований в 1945 році, його здатність пригнічувати ацетилхолінестеразою була виявлена лише в 1953 році. Такрин уповільнює наростання симптомів у частини хворих з хворобою Альцгеймера, проте для досягнення терапевтичної дози потрібно кілька місяців титрування дози. Застосування такрину при хворобі Альцгеймера обмежується необхідністю чотириразового прийому в день і частого контролю за концентрацією препарату в сироватці, а також ризиком гепатотоксичних ефектів і негативними проявами з боку шлунково-кишкового тракту.

Фармакокінетика

Такрин добре всмоктується в кишечнику, проте його біодоступність може знижуватися на 30-40% при прийомі разом з їжею. Концентрація препарату в плазмі досягає піку через 1-2 години після прийому всередину. Постійна концентрація досягається через 24-36 год після початку регулярного прийому. Обсяг розподілу такрину становить 300 л / кг, а період полуелімінаціі - від 2 до ЗЧ. Препарат метаболізується в печінці ізоферментами CYP1A2 HCYP2D6. Він піддається гідроксилювання і кон'югації з утворенням 1-гідроксітакріна. Оскільки лише дуже невелика кількість такрину екскретується нирками, у хворих з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Фармакодинаміка

Грунтуючись на фармакологічній дії такрину, можна припустити, що його терапевтичний ефект пов'язаний зі збільшенням концентрації ацетилхоліну в мозку. Співвідношення між концентрацією такрину в плазмі і вжитої дозою препарату має нелінійний характер. Концентрація такрину в плазмі у жінок в два рази вище, ніж у чоловіків, можливо, внаслідок більш низької активності CYP1A2. Оскільки компоненти тютюнового диму індукують CYP1A2, у курців рівень такрину в сироватці на третину нижче, ніж у некурящих. Кліренс такрину не залежить від віку.

Клінічні випробування

Звертає увагу значна варіабельність в методологічної коректності різних клінічних досліджень, які оцінювали ефективність такрину при хворобі Альцгеймера. Так, перші дослідження дали обіцяють результати, але вони не були контрольованими. Результати подальших досліджень в 1980-х роках були неоднозначними, що пояснювалося методологічними прорахунками, в тому числі застосуванням неадекватних доз або недостатньої тривалістю лікування. І лише після двох добре спланованих 12- і 30-тижневого досліджень, що продемонстрували ефективність такрину, препарат був дозволений до застосування.

Проблеми, пов'язані із застосуванням препарату

Для отримання терапевтичного ефекту добова доза такрину повинна бути не менше 80 мг і, як правило, більше 120 мг. При цьому мінімальний термін титрування, необхідний для досягнення дози 120 мг / сут, повинен становити не менше 12 тижнів. При виникненні побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту або підвищенні активності трансаміназ період титрации може бути збільшений. Прийом такрину повинен бути припинений, якщо активність печінкових трансаміназ перевищує верхній рівень норми в 5 раз. Однак прийом препарату може бути відновлений після нормалізації рівня трансаміназ, оскільки в цьому випадку у значної кількості за умови більш повільного титрування може бути досягнута доза, що перевищує початкову. Під час клінічних випробувань не було зафіксовано летальних результатів, викликаних гепатитом. Такрин слід з обережністю застосовувати при суправентрикулярних порушеннях серцевого ритму і виразковій хворобі шлунка, оскільки препарат посилює парасимпатическую активність.

Побічні ефекти

Найчастіше такрин викликає побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. До них відносяться диспепсія, нудота, блювання, діарея, анорексія, біль в животі. При прийомі препарату необхідно регулярно стежити за активністю трансаміназ для своєчасного виявлення патології печінки, однак вона часто залишається асимптомной. Хоча частота багатьох побічних ефектів у хворих, які приймали такрин, була аналогічна їх частоті в контрольній групі, що приймала плацебо, вихід з дослідження значно частіше спостерігався в групі, що одержувала випробуваний препарат.

Лікарські взаємодії

При комбінації такрину з теофіліном або циметидином концентрація в сироватці обох препаратів збільшується, оскільки вони метаболізуються ферментом CYP1A2. Такрин гальмує активність бутілхолінестерази - ферменту, що забезпечує деградацію сукцинілхоліну, завдяки цьому ефект міорелаксантів може подовжуватися.

