Деменція при хворобі Альцгеймера - Лікування

На сьогоднішній день FDA схвалило чотири інгібітори ацетилхолінестерази — такрин, донепезил, ривастигмін та галантамін — для лікування хвороби Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості, а також антагоніст глутаматних рецепторів NMDA мемантин для лікування тяжкої деменції.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Такрін

Такрин (9-аміно-1,2,3,4-тетрагідроакридин) був першим інгібітором холінестерази, схваленим для використання при хворобі Альцгеймера. Це неконкурентний оборотний інгібітор ацетилхолінестерази центральної дії. Хоча препарат був синтезований у 1945 році, його здатність пригнічувати ацетилхолінестеразу не була визнана до 1953 року. Такрин уповільнює прогресування симптомів у деяких пацієнтів з хворобою Альцгеймера, але для досягнення терапевтичної дози потрібно кілька місяців титрування. Застосування такрину при хворобі Альцгеймера обмежене необхідністю чотириразового щоденного дозування та частого контролю рівня препарату в сироватці крові, а також ризиком гепатотоксичності та побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Фармакокінетика

Такрин добре всмоктується з кишечника, але його біодоступність може знижуватися на 30-40% при прийомі з їжею. Концентрація препарату в плазмі досягає піку через 1-2 години після перорального прийому. Стаціонарні концентрації досягаються через 24-36 годин після початку регулярного прийому. Об'єм розподілу такрину становить 300 л/кг, а період напіввиведення – від 2 до 3 годин. Препарат метаболізується в печінці за допомогою ізоферментів CYP1A2 HCYP2D6. Він піддається гідроксилюванню та кон'югації з утворенням 1-гідрокситакрину. Оскільки лише дуже невелика кількість такрину виводиться нирками, корекція дози не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Фармакодинаміка

Виходячи з фармакологічної дії такрину, можна припустити, що його терапевтичний ефект пов'язаний зі збільшенням концентрації ацетилхоліну в мозку. Зв'язок між концентрацією такрину в плазмі та прийнятою дозою препарату є нелінійним. Концентрація такрину в плазмі вдвічі вища у жінок, ніж у чоловіків, можливо, через нижчу активність CYP1A2. Оскільки компоненти тютюнового диму індукують CYP1A2, рівень такрину в сироватці крові у курців на третину нижчий, ніж у некурців. Кліренс такрину не залежить від віку.

Клінічні випробування

Варто зазначити значну варіабельність методологічної обґрунтованості різних клінічних випробувань, що оцінювали ефективність такрину при хворобі Альцгеймера. Перші дослідження показали багатообіцяючі результати, але вони не були контрольованими. Результати наступних досліджень у 1980-х роках були неоднозначними через методологічні недоліки, включаючи неадекватні дози або недостатню тривалість лікування. Лише після того, як два добре сплановані 12- та 30-тижневі дослідження продемонстрували ефективність такрину, препарат був схвалений для використання.

Проблеми, пов'язані з використанням препарату

Для досягнення терапевтичного ефекту добова доза такрину повинна становити щонайменше 80 мг і зазвичай більше 120 мг. Мінімальний період титрування, необхідний для досягнення дози 120 мг/добу, повинен становити щонайменше 12 тижнів. Якщо виникають побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту або підвищена активність трансаміназ, період титрування може бути подовжено. Такрин слід припинити, якщо активність печінкових трансаміназ перевищує верхню межу норми у 5 разів. Однак прийом препарату може бути відновлений після нормалізації рівня трансаміназ, оскільки в цьому випадку значна кількість пацієнтів може досягти дози, вищої за початкову, при повільнішому титруванні. Під час клінічних випробувань летальних випадків внаслідок гепатиту не відзначалося. Такрин слід застосовувати з обережністю при надшлуночкових серцевих аритміях та виразці шлунка, оскільки препарат посилює парасимпатичну активність.

