Діагностика лімфогістіоцитоз

З лабораторних показників лімфогістіоцитоз найбільш важливими є: зміни картини периферичної крові, деяких біохімічних показників і помірний плеоцитоз ліквору лимфоцитарно-моноцитарного характеру. Найбільш часто виявляються анемія і тромбоцитопенія. Анемія зазвичай нормоцитарна, з неадекватним ретікулоцитозом, обумовлена интрамедуллярной деструкцією червоних клітин і інгібуючу дію TNF. Тромбоцитопенія є діагностично більш значущим елементом, що дозволяє оцінювати ступінь активності синдрому і активність лікування. Кількість лейкоцитів може бути різним, але частіше виявляється лейкопенія з рівнем нейтрофілів менше 1 тис в мкл., В лейкоцитарній формулі часто виявляються атипові лімфоцити з гіпербазофільной цитоплазмою.

Цитопения периферичної крові зазвичай не асоціюється з гіпоклеточностью або дисплазією кісткового мозку. Навпаки, кістковий мозок багатий клітинки елементами, виключаючи пізні стадії захворювання. За даними G.Janka, 2/3 з 65 хворих не виявляється змін в кістковому мозку або є специфічні зміни без порушення дозрівання і гіпоклеточності. Феномен гемофагоцітоза виявляється не у всіх хворих, і часто тільки повторні дослідження кісткового мозку та інших уражених органів дозволяють виявити гемофагоцітірующіе клітини.

Зміни в біохімічному складі крові більш різноманітні. Домінуючими серед них є показники, що характеризують порушення жирового обміну і функції печінки. Так, про порушення жирового обміну, що виявляються у 90-100% хворих свідчить гіперліпідемія за рахунок підвищення рівня тригліцеридів, збільшення фракції преліпопротеідов дуже нізкоой щільності IV або V типу і зниження ліпопротеїдів високої щільності, по ймовірно пов'язано з придушенням TMF синтезу липопротеиновой ліпази, необхідної для здійснення ліпідів гідролізу тригліцеридів. Підвищений рівень тригліцеридів є надійним критерієм активності хвороби.

Частота гипертрансаминаземии (5-10 кратне перевищення норми) і гіпербілірубінемії (до 20 норм), наростаючих в міру прогресування захворювання, виявляється у 30-90% дітей. Часто є такі загальні, характерні для різних запальних процесів зміни, як підвищення рівня феритину, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гіпонагріемія і гіпопротеїнемія / гипоальбуминемия.

З показників системи гемостазу діагностично значущим є зниження рівня фібриногену, що виявляється на ранніх етапах захворювання у 74-83% дітей. Імовірно гіпофібриногенемія пов'язана з підвищеною продукцією активаторів плаеміногена макрофагами. Разом з тим, порушення в параметрах коагулограми, що дозволяють запідозрити ДВС-синдром, або дефіцит факторів протромбінового комплексу, зазвичай не виявляються. Геморагічний синдром при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз обумовлений тромбоцитопенією і гипофибриногенемией.

Імунологічні порушення представлені зниженням активності клітинної цитотоксичності, перш за все за рахунок зниження активності NK-клітин, В період ремісії їх функція може частково нормалізуватися, але повністю відновлюється лише після ТКМ. У актівгной фазі захворювання в крові визначається підвищена кількість активованих лімфоцитів (CD25 + HLA-DR +) і цитокінів (IFNy, TNF, розчинні рецептори IL-2, 1L-J, Ц-6).

Патоморфологічесніе зміни

Морфологічним субстратом лімфогістіоцитоз є дифузна лімфогістіоцитарна інфільтрація з гемофагоцітозом, переважно в кістковому мозку, селезінці, лімфовузлах, ЦНС, печінки, тимусі.

Гістіоцити несуть на собі маркери зрілих ординарних макрофагів і не мають цитологічних ознак злоякісності і підвищеної мітотичної активності. Гемофагоцітоз це основний, але неспецифічний патоморфологічні ознака гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Гістопатологічного оцінка утруднена у 30-50% хворих в зв'язку з відсутністю гемофагоцітоз а на ранніх стадіях захворювання або його зникненням під впливом терапії. Деякі автори пов'язують ступінь лімфогістіоцитарною інфільтрації і наявність гемофагоцітоза з віком хворих і давністю захворювання.

Як правило, з огляду на наявність цитопении і спленомегалії, є обов'язковими ознаками гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, кістковий мозок досліджується своєчасно. При первинному дослідженні кісткового мозку гемофагоцітоз виявляється лише у 30-50% хворих. Проведення трепанобиопсии при негативних результатах кістково-мозкової пункції є обов'язковим, але її діагностичні можливості також обмежені. На «просунутих» стадіях захворювання клітинної кісткового мозку помітно скорочена, що може помилково трактуватися на користь арегенераторних захворювань крові або прийматися за побічний ефект хіміотерапії.