[4]

Дозування

Такрин можна призначити лише після ретельного фізикального дослідження і визначення активності печінкових трансаміназ. Лікування починають з дози 10 мг 4 рази на день, в подальшому її збільшують кожні 6 тижнів на 10 мг до досягнення дози 40 мг 4 рази на день. Титрация може бути обмежена побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, підвищенням рівня трансаміназ або іншими побічними явищами. Переносимість препарату можна поліпшити, якщо приймати його під час їжі, але при цьому біодоступність знижується на 30-40%. При підвищенні рівня трансаміназ чергове підвищення дози не проводиться, а іноді вимагає і зниження дози. Якщо прийом такрину припинений більш ніж на 4 тижні, то відновлюють лікування знову з дози 10 мг 4 рази на день.

Контроль за станом печінки та повторне призначення

Якщо хворий добре переносить прийом такрину, без значного збільшення рівня печінкових трансаміназ (рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) не перевищує верхню межу норми більш ніж в 2 рази) рекомендують визначати активність АЛТ 1 раз в 2 тижні протягом 16 тижнів, потім 1 раз на місяць в протягом 2 місяців, а потім - один раз в 3 місяці. Якщо рівень АЛТ, перевищує верхню межу норми в 2-3 рази, рекомендується проводити це дослідження щотижня. Якщо рівень АЛТ перевищує верхню межу норми в 3-5 разів, то слід зменшити дозу такрину до 40 мг на добу і щотижня контролювати активність ферментів. При нормалізації рівня АЛТ титрация дози може бути відновлена, при цьому активність трансаміназ повинна визначатися 1 раз в 2 тижні. Якщо рівень АЛТ перевищив верхню межу норми в 5 раз, слід припинити прийом препарату і продовжувати спостереження за появою можливих ознак токсичного гепатиту. При розвитку жовтяниці (рівень загального білірубіну при цьому зазвичай перевищує 3 мг / дл) або симптомів гіперчутливості (наприклад, лихоманки) лікування такрину має був повністю припинено без подальшого відновлення. У проведених дослідженнях гепатотоксичних ефектів такрину у 88% хворих вдалося відновити прийом препарату, причому в 72% випадків була досягнута більш висока доза, ніж та, на якій прийом препарату довелося припинити.

При поновленні прийому такрину рівень ферментів в крові повинен визначатися щотижня. Після нормалізації активності трансаміназ прийом такрину відновлюють з дози 10 мг 4 рази на день. Через 6 тижнів доза може бути підвищена, якщо немає серйозних побічних ефектів, а рівень трансаміназ не перевищує в три рази і більше верхньої межі норми. Після нормалізації рівня трансаміназ допускається відновлення лікування навіть в тих випадках, коли рівень АЛТ перевищував верхню межу норми до 10 разів. Однак при гіперчутливості до такрину, що виявляється еозинофілією або гранулематозним гепатитом, повторне призначення препарату не допускається.

[5], [6], [7], [8]

Терапевтична дія такрину

Такрин може збільшувати тривалість життя хворим з хворобою Альцгеймера і зменшувати потребу в приміщенні хворого в установи по догляду. Дворічне спостереження за 90% з 663 хворих, які взяли участь в 30-тижневому клінічному випробуванні такрину, показало, що у тих з них, хто брав більше 80 мг такрину на добу ймовірність летального результату або приміщення в установи по догляду була нижче, ніж у хворих , які брали більш низькі дози препарату - коефіцієнт асиметрії (odds ratio)> 2,7. Хоча відсутність контрольної групи ускладнює узагальнення результатів, залежність ефекту від дози робить їх перспективними.

[9], [10], [11],

Доненезіл

Донепезилу гідрохлорид (2,3-дигідро-5,6-деметоксі-2 [[1- (фенілметил) -4-піпередін] метил] -1Н-інден-1-моногідрохлорид), став другим інгібітором ацетилхолінестерази, дозволеним в США до застосування при хворобі Альцгеймера. Його перевага над такрину полягає в можливості одноразового прийому на добу, відсутності суттєвого гепатотоксичних ефектів і необхідності регулярно контролювати активність ферментів в сироватці. Крім того, немає необхідності в тривалому титрування дози, і лікування можна відразу ж починати з терапевтичної дози. In vitro донепезил щодо вибірково блокує ацетилхолінестеразою і в меншій мірі діє на бутілхолінестеразу.