Побічні ефекти

Найчастіше такрин викликає побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. До них належать диспепсія, нудота, блювання, діарея, анорексія та біль у животі. Під час прийому препарату необхідно регулярно контролювати активність трансаміназ для своєчасного виявлення патології печінки, але вона часто залишається безсимптомною. Хоча частота багатьох побічних ефектів у пацієнтів, які приймали такрин, була подібною до їх частоти в контрольній групі, яка приймала плацебо, вихід з дослідження значно частіше спостерігався в групі, яка отримувала досліджуваний препарат.

Взаємодія ліків

При поєднанні такрину з теофіліном або циметидином концентрація обох препаратів у сироватці крові підвищується, оскільки вони метаболізуються ферментом CYP1A2. Такрин пригнічує активність бутилхолінестерази – ферменту, що забезпечує деградацію сукцинілхоліну, завдяки чому ефект міорелаксантів може бути пролонгованим.

[ 4 ]

Дозування

Такрин слід призначати лише після ретельного фізикального обстеження та визначення активності печінкових трансаміназ. Лікування починають з дози 10 мг 4 рази на день, потім збільшують кожні 6 тижнів на 10 мг до дози 40 мг 4 рази на день. Титрування може бути обмежене побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, підвищеним рівнем трансаміназ або іншими побічними явищами. Переносимість можна покращити, приймаючи препарат під час їжі, але біодоступність знижується на 30-40%. Якщо рівень трансаміназ підвищується, дозу не слід знову збільшувати, і може знадобитися її зниження. Якщо прийом такрину припиняється більше ніж на 4 тижні, лікування відновлюють у дозі 10 мг 4 рази на день.

Моніторинг печінки та повторне призначення препарату

Якщо пацієнт добре переносить такрин, без значного підвищення рівня печінкових трансаміназ (рівень аланін-амінотрансферази (АЛТ) не перевищує верхню межу норми більш ніж у 2 рази), рекомендується визначати активність АЛТ один раз на 2 тижні протягом 16 тижнів, потім один раз на місяць протягом 2 місяців, а потім один раз на 3 місяці. Якщо рівень АЛТ перевищує верхню межу норми в 2-3 рази, рекомендується проводити це дослідження щотижня. Якщо рівень АЛТ перевищує верхню межу норми в 3-5 разів, то дозу такрину слід зменшити до 40 мг на добу та контролювати активність ферментів щотижня. Після нормалізації рівня АЛТ можна відновити титрування дози, при цьому активність трансаміназ слід визначати один раз на 2 тижні. Якщо рівень АЛТ перевищує верхню межу норми в 5 разів, прийом препарату слід припинити та продовжити спостереження за можливими ознаками токсичного гепатиту. Якщо розвивалася жовтяниця (з рівнем загального білірубіну, що зазвичай перевищує 3 мг/дл) або симптоми гіперчутливості (наприклад, лихоманка), лікування такрином слід остаточно припинити без подальшого повторного призначення. У дослідженнях гепатотоксичної дії такрину 88% пацієнтів змогли відновити лікування препаратом, а у 72% випадків було досягнуто вищої дози, ніж та, при якій препарат потрібно було припинити.

При поновленні прийому такрину слід щотижня вимірювати рівень сироваткових ферментів. Після повернення активності трансаміназ до норми прийом такрину відновлюють у дозі 10 мг 4 рази на день. Через 6 тижнів дозу можна збільшити, якщо немає серйозних побічних ефектів, а рівень трансаміназ не перевищує втричі або більше разів верхню межу норми. Після повернення рівня трансаміназ до норми лікування можна відновити, навіть якщо рівень АЛТ перевищував верхню межу норми до 10 разів. Однак у випадках гіперчутливості до такрину, що проявляється еозинофілією або гранулематозним гепатитом, повторне призначення препарату не дозволяється.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапевтична дія такрину

Такрин може подовжити виживання пацієнтів з хворобою Альцгеймера та зменшити потребу в госпіталізації. Дворічне спостереження за 90% з 663 пацієнтів у 30-тижневому клінічному дослідженні такрину показало, що ті, хто приймав понад 80 мг такрину на день, мали меншу ймовірність померти або бути госпіталізованими, ніж ті, хто приймав нижчі дози препарату (коефіцієнт шансів > 2,7). Хоча відсутність контрольної групи ускладнює узагальнення результатів, залежність доза-відповідь робить їх перспективними.

