Eksalief

Ексаліеф є протівепілептіческім лікарським засобом.

Показання до застосування Eksalief

Показаний для усунення локальних нападів епілепсії (з вторинної стадією генералізації або без неї) у дорослих (як допоміжне ліки).

Форма випуску

Випускається в таблеткової формі (обсяг однієї таблетки - 800 мг). В одному блістері міститься 10 таблеток. Одна упаковка містить 2, 3 і 6 або 9 блістерних пластинок.

Фармакодинаміка

Чи не відомий точний механізм впливу ацетату еслікарбазепіна, але проводилися in vitro електрофізіологічні тести показали, що активний компонент і його продукти розпаду дозволяють стабілізувати знаходяться в стані інактивації потенціалзалежні канали натрію. Це запобігає можливості їх активації, дозволяючи підтримати періодичну нейронну збудливість.

Ацетат еслікарбазепіна зі своїми активними продуктами розпаду перешкоджає виникненню нападів епілепсії в доклінічних моделях, даючи можливість прогнозувати надання противосудорожного впливу і на людину. При цьому його фармакологічні властивості проявляються у людини в основному через активний продукт розпаду цієї речовини - еслікарбазепін.

Фармакокінетика

Чинний компонент за допомогою метаболізму перетворюється на еслікарбазепін. При пероральному прийомі ЛЗ плазмова концентрація активної речовини зазвичай зберігається нижче показників кількісного визначення. Пік концентрації еслікарбазепіна спостерігається через 2-3 години після вживання таблетки. Біодоступність ЛЗ вважається високою, так як число продуктів розпаду, які спостерігаються в сечі, так само більш ніж 90% прийнятої дози активного компонента.

Синтез метаболіту з плазмовим білком досить низький (<40%), він ніяк не залежить від концентрації речовини. Тестування in vitro показують, що наявність діазепаму з варфарином, фенітоїну, а також дигоксину з толбутамідом слабо впливає на показники синтезу речовини з білком - це ж спостерігається і в зворотний бік.

Активний компонент після 1-го печінкового проходження за допомогою гідролізу інтенсивно і дуже швидко перетворюється в свій основний активний продукт розпаду - еслікарбазепін.

Піка плазмової концентрації він досягає через 2-3 години після вживання ЛЗ, а стаціонарна концентрація спостерігається через 4-5 доби прийому таблеток по 1-му раз в день. Це відповідає показникам ефективного періоду напіврозпаду - приблизно 20-24 години. При тестуванні на здорових добровольцях і дорослих, які страждають на епілепсію, здається період піврозпаду дорівнював відповідно 10-20-ти і 13-20-ї години.

Мала частина наступних продуктів розпаду спостерігається усередині плазми: окскарбазепін, а також R-лікарбазепін (мають фармакологічні властивості), а крім цього кон'югати діючої речовини з продуктом розпаду, а крім того R-лікарбазепіна разом з окскарбазепіном і глюкуроновою кислотою.

Чинний компонент таблеток не має впливу на власний коефіцієнт очищення і метаболізм.

Експериментальні тестування на свіжих людських гепатоцитах показали, що еслікарбазепін здатний слабо індукувати активність ізоенізма UGT1A1, який є учасником процесів глюкуронування.

Виведення продуктів розпаду ліки здійснюється, в основному, через нирки (незміненими, а також у формі кон'югатів разом з глюкуроновою кислотою). При цьому еслікарбазепін разом зі своїм глюкуронідом становить більше 90% екскретіруемих разом з сечею продуктів розпаду (приблизно 2/3 виводяться у формі еслікарбазепіна, а ще 1/3 - під виглядом глюкуроніду).

Спосіб застосування та дози

Пероральний прийом, незалежно від вживання їжі. Ліки є допоміжним препаратом під час курсу противосудорожного лікування. Таблетку дозволяється ділити на рівні половинки.

Початкова добова доза - по 400 мг за день (одноразово). Через 1-2 тижні лікування її можна збільшити до 800 мг. З огляду на індивідуальну реакцію пацієнта на терапію, дозволяється підвищувати добову дозу до 1200 мг одноразового прийому.

[2]

Використання Eksalief під час вагітності

Немає інформації про використання лікарського засобу у вагітних. Тестування на тваринах показали, що препарат має репродуктивної токсичністю.