Фармакокінетика

При прийомі всередину біодоступність донепезилу досягає 100%, причому на неї не впливає прийом їжі. Концентрація препарату в плазмі досягає піку через 3-4 години після прийому всередину при стабільному обсязі розподілу 12 л / кг. Донепезил на 96% зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном (75%) і кислим а1-глікопротеїном (21%). Стабільний рівень в плазмі досягається через 15 днів, при цьому можливо 4-7-кратне збільшення концентрації донепезилу. Період полуелімінаціі становить 70 год. Донепезил метаболізується в печінці ферментами CYP3D4 і CYP2D6 і піддається глюкуронізації. В результаті утворюються два активних метаболіти, два неактивних метаболіти і безліч малих метаболітів - все вони виводяться з сечею. За даними виробника, при захворюваннях печінки (наприклад, непрогрессірующім алкогольному цирозі) печінковий кліренс препарату знижується на 20% в порівнянні зі здоровими особами. При захворюваннях нирок кліренс донепезилу не змінюється.

Фармакодинаміка

Донепезил - неконкурентний оборотний інгібітор гідролізу ацетилхоліну. Таким чином, він в основному збільшує синаптичну концентрацію цього нейромедіатора в головному мозку. Донепезил активніше пригнічує ацетилхолінестеразою, ніж такрин, і в 1250 разів ефективніше блокує ацетилхолінестеразою, ніж бутілхолінестеразу. Є лінійна кореляція між дозою, прийнятої всередину (1-10 мг / добу) і концентрацією препарату в плазмі.

Клінічні випробування

Ефективність у вигляді уповільнення прогресування симптомів БА продемонстрована в декількох клінічних випробуваннях У 12-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у хворих з імовірним діагнозом хвороби Альцгеймера донепезил в дозі 5 мг / сут викликав значне поліпшення в ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale / Cognitive subscale - Шкала оцінки хвороби Альцгеймера / когнітивна подшкал) в порівнянні з плацебо. При застосуванні більш низьких доз (1 мг і 3 мг на добу) достовірного ефекту не відмічено. В іншому 12-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні донепезил в дозах 5 мг і 10 мг викликав істотне поліпшення по ADAS-Cog в порівнянні з плацебо. Відмінності між групами, які брали 5 мг і 10 мг препарату, що не були статистично достовірними. При повторному обстеженні після 3-тижневого отмивочного періоду терапевтичний ефект донепезилу не виявлявся. До кінця 12 тижні у хворих, які приймали донепезил, відзначено також статистично значуще (при порівнянні з групою, яка приймала плацебо) поліпшення за шкалою CIВIC-Plus, що дозволяє оцінити клінічне враження лікаря за результатами бесіди з хворим і доглядають за ним лицем.

Ефективність донепезилу була продемонстрована і в 30-тижневому дослідженні, який передбачає оцінку стану хворих за шкалами ADAS і CIВIC-Plus. У перші 24 тижні дослідження передбачало активне лікування і було організовано за подвійним сліпому плацебо-контрольованому принципом, завершальні 6 тижнів представляли собою від-мивочний період, організований по сліпому плацебо-контрольованому принципом. Хворі були випадково розподілені на три групи, в одній з яких вони брали донепезил в дозі 5 мг / добу, в іншій - 10 мг / добу (після тижневого прийому 5 мг / добу), в третій - плацебо. До кінця 24-х тижнів відзначено статистично значуще (в порівнянні з плацебо) поліпшення за шкалами ADAS-Cog і CIВIC-Plus в обох групах хворих, що приймали донепезил. При цьому істотних відмінностей між хворими, які брали 5 мг і 10 мг донепезилу, виявлено не було. Однак до кінця 6-тижневого сліпого отмивочного періоду істотних відмінностей між хворими, які брали донепезил і плацебо, по ADAS-Cog відзначено не було. Це свідчило про те, що донепезил не впливає на перебіг захворювання. Прямих порівняльних досліджень такрину і донепезилу не проводилося, проте найвищий ступінь поліпшення по ADAS-Cog на тлі прийому донепезилу була нижче, ніж у такрину.