[ 9 ], [ 10 ]

Доненесіл

Донепезилу гідрохлорид (2,3-дигідро-5,6-деметоксик-2[[1-(фенілметил)-4-піперидиніл]метил]-1H-інден-1-моногідрохлорид) – другий інгібітор ацетилхолінестерази, схвалений у Сполучених Штатах для застосування при хворобі Альцгеймера. Його переваги над такрином включають можливість застосування один раз на день, відсутність значної гепатотоксичності та необхідність регулярного контролю активності ферментів у сироватці крові. Крім того, немає потреби в тривалому титруванні дози, і лікування можна розпочати негайно з терапевтичної дози. In vitro донепезил відносно селективно блокує ацетилхолінестеразу та має менший вплив на бутилхолінестеразу.

Фармакокінетика

При пероральному прийомі біодоступність донепезилу досягає 100%, і на неї не впливає прийом їжі. Концентрація препарату в плазмі досягає піку через 3-4 години після перорального застосування зі стаціонарним об'ємом розподілу 12 л/кг. Донепезил на 96% зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном (75%) та кислим альфа1-глікопротеїном (21%). Стаціонарні рівні в плазмі досягаються через 15 днів, при цьому можливе 4-7-кратне збільшення концентрації донепезилу. Період напіввиведення становить 70 годин. Донепезил метаболізується в печінці ферментами CYP3D4 та CYP2D6 та піддається глюкуронізації. В результаті утворюється два активні метаболіти, два неактивні метаболіти та багато малих метаболітів - всі вони виводяться з сечею. За даними виробника, при захворюваннях печінки (наприклад, непрогресуючий алкогольний цироз) печінковий кліренс препарату знижується на 20% порівняно зі здоровими особами. При захворюваннях нирок кліренс донепезилу не змінюється.

Фармакодинаміка

Донепезил є неконкурентним, оборотним інгібітором гідролізу ацетилхоліну. Таким чином, він переважно збільшує синаптичну концентрацію цього нейромедіатора в мозку. Донепезил є більш активним інгібітором ацетилхолінестерази, ніж такрин, і в 1250 разів ефективніше блокує ацетилхолінестеразу, ніж бутилхолінестеразу. Існує лінійна кореляція між пероральною дозою (1-10 мг/добу) та концентрацією препарату в плазмі.

Клінічні випробування

Ефективність уповільнення прогресування симптомів хвороби Альцгеймера була продемонстрована в кількох клінічних дослідженнях. У 12-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з ймовірним діагнозом хвороби Альцгеймера донепезил 5 мг/добу спричинив значне покращення за шкалою ADAS-Cog (шкала оцінки хвороби Альцгеймера/когнітивна підшкала) порівняно з плацебо. При нижчих дозах (1 мг та 3 мг на день) значного ефекту не спостерігалося. В іншому 12-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні донепезил 5 мг та 10 мг спричинили значне покращення за шкалою ADAS-Cog порівняно з плацебо. Різниця між групами 5 мг та 10 мг не була статистично значущою. Під час подальшого обстеження після 3-тижневого періоду вимивання терапевтичного ефекту донепезилу виявлено не було. До кінця 12-го тижня пацієнти, які приймали донепезил, також показали статистично значуще (порівняно з групою плацебо) покращення за шкалою CIВIC-Plus, яка дозволяє оцінити клінічне враження лікаря на основі результатів розмови з пацієнтом та особою, яка за ним доглядає.

Ефективність донепезилу також була продемонстрована в 30-тижневому дослідженні, що оцінювало стан пацієнтів за шкалами ADAS та CIВIC-Plus. Перші 24 тижні дослідження включали активне лікування та були організовані за принципом подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження; останні 6 тижнів були періодом вимивання, організованим за сліпим плацебо-контрольованим принципом. Пацієнти були випадковим чином розподілені на три групи, одна з яких отримувала донепезил у дозі 5 мг/день, інша - 10 мг/день (після тижня прийому 5 мг/день), а третя - плацебо. До кінця 24 тижнів відзначалося статистично значуще (порівняно з плацебо) покращення за шкалами ADAS-Cog та CIВIC-Plus в обох групах пацієнтів, які приймали донепезил. Не було виявлено суттєвих відмінностей між пацієнтами, які приймали 5 мг та 10 мг донепезилу. Однак до кінця 6-тижневого сліпого періоду вимивання суттєвих відмінностей за ADAS-Cog між пацієнтами, які приймали донепезил, та плацебо не було виявлено. Це вказувало на те, що донепезил не впливає на перебіг захворювання. Прямих порівняльних досліджень такрину та донепезилу не проводилося, але найвищий ступінь покращення ADAS-Cog при донепезилі був нижчим, ніж при такрині.

