Лікування лімфогістіоцитозу

У переважній більшості випадків захворювання закінчується смертельним результатом. В одному з перших оглядів гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу повідомлялося, що медіана виживання від початку симптомів захворювання становила приблизно 6-8 тижнів. До впровадження сучасних протоколів хіміо- та імуносупресивної терапії та трансплантації кісткового мозку/трансплантації гемопоетичних стволових клітин медіана виживання становила 2-3 місяці.

Згідно з даними Г. Янки, представленими в огляді літератури 1983 року, 40 зі 101 пацієнта померли протягом першого місяця хвороби, ще 20 – протягом другого місяця хвороби, лише 12% пацієнтів прожили більше шести місяців, вижили лише 3 дитини.

Першим справжнім терапевтичним успіхом при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі стало застосування епіподофілотоксину VP16-213 (VP-16) у 2 дітей, що дозволило досягти повної ремісії (1980). Однак пізніше в обох дітей розвинувся рецидив з ураженням ЦНС, який закінчився смертю через 6 місяців та 2 роки після встановлення діагнозу. Виходячи з того, що VP-16 не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, А. Фішер та ін. у 1985 році провели комбіноване лікування чотирьох дітей VP-16, стероїдами в поєднанні з інтратекальним метотрексатом або краніальним опроміненням. Усі четверо дітей перебували в ремісії на момент публікації з періодом спостереження 13-27 місяців.

Застосування високих доз похідних епіподофілотоксину через можливість розвитку вторинних пухлин є предметом дискусії, але на сьогоднішній день у літературі є лише одне повідомлення про розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) у дитини з первинним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом, яка отримала загалом 6,9 г/м2 етопозиду внутрішньовенно та 13,6 г/м2 перорально, а також 3,4 г/м2 ^{теніпозиду}. Крім того, ризик смерті від гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу значно вищий, ніж можливість розвитку вторинної пухлини в майбутньому, тому етопозид залишається базовим препаратом для лікування лімфогістіоцитозу.

У 1993 році Дж. Л. Стефан повідомив про успішне застосування імуносупресивних препаратів ангіотензиндефіцитного глобуліну (АТГ) та циклоспорину А у пацієнтів з первинним лімфогістіоцитозом. Ремісії було досягнуто у 5 з 6 дітей, які отримували АТГ та циклоспорин А, один пацієнт помер від тяжкого прогресуючого ураження ЦНС. Подальше вдосконалення протоколів лікування було пов'язане з включенням імуносупресивних препаратів - циклоспорину А та АТГ, включаючи останній - як одного з компонентів (поряд з бусульфаном та циклофосфамідом) режиму передтрансплантаційного кондиціонування.

Слід зазначити, що, незважаючи на високу ймовірність досягнення клінічної ремісії при застосуванні комбінованої імуносупресивної терапії, окремі клінічні або біологічні ознаки захворювання завжди залишаються (гепато- або спленомегалія, анемія, гіпертригліцеридемія, зниження активності NK-клітин, підвищення рівня активованих лімфоцитів у крові тощо), що не дозволяє говорити про повну, а лише часткову ремісію гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Єдиним радикальним методом лікування є трансплантація кісткового мозку від алогенного донора.

Наразі для індукції ремісії при первинному гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі пропонуються два терапевтичні варіанти: протокол HLH-94, що включає етопозид, дексаметазон, циклоспорин А та інтратекальне введення метотрексату, або протокол, запропонований у 1997 році Н. Оабадо з лікарні Неккер, Париж (протокол, рекомендований Робочою групою ESID/EBMT), що включає метилпреднізолон, циклоспорин А, ATG та інтратекальне введення метотрексату та депомедролу. Обидва протоколи передбачають подальшу обов'язкову алогенну трансплантацію кісткового мозку/трансплантацію гемопоетичних стволових клітин (ТКМ/ГСКТ) від спорідненого сумісного або альтернативного - несумісного спорідненого або сумісного неспорідненого - донора.

Протокол терапії HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997 р.

З моменту постановки діагнозу:

1. Метилпреднізолон:

• день 1 -» день 2: 5 мг/кг/день протягом 2 введень (48 годин);
• день 3 -» день 4: 3 мг/кг/день (48 годин);
• день 4: 2 мг/кг/день,
• потім поступове зниження дози до повного припинення прийому, якщо захворювання контролюється (протягом 1 місяця).

2. ATG кролик:

• 10 мг/кг/добу щодня протягом 5 днів;
• у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 6-8 годин (50 мл 5% глюкози на 25 мг ATG), починаючи з 1-го дня.

3. Циклоспорин А:

• початок через 48-72 години після початку ATG;
• 3 мг/кг/день у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії до досягнення рівня циклоспоринемії 200 нг/мл; перорально, якщо можливо.

4. Інтратекальне введення метотрексату:

Дози: Вік:

6 мг / 0-1 рік

8 мг / 1-2 роки

10 мг / 2-3 роки

12 мг / 3 роки

+ Депомедрол 20 мг або дексаметазон у відповідному дозуванні

4. Схема інтратекальної терапії:

• при ураженні центральної нервової системи:
  • 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів
  • 1 раз на тиждень протягом 1 тижня
  • Далі, адаптуйте залежно від реакції: як правило, один раз на тиждень до трансплантації гемопоетичних стволових клітин;
• за відсутності ураження ЦНС:
  • Один раз на 6 тижнів, до проведення трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT)
  • Інтратекальну терапію припиняють, якщо найближчим часом не планується трансплантація гемопоетичних стволових клітин (HSCT).
  • Не більше 8 ІТ-ін'єкцій.

У 2002 році Міжнародне товариство з вивчення гістіоцитарних захворювань підсумувало результати протоколу. У 88 з 113 проаналізованих пацієнтів терапія була ефективною: пацієнти вижили до трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT) або залишалися в ремісії на момент останнього спостереження. Вражаючі дані були опубліковані в 2006 році Шарденом М. та ін. (французькою групою дослідників під керівництвом А. Фішера з лікарні Некер-Енфантс Маладес) щодо аналізу результатів HSCT у 48 пацієнтів з HLH як від споріднених, так і від альтернативних донорів, які були проведені в їхньому центрі. Загальна виживаність склала 58,5% (медіана спостереження 5,8 років, максимальний період спостереження 20 років). За даними авторів, пацієнти в активній фазі захворювання, які отримують HSCT від гаплоїдентичного донора, мають гірший прогноз, оскільки в цих умовах HLH пов'язана з вищою частотою відторгнення трансплантата. Дванадцять пацієнтів отримали по 2 трансплантати через відторгнення (n = 7) або вторинну втрату трансплантата, що призвела до рецидиву HLH (n < 5). Стабільна ремісія була досягнута у всіх пацієнтів з донорським химеризмом >20% (за лейкоцитами). Також раніше неодноразово наголошувалося, що для пацієнтів з HLH (на відміну від більшості інших показань до HSCT) змішаний химеризм є достатнім для підтримки ремісії та запобігання рецидиву синдрому активації лімфоцитів/макрофагів. Що стосується пізніх наслідків після HSCT, то лише у 2 з 28 пацієнтів, які вижили (7%), спостерігалися легкі неврологічні розлади. Це дослідження підтверджує думку лікарів, що HSCT наразі є єдиним радикальним методом терапії HLH, незалежно від наявності чи відсутності «ідеального», тобто HLA-сумісного спорідненого донора.