Проблеми, пов'язані із застосуванням препарату

Донепезил не робить гепатотоксичної дії. Оскільки донепезил посилює активність парасимпатичної системи, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату хворим з СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНИМИ порушенням серцевого ритму, включаючи синдром слабкості синусового вузла. Завдяки парасімпатоміметіческіе дії донепезил здатний викликати дисфункцію шлунково-кишкового тракту і збільшувати кислотність шлункового соку. На тлі лікування донепезилом слід уважно спостерігати за хворими, які приймають нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) і мають в анамнезі виразкову хворобу, зважаючи на небезпеку шлунково-кишкової кровотечі. При прийомі 10 мг на добу нудота, діарея і блювота спостерігаються частіше, ніж при прийомі 5 мг на добу.

Побічні ефекти

До найбільш частих побічних ефектів донепезилу відносяться діарея, нудота, інсомнія, блювання, крамп, стомлюваність і анорексія (таблиця 9.6). Зазвичай вони бувають легкими і проходять при продовженні лікування. Побічні ефекти частіше виявляються у жінок і літніх хворих. Нудота, діарея і блювота - найбільш часті побічні ефекти донепезилу, службовці причиною припинення лікування. В одному з згадуваних досліджень хворі, які брали 10 мг на добу (попередньо вони протягом тижня приймали 5 мг / добу) частіше відмовлялися від лікування, ніж хворі, які брали 5 мг на добу. У відкритій фазі дослідження при підвищенні дози до 10 мг / добу через 6 тижнів описані побічні ефект наблюдалісьреже, ніж при більш швидкому титруванні-их частота була та ж, що иу хворих, які приймали 5 мг / сут.

Лікарська взаємодія

Дослідження in vitro показують, що значна частина прийнятого препарату зв'язується з білками плазми і може витісняти інші препарати (фуросемід, варфарин, дигоксин) з їх зв'язку з білками. Однак чи має цей феномен клінічне значення, залишається неясним. Це питання дуже істотний, оскільки багато хворих з хворобою Альгеймера одночасно приймають кілька препаратів. Хоча виробник повідомляє, що на зв'язування донепезилу з альбуміном не впливають фуросемід, варфарин або дігоксин, залишається неясним, як змінюється дію допенезіла у хворих з дефіцитом харчування або кахексією. Компанія-виробник повідомляє також, що допенезіл не робить істотного фармакокинетического ефекту на дію варфарину, теофіліну, циметидину, дигоксину, хоча підтверджують це положення дані не наводяться. За рахунок блокади бутілхолінестерази можливе посилення дії сукцинілхоліну. Препарати, що пригнічують CYP2D6 або CYP3A4, можуть гальмувати метаболізм донепезилу, що призводить до збільшення рівня в сироватці обох сполук. Навпаки, індуктори CYP2D6 або CYP3A4 можуть збільшувати елімінацію донепезилу.

Дозування і застосування

Донепезил випускається в таблетках, що містять 5 мг і 10 мг допенезіла гідрохлориду. Лікування рекомендується починати з дози 5 мг один раз на день. Щоб звести до мінімуму побічні ефекти, які проявляються на тлі пікової концентрації препарату, його зазвичай призначають ввечері, при цьому пік концентрації в плазмі припадає на час сну. Результати клінічних випробувань не дозволяють однозначно вирішити питання, чи доцільно збільшувати дозу донепезилу з 5 до 10 мг на добу. Хоча статистично значущих відмінностей в ефективності цих двох доз ніхто не почув, відзначена тенденція до більш високої ефективності дози 10 мг / добу в порівнянні з дозою 5 мг / сут. Хворий і лікар повинні спільно прийняти рішення, чи має сенс збільшувати дозу препарату до 10 мг / сут. Період полуелімінаціі становить 70 год, однак цей показник визначався у молодих осіб, а подібні дослідження у літніх не проводилися. Оскільки фармакокінетичні та фармакодинамічні зміни у літніх хворих можуть призводити до збільшення періоду полуелімінаціі препарату, у хворих цієї вікової категорії краще використовувати дозу 5 мг / сут. Досвід показує, що збільшення дози з 5 мг до 10 мг на добу потрібно проводити не раніше 4-6 тижнів, ретельно спостерігаючи за терапевтичним і можливими побічними ефектами.