Потрібно повторно оцінювати доцільність використання ліки, якщо в період курсу лікування планується або вже наступила вагітність. При цьому слід призначати Ексаліеф в мінімально ефективних дозах, а крім цього, якщо є можливість, хоча б на 1-му триместрі застосовувати монотерапію.

Слід попереджати пацієнток про те, що використання ЛЗ підвищує ризик появи у плода вроджених вад, а крім цього давати можливість проводити процедури допологового скринінгу.

Протипоказання

Серед протипоказань ЛЗ:

• непереносимість діючого компонента ліків, а також інших дериватів карбоксаміду (таких, як карбамазепін або окскарбазепін) або допоміжних елементів;
• АВ-блокада (II або III ступінь);
• важка форма недостатності нирок (недостатньо відомостей про використання ЛЗ у цієї групи хворих);
• важка форма недостатності печінки (у цієї групи пацієнтів не проводилось вивчення фармакокінетики чинного компонента Ексаліефа);
• діти у віці менше 18-ти років (так як немає даних про ефективність і безпеку цього засобу у вищевказаної групи пацієнтів).

Обережно слід приймати:

• літнім пацієнтам (65+ років) (так як недостатньо інформації про безпеку використання ЛЗ у даної групи);
• якщо в крові спостерігається низький рівень тироксину;
• при розладах серцевої провідності або в поєднанні з ліками, які подовжують показники інтервалу PR;
• при помірній або легкого ступеня недостатності нирок (в подібному випадку проводиться корекція дозування відповідно до показників коефіцієнта очищення креатиніну) або печінки (в цьому випадку обережність слід дотримуватися, так як клінічні відомості щодо зазначеної категорії хворих обмежені);
• при гіпонатріємії.

Побічна дія Eksalief

Побічні ефекти, як правило, були помірними або слабкими, і виявлялися, в основному, на ранніх етапах лікування.

Побічні дії, як правило, залежать від дозування ліків, і пов'язані з тим, що воно входить до групи карбоксамід. Найчастіше в процесі досліджень пацієнтів, які страждають на епілепсію, спостерігалися такі прояви, як розвиток нудоти і сильних головних болів з запамороченнями, а також почуття сонливості. Крім цього спостерігалися наступні симптоми:

• лімфатична і кровотворна системи: рідко розвивається анемія, ще рідше - тромбоціто- або лейкопенія;
• органи імунної системи: зрідка виявлялися ознаки підвищеної чутливості;
• органи ендокринної системи: зрідка розвивається гіпотиреоз;
• харчування і метаболізм: рідко розвивається зниження або навпаки посилення апетиту, а крім цього ожиріння, розлад електролітного балансу і гіпонатріємія. Також рідко проявляється зневоднення організму або кахексія;
• психічні розлади: рідко спостерігається стан депресії, апатії, нервозності, дратівливості, ажитації. Можлива безсоння, сплутаність свідомості, плаксивість, нестабільне настрій, розвиток СДУГ, а крім того гальмування психомоторних реакцій, поява психотичних порушень і розвиток стресового стану;
• органи НС: найчастіше зустрічається почуття сонливості або запаморочення; досить часто також спостерігаються головні болі, тремор, розлади уваги або рухової координації. Рідше виникає амнезія або погіршення пам'яті, розлад рівноваги, сильна сонливість, розвивається дизестезия, заспокійливий ефект або афазія. Можливі такі прояви, як млявість, дистонія, розлад нюху, порушення балансу вегетативної НС, мозочкова форма атаксії або мозжечковий синдром. Крім цього можуть розвиватися ністагм, розлади мови і фаз сну, великий напад епілепсії, нейропатія нерва, відчуття печіння, дизартрія, агевстія і гіпестезія;
• зорові органи: найчастіше расфокусировка зору або диплопія; зрідка - осціллопсія, розлад зору або співдружніх переміщень очних яблук, почервоніння очної слизової, саккадических руху або больові відчуття в очах;
• органи слуху разом з лабіринтовими розладами: найчастіше проявляється вертиго; зрідка - погіршення слуху, шум або больові відчуття у вухах;
• серцево-судинна система: зрідка з'являється брадикардія або синусная її форма, а крім цього відчуття серцевого ритму. Крім цього зрідка розвивається гіпо- або гіпертензія, а також ортостатичний колапс;
• органи дихальних шляхів, грудини і середостіння: зрідка розвивається біль в грудині, кровотеча з носа, а крім цього дисфония;
• органи шлунково-кишкового тракту: найчастіше блювота разом з нудотою і пронос; зрідка - гастрит, дискомфорт або болі в животі, метеоризм, диспепсичні явища, сухість в порожнині рота, а також дискомфортні відчуття в епігастральній ділянці. Крім цього дуоденіт, простий гінгівіт або його гіпертрофічна форма, СРК, баріться стілець, зубні болі і стоматит, а також дисфагія і панкреатит;
• печінку і ЖВП: зрідка спостерігаються розлади в роботі печінки;
• підшкірні тканини і шкірний покрив: найчастіше виникають висипи; рідше розвивається сухість шкірного покриву, алопеція, ураження шкіри або нігтів, а крім цього еритема або гіпергідроз;
• з'єднувальні і скелетно-м'язові тканини: зрідка з'являються болі в шиї або спині, а також м'язах;
• нирки і сечовидільна система: рідко - інфекційний процес або ніктурія;
• молочні залози разом з репродуктивною системою: зрідка розвивається розлад циклу менструацій;
• загальні реакції: найчастіше - розлади ходи і почуття стомлюваності; рідко виникають нездужання, периферичні набряклості, астенія, холод в кінцівках, відчуття нездужання і озноб;
• інструментальні відомості і аналізи: зрідка спостерігається зниження / підвищення рівня артеріального тиску, а крім цього зниження ваги, зниження показників ДАТ або сад. Також можливе зменшення натрієвої або гемоглобиновой концентрації в крові, зниження гематокритного числа, а крім цього показників концентрації T3 або T4. Може підвищуватися активністьтрансаміназ печінки, концентрація тріагліцерідов і посилюватися ЧСС.

