Лікування лімфогістіоцитоз

У переважній більшості випадків захворювання є фатальним, В одному з перших оглядах, присвячених гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, повідомлялося, що середня тривалість життя від моменту появи перших ознак хвороби становить приблизно 6-8 тижнів. До впровадження сучасних протоколів хіміо- та імуносупресивної терапії і ТКМ / ТГСК, середня тривалість життя становила 2-3 місяці.

За даними G. Janka, представленим в літературному огляді в 1983 році, 40 з 101 пацієнта, померли протягом першого місяця захворювання, ще 20 на другому місяці хвороби, лише 12% пацієнтів прожили більше, ніж півроку, вижило лише 3 дитини.

Першою реальною терапевтичної удачею при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз було застосування епіподофіллотоксіна VP16-213 (VP-16) у 2-х дітей, що дозволило отримати повну ремісію (1980). Однак в подальшому у обох дітей розвинувся рецидив з ураженням ЦНС, що завершився летальним результатом через б місяців і 2 роки після постановки діагнозу. Виходячи з того, що VP-16 не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. А. Fischeretal. В 1985 році провели комбіноване лікування чотирьох дітей VP-16, стероїдами в поєднанні з інтратекального введення метотрексату, або краніальним опроміненням. Всі четверо дітей до моменту публікації перебували в ремісії при катамнезе 13-27 місяців.

Предметом дискусії є застосування великих доз дериватів епіподофіллотоксіна через можливість розвитку вторинних пухлин, Але до теперішнього часу в літературі є лише одне повідомлення про розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) у дитини з первинним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, який отримав сумарно 6,9 г / м2 етопозиду введеного внутрішньовенно і 13, 6 г / м2 орально, а також 3,4 г / м ² Теніпозід. До того ж, ризик загинути від гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз набагато вище можливості отримати в подальшому вторинну пухлину, тому базовим препаратом для лікування лімфогістіоцитоз залишається етопозид.

У 1993 році JL Stephan повідомив про успішне застосування імуносупресивних препаратів ангітімоцітарного глобуліну {АТГ) і циклоспорину А - у пацієнтів з первинним лімфогістіоцитоз. У 5 з б дітей, які отримали АТГ і циклоспорин А, була отримана ремісія, один пацієнт помер від важкого прогресуючого ураження ЦНС. Подальше вдосконалення лікувальних протоколів було пов'язано з включенням в них імуносупресивних препаратів - циклоспорин А і АТГ, в тому числі, останній - в якості одного з компонентів (поряд з бусульфаном і циклофосфамідом) режиму предтрансплантаціонного кондиціонування.

Необхідно відзначити, що, незважаючи на велику ймовірність досягнення клінічної ремісії при використанні комбінованої імуносупресивної терапії, завжди зберігаються окремі клінічні або біологічні ознаки захворювання (гепато- або спленомегалія, анемія, гіпертригліцеридемія, зниження активності NK-клітин, підвищення рівня активованих лімфоцитів в крові і ін .), що не дозволяє говорити про повну, а лише про парціальної ремісії гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Єдиним радикальним лікувальним методом є пересадка кісткового мозку від аллогенного донора.

В даний час для індукції ремісії первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз пропонується дві терапевтичні опції: протокол HLH-94, що включає етопозид, дексаметазон, циклоспорин А і інтратекальний метотрексат, або протокол, запропонований в 1997 році N. Oabado з госпіталю Necker, Париж (протокол, рекомендований ESID / ЕВМТ Working Party), що включає метілпредніеолон, циклоспорин А, АТГ і інтратекальні метотрексат і депомедрол. Обидва протоколу мають на увазі подальшу обов'язкову алогенну ТКМ / ДСК від родинного сумісного або альтернативного - несумісного спорідненої чи сумісного неспорідненого - донора.

Протокол терапії ГЛГ (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997.

З моменту постановки діагнозу:

1. Метилпреднізолон:

• д 1 - "д 2: 5 мг / кг / д на 2 введення (48 годин);
• д 3 - "д 4: 3 мг / кг / д (48 годин);
• д 4: 2 мг / кг / д,
• потім поступове зниження аж до скасування при наявності контролю захворюванні (протягом 1 місяця).

2. ACA кроличий:

• 10 мг / кг / д щодня 5 днів;
• у вигляді в / в інфузії за 6-8 годин (50 мл глюкози 5% на 25 мг АТГ), початок о Д1.

3. Циклоспорин А:

• початок 48-72 години після початку АТГ;
• 3 мг / кг / д у вигляді тривалої в / в інфузії до досягнення рівня ціклоспорінеміі 200 нг / мл; лікування per os - по можливості.

4. Інтратекальний МТХ:

Дози: Вік:

6 мг / 0-1 років

8 мг / 1-2 роки

10 мг / 2-3 роки

12 мг / 3 років

+ Депомедрол 20 мг або dexa в соотв. Дозуванні

4. Режим інтратекальної терапії:

• при залученні ЦНС:
  • 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів
  • 1 раз на тиждень протягом 1 тижня
  • Далі - адаптувати в залежності від відповіді: як правило, 1 раз в тиждень аж до ТГСК;
• при відсутності залучення ЦНС:
  • 1 раз в 6 тижнів, аж до ТГСК
  • Інтратекально терапія скасовується, якщо ТГСК не планується найближчим часом.
  • Не більше 8 IT ін'єкцій.

У 2002 році Міжнародним товариством з вивчення гістіоцитарних захворювань були підведені підсумки протоколу. У 88 з 113 проаналізованих пацієнтів терапія виявилася ефективною: пацієнти дожили до виконання ТГСК або залишалися в ремісії на момент останнього спостереження. Вражаючі дані були опубліковані в 2006 році Chardin М et al. (Французька група дослідників під керівництвом A. Fischer з госпіталю Necker-Enfants Malades), що стосуються аналізу результатів ТГСК 48 хворим ГЛГ як від родинного, так і альтернативного донора, які були проведені в їх центрі. Загальна виживаність склала 58,5% (медіана спостереження 5,8 років, максимальний термін спостереження - 20 років). На думку авторів, пацієнти в активній фазі захворювання, які отримують ТГСК від гаплоідентічной донора, мають гірший прогноз, оскільки в даних умовах ГЛГ асоціюється з більшою частотою відторгнень трансплантата. Дванадцять пацієнтів отримали по 2 трансплантації через відторгнення (n = 7), або вторинної втрати трансплантата, яка привела до рецидиву ГЛГ (n <5). Стабільною ремісії вдавалося домогтися у всіх пацієнтів з донорським хімерізмом> 20% (по лейкоцитам). Раніше також неодноразово підкреслювалося, що для пацієнтів з ГЛГ {на відміну від більшості інших показань до ТГСК) змішаного хімерізма цілком достатньо для підтримки ремісії і відсутності відновлення синдрому активації лімфоцитів / макрофагів. Що стосується віддалених наслідків після ТГСК, то лише у 2 з 28 тих, що вижили пацієнтів (7%) відзначаються невиражені неврологічні розлади. Дане дослідження підтверджує думку лікарів про те, що ТГСК є на сьогоднішній день єдиним радикальним методом терапії ГЛГ, причому незалежно від наявності або відсутності «ідеального», тобто HLA-сумісного родинного, донора.