Проблеми, пов'язані з використанням препарату

Донепезил не має гепатотоксичної дії. Оскільки донепезил посилює активність парасимпатичної системи, слід бути обережним при призначенні препарату пацієнтам із надшлуночковою серцевою аритмією, включаючи синдром слабкості синусового вузла. Через парасимпатоміметичний ефект донепезил може спричинити порушення функції шлунково-кишкового тракту та підвищити кислотність шлункового соку. Під час лікування донепезилом пацієнти, які приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) та мають в анамнезі виразкову хворобу, повинні перебувати під пильним наглядом через ризик шлунково-кишкової кровотечі. При прийомі 10 мг на добу нудота, діарея та блювання спостерігаються частіше, ніж при прийомі 5 мг на добу.

Побічні ефекти

Найпоширенішими побічними ефектами донепезилу є діарея, нудота, безсоння, блювання, судоми, втома та анорексія (таблиця 9.6). Зазвичай вони легкі та зникають при продовженні лікування. Побічні ефекти частіше зустрічаються у жінок та людей похилого віку. Нудота, діарея та блювання є найпоширенішими побічними ефектами донепезилу, що призводять до припинення лікування. В одному з цитованих досліджень пацієнти, які приймали 10 мг на день (після тижня прийому 5 мг на день), частіше припиняли лікування, ніж ті, хто приймав 5 мг на день. У відкритій фазі дослідження, коли дозу збільшували до 10 мг на день через 6 тижнів, ці побічні ефекти були менш поширеними, ніж при більш швидкому титруванні; їх частота була такою ж, як і у пацієнтів, які приймали 5 мг на день.

Взаємодія ліків

Дослідження in vitro показують, що значна частина прийнятого препарату зв'язується з білками плазми та може витісняти інші препарати (фуросемід, варфарин, дигоксин) з їх зв'язування з білками. Однак, чи має це явище клінічне значення, залишається незрозумілим. Це питання дуже важливе, оскільки багато пацієнтів з хворобою Альцгеймера приймають кілька препаратів одночасно. Хоча виробник повідомляє, що зв'язування донепезилу з альбуміном не залежить від фуросеміду, варфарину чи дигоксину, залишається незрозумілим, як змінюється ефект донепезилу у пацієнтів з дефіцитом поживних речовин або кахексією. Виробник також повідомляє, що донепезил не має значного фармакокінетичного впливу на дію варфарину, теофіліну, циметидину, дигоксину, хоча дані, що підтверджують це, не надаються. Через блокаду бутилхолінестерази ефект сукцинілхоліну може посилюватися. Препарати, що інгібують CYP2D6 або CYP3A4, можуть пригнічувати метаболізм донепезилу, що призводить до підвищення рівня обох сполук у сироватці крові. І навпаки, індуктори CYP2D6 або CYP3A4 можуть збільшувати виведення донепезилу.