Гемофагоцітоз рідко виявляється і в лімфовузлах, виняток становлять пізні стадії захворювання. Діагностичні можливості морфологічного вивчення печінки досить обмежені: гемофагоцітоз виявляється рідко, проліферація купферовских клітин помірна, але загальна гістологічна картина, що нагадує хронічний персистуючий гепатит, при наявності інших проявів захворювання, може стати важливим додатковим критерієм гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Гемофагоцитарний активність практично завжди виявляється я селезінці, однак через технічні труднощі біопсія селезінки виконується вкрай рідко.

При досить яскравою і частої по частоті виникнення неврологічної симптоматики, її морфологічна основа зазвичай представлена лімфогістіоцитарною інфільтрацією мозкових оболонок і речовини мозку. Сама по собі вона позбавлена будь-яких специфічних ознак. Гемофагоцітоз не завжди виражений, в особливо важких випадках виявляються множинні осередки некрозів речовини мозку без вираженої васкулярної оклюзії.

В інших органах картина гемофагоцітоза виявляється рідко.

[1], [2], [3], [4]

Діагностика

Як було показано вище, об'єктивізувати передбачуваний діагноз гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз надзвичайно складно. Складність діагностики пов'язана з дефіцитом специфічних клінічних і лабораторних симптомів. Встановлення діагнозу вимагає ретельно комплексної оцінки всіх анамнестичних, клінічних, лабораторних та морфологічних даних.

З огляду на відсутність патогномонічних ознак захворювання, Міжнародне Товариство з вивчення гістіоцитарних захворювань запропонувало наступні діагностичні критерії (1991).

Діагностичні критерії гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, 1991.

Клінічні критерії:

1. Лихоманка понад 7 днів більш> 38,5 град.
2. Спленомегалія 3 і більше см. З-під краю реберної дуги.

Лабораторні критерії:

1. 1. Цитопения периферичної крові з ушкодженням мінімум 2-х паростків при відсутності гіпоклеточності або мієлодиспластичні змін в кістковому мозку: (гемоглобін менше 90 г / л, тромбоцити менше 100 × 10 ⁹ / л, нейтрофіли менше 1,0 × 10 ⁹ / л).
2. 2. Гіпертріглецірідемія і / або гіпофібриногенемія (тріглецірідемія> 2,0 ммоль / л; фібриноген <1,5 г / л).

Гістопатологічні критерії:

1. Гемофагоцітоз в кістковому мозку, селезінці або лімфатичних вузлах.
2. Відсутність ознак злоякісності.

Примітка: Діагноз сімейного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз встановлюється тільки при наявності сімейного анамнезу або при родинних шлюбах.

Коментарі: як додаткових критеріїв можуть бути використані наявність плеоцитоза мононуклеарного характеру в лікворі, гістологічна картина в печінці за типом хронічного персистуючого гепатиту і знижена активність природних кілерів. Інші клінічні і лабораторні ознаки, які в комплексі з іншою симптоматикою можуть свідчити на користь діагнозу гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, такі: неврологічна симптоматика за типом менінгоенцефаліту, лімфаденопатія, жовтяниця, висип, підвищення печінкових ферментів, гіперферрітінемія, гіпопротеїнемія, гіпонатріємія. Якщо не знайдені прояви гемофагоцітоза, необхідно продовжити пошуки морфологічного підтвердження. Накопичений досвід показує, що якщо пункція і / або трепанобіолсія кісткового мозку, не діагностично, необхідно провести пункційну біопсію іншого органу (селезінки або лімфатичного вузла), а також з метою підтвердження діагнозу виправдані повторні дослідження кісткового мозку.

Згідно з цими діагностичних критеріїв для постановки діагнозу первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз необхідно мати 5 критеріїв: лихоманку, цитопенії (по 2-м з 3-х ліній), спленомегалию, гіпертригліцеридемію, і / або гіпофібриногенемія, а також гемофагоцітоз. Для підтвердження сімейної форми захворювання необхідний позитивний сімейний анамнез або наявність родинного шлюбу.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Диференціальна діагностика

Коло захворювань, що диференціюються з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз досить великий. Це вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, лейшманіоз; захворювання крові - гемолітична та апластична анемія, мієлодиспластичний синдром, комбіновані імунодефіцити. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз може також протікати під маскою важких ушкоджень ЦНС.

При проведенні диференціального діагнозу з гістіоцітозаіі інших кпассов найбільшої уваги заслуговує варіант гистиоцитоза з клітин Лангерганса, що протікає з мультисистемними ушкодженнями. Як при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, так і при Мультисистемність варіанті гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз хворіють діти дитячого та раннього іозраста, але при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз завжди відсутній сімейний анамнез. З клінічних відмінностей найбільш характерними є кісткові ушкодження при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, які ніколи не зустрічаються при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і характерний висип {по типу себорреі), якій також не буває при лімфогістіоцитоз. Ушкодження ЦНС, яке зустрічається в 80% випадків при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, вкрай рідко зустрічається при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Одне з найбільш достовірних відмінностей при ПГЛГ і ГКЛ - це морфологічна і імуногістохімічна характеристика. В інфільтраті при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз є моноклональна проліферація КЛ, немає домішки лімфоцитів і гістіоцитів, також як і ознак лімфоїдної атрофії і гемофагоцітоза. Клітини містять CDla антиген, S-100 протеїн, гранули Бнрбека.

[14], [15],