Ерліхіози

Ерліхіоз – це група гострих зоонозних, переважно трансмісивних, інфекційних захворювань, що характеризуються поліморфізмом клінічних проявів.

Епідеміологія ерліхіозу

Підтримка та поширення збудників моноцитарного та гранулоцитарного ерліхіозу в природі пов'язані з іксодовими кліщами, а збудник ерліхіозу сеннецу, ймовірно, пов'язаний з молюсками та рибами.

У США збудник моноцитарного ерліхіозу передається кліщами A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, у значній частині Євразії – I. persulcatus. Основним переносником гранулоцитарного анаплазмозу в США є кліщ I. scapularis, в Європі – I. ricinus, у Західно-Сибірському регіоні – I. persulcatus. Рівень зараження різних іксодових кліщів ерліхіями може коливатися від 4,7 до 50%. Крім того, в організмі одного кліща можуть співіснувати кілька різних мікроорганізмів (наприклад, ерліхії, борелії та вірус кліщового енцефаліту) і можливо одночасне зараження людини цими збудниками.

Основними резервуарними господарями E. canis вважаються собаки, а господарями E. chaffeensis – олені. Собаки та коні також можуть бути можливими резервуарами E. chaffeensis. Антитіла до E. phagocytophila були виявлені у кількох видів диких гризунів, але, очевидно, у США основним господарем цих ерліхій є білоногий хом'як, а також лісові щури, а у Великій Британії – козуля. У Росії та Україні – основним господарем Anaplasma phagocytophilum є бережна полівка.

Ерліхії потрапляють в організм людини зі слиною інфікованого кліща. У випадку лихоманки сеннетсу зараження пов'язане з вживанням сирої риби.

До захворювання схильні люди будь-якого віку; серед хворих переважають чоловіки. У США встановлено, що моноцитарний ерліхіоз зустрічається серед постійних жителів деяких штатів на півдні країни з такою ж частотою, як і плямиста лихоманка Скелястих гір, ендемічна для цих районів. Частіше хворіють мисливці, сільські жителі та люди, які часто відвідують ліси та тайгу. Можливі також групові захворювання.

Ерліхіоз наразі зареєстровано в багатьох країнах. У США моноцитарний ерліхіоз підтверджено серологічним тестуванням майже по всій країні. Поодинокі випадки моноцитарного ерліхіозу серологічно зареєстровані в Європі (Іспанія, Бельгія, Португалія), а також в Африці (Малі). Гранулоцитний анаплазмоз, крім США, зареєстровано серед людей, атакованих іксодовими кліщами, в Англії, Італії, Данії, Норвегії та Швеції.

У Росії також виявлено моноцитарний та гранулоцитарний ерліхіоз. ПЛР-дослідження кліщів, зібраних у Пермському краї, показало, що I. persulcatus був інфікований моноцитарним ерліхієм, який класифікується як E. muris. Цей вид ерліхій був описаний у Японії, але його патогенність для людини була невідома. З 1999-2002 років у пацієнтів, яких вкусив кліщ, виявляли антитіла до E. muris та E. phagocytophila, а також до A. phagocytophilum. У Пермському краї Росії частка гранулоцитарного анаплазмозу в структурі кліщових інфекцій становить 23% і поступається лише кліщовому бореліозу; у понад 84% випадків ці захворювання протікають як змішані інфекції.

Рівень смертності в Сполучених Штатах становить 3-5% для моноцитарного ерліхіозу та 7-10% для гранулоцитарного анаплазмозу.

Активізація кліщів у теплі пори року визначає сезонність моноцитарного ерліхіозу: квітень-вересень з піком у травні-липні. Гранулоцитний анаплазмоз характеризується двома піками захворюваності: найбільш значний пік у травні-червні пов'язаний з активністю німфальної стадії носія, а другий пік у жовтні (до грудня) пов'язаний з переважанням дорослих кліщів у цей час.

Екстрену специфічну профілактику слід проводити в ендемічних районах при виявленні укусу кліща (одноразова доза 0,1 г доксицикліну). Неспецифічна профілактика полягає у протикліщових заходах перед поїздкою в район, ендемічний щодо іксодових кліщів (спеціальний закритий одяг, обробка секарицидами). Після відвідування ендемічного району необхідний взаємний та самообстеження для виявлення прикріплених кліщів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Що викликає ерліхіоз?

Родова назва Ehrlichia була запропонована в 1945 році Ш.Д. Мошковським на честь Пауля Ерліха. Ерліхії – це нерухомі, грамнегативні, рикетсіоподібні організми, облігатні внутрішньоклітинні паразити, що розмножуються бінарним поділом і не утворюють спор. Згідно із сучасною класифікацією, триба Ehrlichia входить до родини Rickettsiaceae ряду Rickettsiales триби α-протеобактерій. Окрім некласифікованих родів та власне роду Ehrlichia, до триби входять ще три роди бактерій (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), що викликають захворювання у ссавців. Сам рід Ehrlichia поділяється на три геногрупи. Геногрупа canis об'єднує чотири види Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Геногрупа phagocytophila включає E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Кілька геновидів Ehrlichia spp. Геногрупа risticii включає два види - E. risticii та E. sennetsu. Деякі Ehrlichia ще не класифіковані та об'єднані в Ehrlichia spp.