Дозування та застосування

Донепезил випускається у формі таблеток, що містять 5 мг та 10 мг донепезилу гідрохлориду. Рекомендується розпочинати лікування з дози 5 мг один раз на день. Щоб мінімізувати побічні ефекти, що виникають під час пікових концентрацій препарату, препарат зазвичай призначають ввечері, причому пікові концентрації в плазмі крові досягаються під час сну. Результати клінічних випробувань не дозволяють дати остаточну відповідь щодо доцільності збільшення дози донепезилу з 5 до 10 мг на добу. Хоча статистично значущих відмінностей в ефективності цих двох доз не виявлено, відзначено тенденцію до вищої ефективності дози 10 мг/день порівняно з дозою 5 мг/день. Пацієнт і лікар повинні спільно вирішити, чи доцільно збільшувати дозу до 10 мг/день. Період напіввиведення становить 70 годин, але цей показник визначався у молодих людей, а у людей похилого віку аналогічні дослідження не проводилися. Оскільки фармакокінетичні та фармакодинамічні зміни у пацієнтів похилого віку можуть призвести до збільшення періоду напіввиведення препарату, пацієнтам цієї вікової категорії бажано використовувати дозу 5 мг/день. Досвід показує, що збільшення дози з 5 мг до 10 мг на добу слід проводити не раніше ніж через 4-6 тижнів, ретельно контролюючи терапевтичні та можливі побічні ефекти.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Галантамін

Конкурентний оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, який не впливає на бутирилхолінестеразу. Крім того, завдяки алостеричному ефекту, здатний підвищувати чутливість нікотинових холінергічних рецепторів. Багатоцентрові дослідження, проведені в США та Європі, показали, що препарат у дозах 16 мг/добу та 24 мг/добу покращує показники за шкалою ADAS, що відображають стан мовлення, пам'яті та рухових функцій. Побічні ефекти відзначалися у 13% пацієнтів, які приймали 16 мг/добу, та у 17% пацієнтів, які приймали 24 мг/добу. Наразі застосування препарату при хворобі Альцгеймера схвалено FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ривастигмін

«Псевдонезворотний» інгібітор карбаматхолінестерази із селективною дією в гіпокампі та корі головного мозку. У 26-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні препарат був ефективнішим за плацебо, надаючи позитивний вплив на пам'ять та інші когнітивні функції, а також на повсякденну активність пацієнта. Вищі дози (6-12 мг/добу) мали більш значний ефект, ніж нижчі дози (1-4 мг). Останні не відрізнялися за ефективністю від плацебо в одному дослідженні. Лікування зазвичай починають з дози 1,5 мг двічі на день, потім, враховуючи ефект, її можна послідовно збільшити до 3 мг двічі на день, 4,5 мг двічі на день, 6 мг двічі на день. Інтервал між збільшенням дози повинен становити не менше 2-4 тижнів. Побічні ефекти (включаючи втрату ваги) виникають приблизно у половини пацієнтів, які приймають високі дози препарату, а в 25% випадків потребують його припинення.

Мемантин – це похідна амантадину, низькоафінний неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів та модулятор глутаматергічної передачі. Подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження показали, що у пацієнтів з хворобою Альцгеймера з помірною та тяжкою деменцією лікування мемантином уповільнює прогресування когнітивних порушень, підвищує мотивацію, рухову активність та самостійність у повсякденному житті, а також зменшує навантаження на осіб, які здійснюють догляд. Початкова доза мемантину становить 5 мг/добу, яку збільшують до 10 мг/добу через тиждень та до 20 мг/добу через 2-3 тижні, якщо ефект недостатній. Згодом дозу можна збільшити до 30 мг/добу за необхідності.

Експериментальні фармакологічні підходи до лікування хвороби Альцгеймера

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Інгібітори холінестерази

Фізостигмін – це короткодіючий, оборотний інгібітор холінестерази, який потребує частого дозування. Його застосування обмежене частими периферичними холінергічними ефектами, такими як нудота та блювання. Була розроблена пероральна форма фізостигміну тривалої дії, ефективність якої була доведена у клінічних випробуваннях III фази, але більше не використовується через часті побічні ефекти.

Ептастигмін – це форма фізостигміну (гептилфізостигміну) тривалої дії, яка продемонструвала певну користь при хворобі Альцгеймера, хоча крива доза-відповідь мала обернену U-подібну форму. Через часті побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту та зареєстрований випадок агранулоцитозу препарат не рекомендується застосовувати при хворобі Альцгеймера.

Метрифонат – це незворотний інгібітор ацетилхолінестерази, подібний за хімічною структурою до отруйних газів. Метрифонат блокує ацетилхолінестеразу набагато більшою мірою, ніж бутилхолінестераза. Наразі його використовують для лікування шистосомозу. In vivo препарат перетворюється на дихлорвос, довгодіючий органічний інгібітор холінестерази. Дослідження на тваринах та ранні клінічні випробування показали багатообіцяючі результати, але через токсичність препарат наразі не схвалений для використання при хворобі Альцгеймера.