[12], [13], [14], [15]

Галантамін

Конкурентний оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що не впливає на БУТИРИЛХОЛІНЕСТЕРАЗИ. Крім того, за рахунок аллостеріческого ефекту він здатний підвищувати чутливість нікотинових холінорецепторів. У багатоцентрових випробуваннях, проведених в США і Європі, показано, що препарат в дозах 16 мг / сут і 24 мг / сут покращує показники шкали ADAS, що відображають стан язика, пам'яті, рухових функцій. Побічні ефекти відзначені у 13% хворих, які приймали 16 мг / сут, і у 17% хворих, які приймали 24 мг / сут. В даний час застосування препарату при хворобі Альцгеймера схвалено FDA.

[16], [17], [18], [19]

Ривастигмін

«Псевдонеобратімий» карбаматні інгібітор холінестерази з селективним дією в області гіпокампу і кори головного мозку. У 26-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні препарат виявився ефективнішим, ніж плацебо, надаючи сприятливий вплив на стан пам'яті та інших когнітивних функцій, а також повсякденну активність хворого. Більш високі дози (6-12 мг / добу) надавали більший ефект, ніж нижчі (1-4 мг). Останні в одному з досліджень по ефективності не відрізнялися від плацебо. Лікування зазвичай починають з дози 1,5 мг 2 рази на день, потім її з урахуванням ефекту можна послідовно збільшувати до 3 мг 2 рази на день, 4,5 мг 2 рази на день, 6 мг 2 рази на день. Інтервал між підвищеннями дози повинен бути не менше 2-4 тижнів. Побічні ефекти (включаючи зниження маси тіла) відзначаються приблизно у половини хворих, які приймають високі дози препарату, і в 25% випадків вимагають його скасування.

Мемантин - похідне амантадину, нізкоаффінние неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів і модулятор глутаматергіческой передачі. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях показано, що у хворих на хворобу Альцгеймера з помірною та важкою деменцією на тлі прийому мемантину відзначається уповільнення прогресування когнітивного дефекту, збільшення мотивації, рухової активності, побутової незалежності пацієнтів і зниження навантаження на осіб, які здійснюють догляд за ними. Первісна доза мемантину - 5 мг / сут, через тиждень її збільшують до 10 мг / сут, через 2-3 тижні при недостатньому ефекті - до 20 мг / сут. В подальшому доза при необхідності може бути збільшена до 30 мг / сут.

Експериментальні фармакологічні походи до лікування хвороби Альцгеймера

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Інгібітори холінестерази

Фізостигмін - оборотний інгібітор холінестерази короткого дії, що вимагає частого введення. Його застосування обмежується частими периферійними холинергическими ефектами, такими як нудота і блювота. Розроблено тривало діюча форма физостигмина для прийому всередину, ефективність якої була показана в клінічних випробуваннях III фази, однак через часті побічних ефектів її в даний час не застосовують.

Ептастігмін - довго діюча форма фізостигміну (гептілфізостігмін), що зробила деякий позитивний ефект при хворобі Альцгеймера, хоча крива "доза-реакція» мала інвертовану U-подібну форму. У зв'язку з частими побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, а також повідомленням про випадок агранулоцитоза препарат не рекомендований до застосування при хворобі Альцгеймера.

Метріфонат - необоротний інгібітор ацетилхолінестерази, подібний за хімічною структурою отруйним газам. Метріфонат блокує ацетилхолінестеразою в значно більшому ступені, ніж бутілхолінестеразу. В даний час він використовується для лікування шистосомоза. In vivo препарат перетворюється в діхлорвос - тривало діючий інгібітор органічної холінестерази. Дослідження на лабораторних тваринах і ранні клінічні випробування дали обнадійливі результати, проте через токсичність в даний час препарат не дозволений до застосування при хворобі Альцгеймера.