Принаймні чотири види цих бактерій можуть спричиняти це захворювання у людей. Два види Ehrlichia вважаються етіологічними агентами моноцитарного ерліхіозу: E. chaffeensis та E. muris. Anaplasma phagocytophilum, збудник гранулоцитарного ерліхіозу у людини (який з 2004 року називається гранулоцитарним анаплазмозом), також класифікується як член триби Ehrlichia (рід Anaplasma). E. sennetsu, збудник лихоманки сеннетсу, є високоендемічним на обмеженій території на півдні Японії.

Морфологічно всі види ерліхій – це дрібні плеоморфні кокоїдні або яйцеподібні мікроорганізми, які мають темно-синій або фіолетовий відтінок при забарвленні за Романовським-Гімзою. Вони знаходяться у вакуолях – фагосомах цитоплазми уражених еукаріотичних клітин (переважно лейкоцитарного ряду) у вигляді компактних скупчень окремих частинок збудника, що за своїм зовнішнім виглядом називаються морулами. Цитоплазматичні вакуолі зазвичай містять 1-5 ерліхій, а кількість таких вакуолей може досягати 400 і більше в одній клітині. Електронна мікроскопія ерліхій виявила ультраструктуру, подібну до рикетсій, і той самий спосіб розмноження – просте бінарне ділення. Особливістю клітинної стінки окремої ерліхії є відставання зовнішньої мембрани від цитоплазматичної мембрани та її хвилястий вигляд. Внутрішня мембрана зберігає гладкий контурний профіль.

Виходячи з розподілу рибосом та фібрил ДНК, ерліхії, зокрема моноцитарний ерліхіоз, представлені двома типами клітин, які морфологічно відрізняються.

• З рівномірним розподілом по всій цитоплазмі – клітини ретикулярного типу; вони мають розміри 0,4-0,6x0,7-2,0 мкм.
• З концентрацією та ущільненням зазначених компонентів у центрі комірки. Цей тип комірок має розміри 0,4-0,8x0,6 мкм.

Вважається, що клітини ретикулярного типу є ранньою стадією розвитку мікроба, а клітини другого типу відображають стаціонарну фазу життєвого циклу. Вихід ерліхій відбувається, коли розривається мембрана морули-вакуолі, а потім клітинна стінка клітини-мішені або шляхом екзоцитозу (вичавлення) ерліхій з морули або екзоцитозу морули повністю з клітини.

За антигенним складом ерліхії не мають спільних властивостей з кліщовими та тифозними рикетсіями, а також з бореліями. Усередині самої групи ерліхій існують перехресні антигени.

Ерліхії не ростуть на штучних поживних середовищах. Єдиним доступним субстратом для накопичення ерліхій з метою їх вивчення та приготування специфічних антигенів є макрофагоподібні (лінія макрофагів собак DN 82) або епітеліоподібні (лінія ендотеліальних клітин людини, клітини VERO, HeLa, LEC) перещеплювані еукаріотичні клітини. Цей процес є трудомістким і займає багато часу; накопичення ерліхій у цих клітинах незначне. Крім того, для розмноження E. sennetsu можна використовувати білих мишей, у яких ерліхії викликають генералізований процес з накопиченням збудника в макрофагах перитонеальної рідини та в селезінці.

Патогенез ерліхіозу

Патогенез та патоморфологія ерліхіозів недостатньо вивчені через обмежену доступність даних аутопсії, але експериментальні дослідження на макаках дозволили детальніше вивчити це захворювання на гістоморфологічному рівні.