[ 27 ], [ 28 ]

Агоністи мускаринових рецепторів

На сьогоднішній день ідентифіковано п'ять типів мускаринових рецепторів (M1–M5), які беруть участь у контролі когнітивних та постуральних функцій. Ці рецептори пов'язані з G-білком і знаходяться в мозку та вегетативній нервовій системі. Рецептори M1 найчастіше зустрічаються в ділянках мозку, відповідальних за пам'ять і навчання, і не зазнають впливу прогресування хвороби Альцгеймера. Рецептори M4 представляють особливий інтерес, оскільки їх щільність у корі головного мозку збільшується при хворобі Альцгеймера. При системному введенні агоністи мускаринових рецепторів не здатні імітувати нормальну імпульсну стимуляцію рецепторів, що, ймовірно, є причиною їх зниженої чутливості (десенсибілізації). Однак, за деякими даними, тонічна стимуляція рецепторів може бути важливою в процесах уваги та підтримки неспання. Клінічні дослідження агоністів мускаринових рецепторів показали, що вони можуть мати позитивний ефект. Можливо, що ці препарати можуть бути більш корисними на пізній стадії захворювання, коли кількість пресинаптичних холінергічних нейронів значно знижена, або в поєднанні з інгібіторами холінестерази.

Міламелін. Неспецифічний частковий агоніст мускаринових рецепторів, що покращує когнітивні функції в лабораторній моделі. Препарат добре переноситься як здоровими людьми, так і пацієнтами з хворобою Альцгеймера. Хоча доза міламеліну, необхідна для стимуляції центральних холінергічних систем, нижча за дозу, що забезпечує активацію периферичної холінергічної системи, при застосуванні препарату можливі побічні ефекти, такі як нудота, блювання та болісні спазми в животі. Наразі проводиться багатоцентрове дослідження міламеліну при хворобі Альцгеймера.

Ксаномелін. Частковий агоніст рецепторів M1 та M4. Дослідження показали загалом задовільну переносимість препарату, але в деяких випадках препарат довелося припинити через побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту та артеріальну гіпотензію. Дослідження III фази показало певний позитивний вплив ксаномеліну на «некогнітивні» симптоми. Також вивчалася трансдермальна форма препарату.

Нікотин

Нікотинові ацетилхолінові рецептори також відіграють важливу роль у когнітивних функціях. Зв'язуючись з пресинаптичними рецепторами, нікотин сприяє вивільненню ацетилхоліну та інших нейромедіаторів, що беруть участь у навчанні та пам'яті. Виходячи з цього, можна припустити, що агоністи нікотинових рецепторів можуть бути ефективними при хворобі Альцгеймера.

Патоморфологічні дослідження та функціональна нейровізуалізація виявили зменшення кількості нікотинових рецепторів у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. При призначенні нікотину пацієнтам з хворобою Альцгеймера зменшується кількість помилок інтрузії. При лікуванні нікотином відзначається його побічний вплив на афективний статус. Нікотин можна вводити трансдермально або внутрішньовенно. Можна припустити, що в міру прогресування захворювання ефективність нікотину знижуватиметься – паралельно зі зменшенням кількості та чутливості нікотинових рецепторів.

Механізми загибелі нейронів. Перспективи лікування хвороби Альцгеймера пов'язані з розробкою препаратів, здатних впливати на механізми пошкодження та загибелі нейронів.

Інші агенти, що впливають на передачу глутамату

Як згадувалося, посилена глутаматергічна передача може сприяти апоптозу та загибелі клітин. З цієї причини анірацетам та ампакіни можуть бути корисними при хворобі Альцгеймера.