[28], [29]

Агоністи мускаринових рецепторів

До теперішнього часу ідентифіковано 5 типів мускаринових рецепторів (М1-М5), залучених в контроль над когнітивними і постуральними функціями. Ці рецептори пов'язані з G-протеїном і виявлені в мозку і вегетативної нервової системи. М1-рецептори найбільш поширені в тих відділах мозку, які відповідальні за пам'ять і навчання, і не будуть зачіпатися при прогресуванні хвороби Альцгеймера. М4-рецептори становлять особливий інтерес, оскільки їх щільність в корі головного мозку при хворобі Альцгеймера збільшується. При системному введенні агоністи мускаринових рецепторів не здатні імітувати нормальну пульсову стимуляцію рецепторів, що, ймовірно, є причиною зниження їх чутливості (десенситизации). Однак, за деякими даними, тоническая стимуляція рецепторів може мати значення в процесах уваги і підтримки неспання. Клінічні дослідження агоністів мускаринових рецепторів показали, що вони здатні надавати позитивний ефект. Можливо, що ці препарати можуть бути більш корисними на пізній стадії захворювання, коли чисельність пресинаптических холинергических нейронів значно знижена, або в комбінації з інгібіторами холінестерази.

Міламелін. Неспецифічний парціальний агоніст мускаринових рецепторів, що поліпшує когнітивні функції на лабораторної моделі. Препарат добре переноситься як здоровими, так і хворими на хворобу Альцгеймера. Хоча доза міламеліна, необхідна для стимуляції центральних холінергічних систем, нижче дози, яка забезпечує активацію периферичної холінергічної системи, при застосуванні препарату можливі такі побічні ефекти, як нудота, блювота, хворобливі спазми в животі. В даний час проводиться мультицентровое дослідження міламеліна при хворобі Альцгеймера.

Ксаномелін. Парціальний агонист М1 і М4-рецепторів. Дослідження показали в цілому задовільну переносимість препарату, проте в ряді випадків через побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту і гіпотензії препарат доводилося скасовувати. У випробуванні III фази було показано деякий позитивний вплив ксаномеліна на «некогнітівних» симптоми. Досліджено також форма для трансдермального введення препарату.

Нікотин

Нікотинові холінорецептори також грають важливу роль в когнітивних функціях. Зв'язуючись з пресинаптичними рецепторами, нікотин полегшує вивільнення ацетилхоліну та інших нейромедіаторів, що беруть участь в процесах навчання і пам'яті. Виходячи з цього, можна припустити, що агоністи нікотинових рецепторів можуть бути ефективні при хворобі Альцгеймера.

За допомогою патоморфологічних досліджень і функціональної нейровізуалізації у хворих на хворобу Альцгеймера виявлено зменшення чисельності нікотинових рецепторів. При призначенні хворим на хворобу Альцгеймера нікотину у них зменшується кількість інтрузіонних помилок. При лікуванні нікотином відзначено його побічна дія на афективний статус. Нікотин може призначатися трансдермально або внутрішньовенно. Можна припустити, що в міру прогресування захворювання ефективність нікотину буде знижуватися - паралельно зменшенню чисельності та чутливості нікотинових рецепторів.

Механізми загибелі нейронів. Перспективи лікування хвороби Альцгеймера пов'язані з розробкою препаратів, здатних впливати на механізми пошкодження та загибелі нейронів.

Інші засоби, що впливають на глуматергіческую передачу

Як уже згадувалося, посилення глутаматергіческой передачі може сприяти розвитку апоптозу і Габель клітин. В силу цього при хворобі Альцгеймера можуть бути корисні анірацетам і ампакіни.

Анірацетам - похідне піролідину, що впливає на метаботропние і АМРА-чутливі глутаматние рецептори. Позитивна модуляція цих рецепторів може полегшувати холинергическую передачу. У лабораторних тварин і людей з експериментально викликаними когнітивними порушеннями анірацетам поліпшував виконання тестів. Здатність анірацетама позитивно впливати на когнітивні функції показана і в деяких клінічних дослідженнях, проте ці результати не були підтверджені іншими авторами. При прийомі препарату відзначені сплутаність свідомості, стомлюваність, тривога, занепокоєння, інсомнія і деякі інші побічні ефекти, проте вони не вимагали відміни препарату. Препарат не чинив істотного впливу на функцію печінки.