Патогенез моноцитарного та гранулоцитарного ерліхіозу на початковій стадії зумовлений проникненням збудника через шкіру та ідентичний патогенезу рикетсіозів. У місці прикріплення кліща не залишається слідів. Збудник потрапляє в підлеглі тканини та гематогенно поширюється по всьому організму. Як і при рикетсіозах, збудник проникає в клітини, розмножується в цитоплазматичній вакуолі, а потім виходить з неї. Переважно уражаються макрофаги селезінки, печінки, лімфатичних вузлів та кісткового мозку. У багатьох органах та шкірі можуть розвиватися вогнищеві некрози та периваскулярні лімфогістіоцитарні інфільтрати. У селезінці, печінці, лімфатичних вузлах та кістковому мозку розвиваються мегакаріоцитоз та гемофагоцитоз, у відповідь формується мієлоїдна гіпоплазія. Поліорганна периваскулярна інфільтрація лімфогістіоцитами, гемофагоцитоз в органах та кістковому мозку, порушення проникності судин та розвиток крововиливів у внутрішніх органах та шкірі особливо виражені у важких випадках захворювання. У разі летального результату моноцитарного ерліхіозу відбувається повне ураження життєво важливих органів з незворотним порушенням їх функції. E. chaffeensis здатний проникати в спинномозкову рідину та викликати менінгіт. Зміни клітинного складу крові описуються як «синдром гемофагоцитозу». Механізм пригнічення імунного захисту при ерліхіозі досі невідомий, але летальний результат частіше розвивається у пацієнтів з клінічними ознаками вторинних уражень грибкової або вірусної природи. Існують експериментальні дані, які свідчать про те, що ерліхії можуть характеризуватися процесом L-трансформації.

При лихоманці сеннетсу вхідні ворота розташовані в слизовій оболонці рота або глотки. Потім інфекція поширюється через лімфатичні та кровоносні судини та супроводжується генералізованою лімфаденопатією, ураженням кісткового мозку та лейкопенією. Ендотелій капілярів іноді залучається до інфекційного процесу, про що свідчить поява петехіального або еритематозного висипу.

При ерліхіозі знижується продукція цитокінів, регуляторів імунної відповіді різних родин (ФНП-α, IL-6, гранулоцитарно-макрофагальний холостимулюючий фактор), а збільшується продукція IL-1β, IL-8 та IL-10, що сприяє загибелі фагоцитованих бактерій та свідчить про участь імунокомпетентних клітин у місцевих запальних реакціях.

Симптоми ерліхіозу

Ерліхіози мають інкубаційний період 1-21 день, а клінічно виражене захворювання – 2-3 тижні, але іноді може тривати до 6 тижнів. Симптоми ерліхіозів різноманітні – від безсимптомних до вираженої клінічної картини з важким, небезпечним для життя перебігом. Загальні симптоми ерліхіозів: раптовий розвиток лихоманки, озноб, втома, головний біль, біль у м’язах, анорексія, нудота та блювання, а також інші неспецифічні симптоми інтоксикації, що спостерігаються при рикетсіозних інфекціях. При ерліхіозі сеннецу летальні наслідки не описані, а висип спостерігається рідко, тоді як при моноцитарному та гранулоцитарному ерліхіозі летальність сягає 3-10%, а еритематозний або петехіальний висип реєструється у 2-11 (до 36)% випадків відповідно. Основними симптомами лихоманки сеннецу є підвищення температури тіла до 38-39 °C, генералізована лімфаденопатія та підвищений вміст моноцитів у периферичній крові.

Тривалість гарячкового періоду при лихоманці Сеннецу не перевищує 2 тижнів, при моноцитарному ерліхіозі – 23 дні, при гранулоцитарному анаплазмозі – 3-11 тижнів. Оскільки ерліхіози не мають клінічних патогномонічних ознак, у пацієнтів найчастіше підозрюють різні види рикетсіозу, сепсис, грип, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекційний мононуклеоз тощо.

У пацієнтів з гранулоцитарним анаплазмозом захворювання почалося гостро, з підвищення температури протягом першого дня до 39-40°C, що супроводжувалося ознобом. Одночасно з'являється сильний головний біль, ниючий біль у м'язах та великих суглобах. У міру прогресування захворювання пацієнти скаржилися на постійне безсоння, неспокійний сон, сонливість протягом дня. У жодного з пацієнтів не було неврологічних розладів. Відзначалася тахікардія, гіпотензія, приглушеність серцевих тонів; у половини пацієнтів у перші два дні захворювання спостерігалася нудота та блювота. За даними літератури, еритематозний, папульозний або петехіальний висип виявляється на ранній стадії у 10% пацієнтів, у перший тиждень захворювання - у 23%, і протягом усього періоду захворювання - у 36,2%. Висип поширюється по всьому тілу, виключаючи долоні та підошви. У Хабаровському краї висип зареєстровано у 87% випадків; він з'являвся на 1-8-й день, частіше на 3-й день захворювання. Висип був переважно плямистим, блідо-рожевим, елементи не зливалися, розміри не перевищували 10 мм. Явищ висипу не відзначалося. Висип проходив без залишкових явищ, зазвичай на 8-9-й день. У деяких пацієнтів у місці прикріплення кліща відзначався щільний інфільтрат розміром до 20 мм, покритий у центрі темно-коричневою кіркою (така місцева реакція була лише у пацієнтів з тривалим, більше 24 годин, прикріпленням кліща). У жодного пацієнта не було лімфаденопатії. На тлі високої температури відзначалися сухість у роті, анорексія, затримка стільця протягом кількох днів. Потемніння сечі, жовтяниця склер виявлені у 20% пацієнтів; збільшення печінки виявлено у 33% пацієнтів. Найбільш постійною лабораторною ознакою у більшості пацієнтів з моноцитарним та гранулоцитарним ерліхіозом було підвищення активності печінкових трансфераз у сироватці крові (АЛТ - у 3-4 рази, АСТ - у 1,5-2,5 рази). У гемограмі відзначалися лейкопенія, нейтропенія (не більше 2,0x10 ⁹ /л), виражений зсув формули ліворуч. Помірна тромбоцитопенія зареєстрована у 71% пацієнтів, ШОЕ часто була підвищеною (в середньому до 23 мм/год). Зміни в сечі спостерігалися у 40% пацієнтів, які характеризувалися протеїнурією (0,033-0,33 г/л) до помірної лейкоцитурії (до 30-40 в полі зору).