Анірацетам – це похідна піролідину, яка впливає на метаботропні та АМФА-чутливі глутаматні рецептори. Позитивна модуляція цих рецепторів може полегшити холінергічну передачу. У лабораторних тварин та людей з експериментально індукованими когнітивними порушеннями анірацетам покращував результати тестів. Здатність анірацетаму позитивно впливати на когнітивні функції також була показана в деяких клінічних дослідженнях, але ці результати не були підтверджені іншими авторами. При прийомі препарату відзначалися сплутаність свідомості, втома, тривога, неспокій, безсоння та деякі інші побічні ефекти, але вони не вимагали припинення прийому препарату. Препарат не мав суттєвого впливу на функцію печінки.

Ампакіни. Зменшення кількості глутаматних АМРА-рецепторів, виявлених у мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера, може призвести до порушення кальцієвого гомеостазу та пошкодження нейронів. Ампакіни можуть підвищувати активність АМРА-рецепторів та сприяти процесам навчання та пам'яті, посилюючи довготривалу потенцію. Плацебо-контрольовані клінічні випробування фази II ампакінів, проведені на здорових дорослих чоловіках, виявили здатність препаратів покращувати негайне запам'ятовування. Наразі вивчається безпека та ефективність ампакіну CX-516.

Агенти, що знижують оксидативний стрес

Вільнорадикальне окислення може бути причиною пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях. Більше того, вільні радикали можуть опосередковувати токсичну дію бета-амілоїду при хворобі Альцгеймера (Pike, Cotman, 1996). Відповідно, антиоксидантні препарати можуть бути ефективними при хворобі Альцгеймера.

Вітамін Е та селегілін. Вітамін Е та селегілін мають антиоксидантну дію. Дворічне подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження показало, що у пацієнтів з хворобою Альцгеймера середнього та тяжкого ступеня (за оцінкою за клінічною шкалою оцінки деменції) вітамін Е (2000 МО/день) та селегілін (10 мг/день), окремо та в комбінації, відтерміновували деякі події, які служили контрольними показниками для оцінки ефективності: смерть, поміщення до будинку для людей похилого віку та втрата функцій самообслуговування. Однак при комбінації селегіліну та вітаміну Е посилення ефекту не спостерігалося. Ні препарат, ні комбінація не покращували когнітивні функції порівняно з вихідним рівнем або плацебо.

Ідебенон. Ідебенон хімічно подібний до убіхінону, проміжного продукту окисного фосфорилювання. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ідебенон у дозах до 360 мг/день мав позитивний ефект у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Пацієнти, які приймали ідебенон, показали сприятливіші показники за шкалою ADAS (включаючи когнітивну субшкалу ADAS-Cog) та вищий бал за шкалою загального клінічного враження після 6 та 12 місяців лікування, ніж пацієнти, які приймали плацебо. Клінічні випробування ідебенону фази III наразі тривають у Сполучених Штатах.

Екстракти рослини гінкго білоба, що, можливо, мають антиоксидантну та антихолестеразну активність, були широко випробувані при хворобі Альцгеймера. Кілька досліджень показали, що вони можуть мати помірний позитивний вплив на деякі когнітивні функції, але відносно незначний вплив на загальний стан. Необхідні подальші дослідження ефективності цих препаратів. Блокатори кальцієвих каналів. Оскільки порушення кальцієвого гомеостазу може бути одним із механізмів пошкодження та загибелі нейронів, були проведені клінічні випробування блокаторів кальцієвих каналів (антагоністів кальцію) при хворобі Альцгеймера.

Німодипін. Повідомлялося, що німодипін покращує навчання та пам'ять у людей і лабораторних тварин, хоча ці результати не були підтверджені іншими авторами. Можливо, що нейрони вибірково чутливі до певної дози німодипіну, залежно від оптимального рівня кальцію в клітинах. Так, в одному дослідженні у пацієнтів з хворобою Альцгеймера показники пам'яті (але не інші когнітивні функції) покращувалися при прийомі німодипіну у відносно низькій дозі (90 мг/день), тоді як при вищій дозі (180 мг/день) ефект препарату не відрізнявся від ефекту плацебо.