[1]

Передозування

Випадкове передозування ліками викликає такі симптоми - геміплегія, запаморочення, а також хитка хода. У Ексаліефа немає специфічного антидоту.

У таких випадках передбачаються підтримують заходи і усунення симптомів порушення. Якщо є необхідність - продукти розпаду діючої речовини ЛЗ ефективно усуваються за допомогою гемодіалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Ацетат еслікарбазепіна активно перетворюється в речовину еслікарбазепін, а він виводиться, в основному, в процесі глюкуронування. При дослідженнях in vitro еслікарбазепін виступає як несильний індуктор ізоензіма CYP3A4, а крім цього УДФ-ГТ. Це дозволяє зробити висновок, що еслікарбазепін здатний in vivo індукувати метаболізм різних ЛЗ (метаболізуються в основному за допомогою ізоензіма CYP3A4 або в процесі кон'югації через УДФ-ГТ).

На початку використання Ексаліефа, або в період скасування ліки або зміни його дозування, ферменти набувають нову активність протягом 2-3-х тижнів. Дану затримку необхідно враховувати перед і під час застосування інших ЛЗ, які потребують корекції дозування при одночасному використанні з Ексаліефом.

Еслікарбазепін уповільнює активність ізоензіма CYP2C19, внаслідок чого виникає можливість появи залежить від дози взаємодії з ним ліків, процеси метаболізму яких відбуваються, в основному, за допомогою вищевказаного ізоензіма.

При тестуванні на здорових добровольцях в результаті поєднання активного компонента Ексаліефа (800 мг одноразово в день) і карбамазепіну (400 мг двічі за день) спостерігалося ослаблення ефективності активного продукту розпаду - еслікарбазепіна (приблизно близько 32%). Даний ефект, найімовірніше, викликаний індукуванням процесу глюкуронування. Слід зазначити, що вплив карбамазепіну разом з його продуктом розпаду карбамазепином епоксидів при цьому не посилювалося. Тому, з огляду на індивідуальну реакцію кожного з пацієнтів на терапію, в разі поєднання ліки з карбамазепіном, можливий варіант з необхідністю підвищення дозування Ексаліефа. Дослідження продемонстрували, що сумісне використання з карбамазепіном підсилює ризик появи у хворого таких побічних ефектів: диплопія (приблизно у 11,4% всіх хворих); розлад рухової координації (приблизно у 6,7% всіх пацієнтів); а також запаморочення (приблизно у 30% всіх хворих). Крім цього можливо і посилення інших специфічних побічних дій, які можуть бути спровоковані поєднанням вищевказаних лікарських елементів.