Ампакіни. Виявлене в мозку у хворих з хворобою Альцгеймера зниження чисельності глугаматних АМРА-рецепторів може спричинити порушення кальцієвого гомеостазу і пошкодження нейронів. Ампакіни здатні збільшувати активність АМРА-рецепторів і полегшувати процеси навчання і пам'яті за рахунок посилення довгострокової потенциации. Плацебо-контрольовані клінічні випробування ампакінов II фази, проведені за участю здорових дорослих чоловіків, виявили здатність препаратів покращувати негайне відтворення. В даний час триває вивчення безпеки та ефективності ампакіна СХ-516.

Засоби, що зменшують окислювальний стрес

Вільнорадикальне окислення може бути причиною пошкодження нейронів при БА та інших нейродегенератів-них захворюваннях. Більш того, вільні радикали можуть опосередковувати токсичну дію бета-амілоїду при хворобі Альцгеймера (Pike, Cotman, 1996). Відповідно, антиоксидантні препарати можуть бути ефективні при БА.

Вітамін Е і селегілін. Вітамін Е і селегілін надають антиоксидантну дію. У дворічному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було показано, що у хворих з помірно вираженою або тяжкою хворобою Альцгеймера (за даними Clinical Dementia Rating Scale - Клінічної шкали оцінки деменції) вітамін Е (2000 МО / добу) і селегелін (10 мг / добу) окремо і в комбінації віддаляють деякі події, настання яких служило орієнтиром для оцінки ефективності: летальний результат, приміщення в установу по догляду, втрата функцій, пов'язаних із самообслуговуванням. При цьому не зазначено посилення ефекту при комбінації селегеліна і вітаміну Е. Жоден з препаратів, ні їх комбінація не покращували когнітивних функцій у порівнянні вихідними показниками або показниками в групі хворих, які приймали плацебо.

Ідебенон. Ідебенон за хімічною структурою близький до убіквінону - проміжного продукту окисного фосфорилювання. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ідебенон в дозах до 360 мг / сут надавав позитивний вплив у хворих з хворобою Альцгеймера. У хворих, які приймали ідебенон, через 6 і 12 місяців лікування відзначені більш сприятливі оцінки за шкалою ADAS (в тому числі по когнітивної субшкале ADAS-Cog), а також більш високий бал за шкалою Спільного клінічного враження, ніж у хворих, які приймали плацебо. В даний час в США проходять клінічні випробування Ідебенон III фази.

Екстракти рослини Ginkgo biloba, можливо, володіють антиоксидантною і антіхоліестеразним дією, широко випробовувалися при хворобі Альцгеймера. У ряді досліджень показано, що вони здатні надавати помірну позитивну дію на деякі когнітивні функції, але порівняно мало впливають на загальний стан. Необхідні додаткові дослідження ефективності цих препаратів. Блокатори кальцієвих каналів. Оскільки порушення гомеостазу кальцію може бути одним їх механізмів пошкодження та загибелі нейронів, при хворобі Альцгеймера проводилися клінічні випробування блокаторів кальцієвих каналів (антагоністів кальцію).

Нимодипин. За деякими повідомленнями, нимодипин здатний покращувати процеси навчання і пам'яті у людей і лабораторних тварин, хоча ці результати не були підтверджені іншими авторами. Можливо, що існує виборча чутливість нейронів до певної дози німодипіну, що залежить від оптимального рівня кальцію в клітини. Так, в одному з досліджень у хворих з хворобою Альцгеймера показники пам'яті (але не інші когнітивні функції) поліпшувалися при прийомі німодипіну у відносно низькій дозі (90 мг / добу), тоді як в більш високих дозах (180 мг / добу) ефект препарату не відрізнявся від ефекту плацебо.