Фактор росту нервів

Фактор росту нервів (НРН) – це речовина, необхідна для виживання, регенерації та функціонування холінергічних нейронів. НРН транспортується нейронами в ретроградному напрямку та зв'язується з рецепторами в передній базальній ділянці мозку, гіпокампі та корі головного мозку. Це призводить до збільшення синтезу ацетилхоліну завдяки підвищеному виробленню ацетилхолінтрансферази – ферменту, що забезпечує синтез цього нейромедіатора. Нейропротекторні властивості НРН були виявлені у приматів в експерименті з пошкодженням нейронів. В одному з клінічних досліджень у 3 пацієнтів, які отримували НРН внутрішньошлуночково, було відзначено збільшення мозкового кровотоку, покращення вербальної пам'яті та збільшення щільності нікотинових рецепторів. Очевидно, НРН регулює стан нікотинових рецепторів і здатний посилювати метаболізм глюкози в мозку. Однак, оскільки він не здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр, його клінічне застосування обмежене. Використання речовин, здатних проникати через гематоенцефалічний бар'єр та посилювати дію ендогенного НРН, може бути ефективним при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях.

Естрогени

Естрогени можуть запобігати відкладенню амілоїду в мозку та сприяти виживанню та росту холінергічних нейронів. Невелике плацебо-контрольоване дослідження показало, що прийом 17-Р-естрадіолу протягом 5 тижнів покращує увагу та вербальну пам'ять. Епідеміологічні дані опосередковано підтверджують, що естрогени можуть затримувати початок хвороби Альцгеймера. У проспективному дослідженні великої групи жінок, 12,5% з яких приймали естрогени як замісну терапію після менопаузи, було зазначено, що у жінок, які приймали естрогени, хвороба Альцгеймера розвивалася у пізньому віці, ніж у жінок, які не приймали гормони. Відносний ризик розвитку хвороби Альцгеймера у жінок, які не приймали естрогени після менопаузи, був утричі вищим, ніж у жінок, які приймали естрогени як замісну терапію, навіть з урахуванням етнічної приналежності, освіти та генотипу ALOE. Додаткове підтвердження позитивного ефекту естрогенів було отримано в дослідженні жінок пенсіонерок: було зазначено, що у жінок, які приймали естрогени, ризик розвитку хвороби Альцгеймера був нижчим, ніж у тих, хто не отримував замісну гормональну терапію. Позитивний результат залежав від тривалості застосування та дози естрогену. У жінок з хворобою Альцгеймера на тлі прийому естрогенів за даними SPECT відзначалося зменшення вираженості повільнохвильової активності на ЕЕГ та збільшення мозкового кровотоку в моторній корі та базальній лобовій корі. У жінок з хворобою Альцгеймера показники за шкалою Mini-Mental State Examination (MMSE) збільшилися через 3 та 6 тижнів після початку прийому естрогенів. Однак два нещодавні подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження не підтвердили, що естроген уповільнює прогресування хвороби Альцгеймера.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Комбіноване лікування

Оскільки патогенез хвороби Альцгеймера, очевидно, є багатофакторним, логічним видається використання комбінації кількох препаратів для її лікування. Можливо, що в майбутньому для лікування хвороби Альцгеймера буде використовуватися комбінований (мультимодальний) підхід, подібний до того, що зараз використовується для лікування артеріальної гіпертензії, серцевих захворювань, раку та СНІДу. Ретроспективний аналіз результатів 30-тижневого дослідження такрину показав, що більш значне покращення функціональних та когнітивних показників було відзначено у жінок, які одночасно приймали естрогени. Є дані про позитивний ефект комбінації інгібіторів холінестерази та глутаматергічного препарату мемантину. Однак лише проспективне дослідження комбінацій інгібіторів холінестерази з естрогенами, мемантином або іншими препаратами дозволить нам встановити їх ефективність та рекомендувати їх як стандартну терапію. Комбінація двох або більше препаратів не завжди призводить до посилення ефекту. Наприклад, дослідження вітаміну Е та селегіліну показало, що кожен препарат перевершував плацебо за низкою «некогнітивних» показників, але додаткової користі при комбінуванні препаратів не спостерігалося. Комбінована терапія хвороби Альцгеймера передбачає не лише поєднання кількох препаратів, але й поєднання медикаментозної терапії з психосоціальними втручаннями для корекції когнітивних та поведінкових розладів, що виникають при хворобі Альцгеймера.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]