Тестування, в яких брали участь здорові добровольці, показали, що поєднаний прийом ліків з фенітоїном в добовому дозуванні 1200 мг (одноразово) послаблював ефективність дії еслікарбазепіна (приблизно на 31-33%) - цей ефект, ймовірно, розвивається внаслідок індукування процесів глюкуронування. Під час цього також було відзначено посилення дії фенітоїну (середній показник - приблизно 31-35%). Даний ефект, передбачається, викликаний придушенням ізоензіма CYP2C19. Тому, з огляду на індивідуальну реакцію пацієнта на процес терапії, можлива потреба в підвищенні дозування Ексаліефа і одночасному зниженні дозування фенітоїну.

Глюкуронирование - це основний спосіб метаболізму речовин еслікарбазепін, а також ламотриджин. Внаслідок цього існує можливість взаємодії цих ліків. Тестування за участю в них здорових добровольців, яким давали ацетат еслікарбазепіна одноразово в розмірі 1200 мг за день, показали, що їх взаємодія досить слабке (спостерігається зниження ефективності ламотриджину приблизно на 15%) - це дозволяє уникнути корекції дозування. Але, через індивідуальної реакції кожного організму, у окремих хворих така взаємодія здатне викликати лікарсько значущі впливу.

В процесі тестування на здорових добровольцях взаємодії прийнятих одночасно (в одноразової дозуванні 1200 мг) топирамата з ацетатом еслікарбазепіна не спостерігалося значних для організму змін впливу останнього, але при цьому ефективність топірамату знизилася на 18% (це, ймовірно, викликано зниженням показників біодоступності речовини). У таких випадках не потрібна корекція дозування.

При аналізі фармакокінетичних відомостей, які були отримані в процесі тестування 3-й фази (за участю дорослих хворих, які страждають на епілепсію), виявилося, що поєднання з леветірацетама або вальпроатом не робить впливу на показники ефективності еслікарбазепіна, але ця інформація не підкріплюється результатами тестування взаємодії між цими ЛЗ.

Прийом Ексаліефа (одноразова добова доза 1200 мг) жінками, які користуються оральної контацепціей, викликає зниження системного впливу речовин левоноргестрел, а також етинілестрадіол (середні показники відповідно: 37 і 42%). Передбачається, що ефект викликаний індукуванням ізоензіма CYP3A4.

Жінкам, які зберігають дітородний потенціал, рекомендується користуватися перевіреними методами контрацепції в період застосування ліків, а також до завершення поточного циклу менструацій - після його відміни.

Дослідження за допомогою здорових добровольців поєднання ліки (одноразова добова доза - 800 мг) з симвастатином продемонстрували зниження системного впливу останнього приблизно на 50%. Подібна реакція, ймовірно, викликається індукуванням ізоензіма CYP3A4. Одночасний прийом цих двох лікарських засобів може зажадати підвищення дозування симвастатину.

При тестуванні на здорових добровольцях поєднання Ексаліефа (дозування 1200 мг) з розувастатином спостерігалося зниження системної ефективності останнього (середній показник склав 36-39%). Чим зумовлене таке взаємодія - виявити не вдалося, але передбачається, що причиною є порушення активності переміщення розувастатину або ж поєднанням даного чинника з процесом індукції метаболізму цієї речовини. Через те, що взаємозв'язок між активністю і впливом ліків поки не виявлено, потрібно ретельно стежити за реакцією організму пацієнта на лікування (наприклад, контролювати показники холестерину).

При поєднанні Ексаліефа (дозування 1200 мг) з варфарином зазначалося несильно (23%), але значуще для статистичних спостережень ослаблення ефективності останнього. Не виявлено вплив ліків на згортання крові або фармакокінетичнівластивості R-варфарину. Так як індивідуальна реакція на цей лікарський поєднання у пацієнтів (на початкових етапах лікування або після закінчення курсу) може різнитися, потрібно ретельно стежити за показниками моніторингу МНО.

Під час тестування на здорових добровольцях взаємодії між ліками (дозування 1200 мг) і дигоксином не спостерігалося впливу ацетату еслікарбазепіна на фармакокінетичні показники останнього. Ці дані дають можливість припустити, що Ексаліеф не вплине на речовину P-глікопротеїн.

Так як діючий компонент Ексаліефа схожий за своєю структурою з тріціклікамі, існує теоретична можливість його взаємодії з інгібіторами МАО.

[3]

Умови зберігання

Ліки зберігається в стандартних для медикаментозних препаратів умовах, недоступним маленьким дітям. Температура при цьому не може перевищувати 30 ° C.

Термін придатності

Ексаліеф дозволяється використовувати протягом 2-х років з моменту випуску.