Фактор росту нервів

Фактор росту нервів (ФРН) - речовина, необхідне для виживання, регенерації та функціонування холінергічних нейронів. ФРН транспортується нейронами в ретроградним напрямку і зв'язується з рецепторами в переднебазальном відділі мозку, гіпокампі, корі великих півкуль. Це призводить до збільшення синтезу ацетилхоліну за рахунок посилення продукції ацетилхолін-трансферази - ферменту, що забезпечує синтез цього нейромедіатора. Нейропротекторні властивості ФРН були виявлені в приматів в експерименті з пошкодженням нейронів. В одному з клінічних досліджень у з 3 хворих, яким ФРН вводили інтравентрикулярно, відзначені збільшення церебрального кровотоку, поліпшення вербальної пам'яті, підвищення щільності нікотинових рецепторів. Мабуть, ФРН регулює стан нікотинових рецепторів і здатний підсилювати метаболізм глюкози в мозку. Але оскільки він не здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр, його клінічне застосування обмежене. Застосування речовин, здатних проникати через гематоенцефалічний бар'єр і підсилювати дію ендогенного ФРН, може бути ефективним при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях.

Естрогени

Естроген може попереджати відкладення амілоїду в мозку і сприяти виживанню і зростанню холинергических нейронів. У невеликому плацебо-контрольованому дослідженні показано, що прийом 17-Р-естрадіолу протягом 5 тижнів призводить до покращання уваги і вербальної пам'яті. Епідеміологічні дані побічно підтверджують, що естрогени здатні віддаляти момент прояви хвороби Альцгеймера. При проспективному спостереженні за великою групою жінок, 12,5% з яких брали естрогени в якості замісної терапії після менопаузи, відзначено, що у жінок, які приймали естрогени, хвороба Альцгеймера розвинулася в більш пізньому віці, ніж у жінок, які не брали гормони. Відносний ризик розвитку хвороби Альцгеймера у жінок, які не брали естрогени після менопаузи, був в три рази вище, ніж у жінок, які приймали естрогени в якості замісної терапії, - навіть після врахування етнічної приналежності, утворення та генотипу АЛОЕ. Додаткове підтвердження позитивного ефекту естрогенів було отримано при дослідженні жінок-пенсіонерок - зазначено, що у жінок, які приймали естрогени, ризик розвитку хвороби Альцгеймера був нижче, ніж утіх, хто не отримував гормональну замісну терапію. Позитивний результат залежав від тривалості прийому і дози естрогену. У жінок, які страждають на хворобу Альцгеймера, на фоні прийому естрогенів відзначені зменшення вираженості повільнохвильовий активності на ЕЕГ, підвищення церебрального кровотоку в моторній зоні кори і базальних відділах лобової кори за даними SPECT. У жінок з хворобою Альцгеймера через 3 і 6 тижнів після початку прийому естрогенів відзначено збільшення оцінки по MMSE (Mini-Mental State Examination - Коротка шкала психічного статусу). Проте в двох недавно проведених подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробуваннях не вдалося підтвердити здатність естрогенів сповільнювати прогресування хвороби Альцгеймера.

[30], [31], [32], [33]

Комбіноване лікування

Оскільки патогенез хвороби Альцгеймера, мабуть, має мультифакторіальних характер, представляється логічним використовувати для її лікування поєднання кількох препаратів. Можливо, що в майбутньому при лікуванні хвороби Альцгеймера будуть використовувати комбінований (Мультимодальний) підхід, подібний до того, що в даний час застосовують при терапії артеріальної гіпертензії, захворювань серця, онкологічних захворювань, СНІДу. Ретроспективний аналіз результатів 30-тижневого випробування такрину показав, що більш значне поліпшення функціональних і когнітивних показників зазначалося у тих жінок, які одночасно приймали естрогени. Є дані про позитивний ефект комбінації інгібіторів холінестерази і глутаматергіческіх препарату мемантина. Однак тільки проспективне дослідження комбінацій інгібіторів холінестерази з естрогенами, мемантином або іншими препаратами дозволить встановити їх ефективність і рекомендувати в якості стандартної терапії. Поєднання двох або кількох препаратів не завжди призводить до посилення ефекту. Наприклад, при випробуванні вітаміну Е і селегилина було показано, що кожен з препаратів перевершував плацебо по ряду оцінюваних «некогнітівних» показників, однак при комбінації цих препаратів додаткового посилення ефекту відзначено не було. Комбінована терапія хвороби Альцгеймера передбачає не тільки поєднання декількох лікарських засобів, але і поєднання медикаментозної терапії з впливом на психосоціальні чинники з метою корекції когнітивних і поведінкових розладів, що мають місце при хворобі Альцгеймера.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]