У пацієнтів з моноцитарним ерліхіозом з Пермського краю (1999-2000 рр.) відзначалися майже такі ж симптоми, за винятком катаральних явищ у 1/4 пацієнтів, збільшених підщелепних лімфатичних вузлів до 1,5 см та розвитку менінгіту у низки пацієнтів. У деяких з них спостерігалося ураження лицевого нерва за центральним типом. На відміну від пацієнтів з гранулоцитарним анаплазмозом, у пацієнтів з моноцитарним ерліхіозом висип не спостерігався. Ін'єкція судин склери та кон'юнктиви відзначалася у 42%. Можливі гепатомегалія, субіктеричність склери, потемніння сечі зі збільшенням рівня білірубіну та активності амінотрансфераз. У деяких пацієнтів відзначався двохвильовий перебіг захворювання: друга хвиля мала більш важкий перебіг, що проявлялося високою та тривалою лихоманкою, тяжкою інтоксикацією: у деяких пацієнтів у цей час розвивався серозний менінгіт. Також відзначалося підвищення рівня креатиніну, але клінічних проявів ниркової недостатності не було. Тромбоцитопенія, підвищення ШОЕ (16-46 мм/год): лейкопенія (2,9-4,0x10 ⁹ /л) були зареєстровані у половини пацієнтів.

Клінічні симптоми зникають на 3-5-й день після початку антибіотикотерапії. Реконвалесценти зберігають астенію протягом 4-6 тижнів після виписки. У важких випадках моноцитарного та гранулоцитарного ерліхіозу та відсутності етіотропної терапії найчастіше відзначалося порушення функції нирок, аж до ниркової недостатності (9%), розвиток ДВЗ-синдрому зі шлунково-кишковими, легеневими або множинними кровотечами. У 10% пацієнтів з гранулоцитарним анаплазмозом спостерігався розвиток легеневих інфільтратів. У деяких пацієнтів на початку захворювання виникали судоми, розвивався коматозний стан.

Діагностика ерліхіозу

Основними ознаками, що дозволяють поставити діагноз ерліхіозу, є клінічні та лабораторні дані в поєднанні з епідеміологічним анамнезом: перебування пацієнта в ендемічній щодо ерліхіозу місцевості, напад кліща.

Дослідження мазків крові, забарвлених за Романовським-Гімзою, дає позитивні результати (вакуолі в цитоплазмі нейтрофілів або моноцити, що містять скупчення ерліхій) рідко, і лише в гострій фазі захворювання.

Серологічна діагностика ерліхіозу проводиться за допомогою RNIF, ELISA та, рідше, імуноблотингу. Сероконверсія відбувається протягом першого тижня захворювання, а антитіла, виявлені у тих, хто одужав, можуть зберігатися протягом 2 років. Мінімальний діагностичний титр становить 1:64-1:80 при дослідженні одного зразка сироватки, взятого в гарячковий період або на початку реконвалесценції, а також протягом періоду, що не перевищує одного року після початку захворювання. Максимальні титри антитіл при моноцитарному ерліхіозі на 3-10-му тижні захворювання становили 1:640-1:1280. Якщо результати серологічного дослідження непереконливі, перспективним є ПЛР.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Диференціальна діагностика ерліхіозу

Оскільки патогномонічних симптомів ерліхіозу немає, а захворювання може протікати як змішана інфекція, диференціальна діагностика утруднена. Досить важко припустити клінічний діагноз, навіть враховуючи зміни в картині крові. Інформація про напад кліща за 1-3 тижні до захворювання дає підстави запідозрити системний кліщовий бореліоз (хвороба Лайма), а в ендемічних районах - інші кліщові лихоманки (Колорадська, плямиста лихоманка Скелястих гір). Диференціальну діагностику проводять також з інфекційним мононуклеозом, висипним та черевним тифом, лептоспірозом. Часто зустрічається змішана інфекція (ерліхіоз з класичною формою кліщового бореліозу та кліщовим енцефалітом) залишає свій відбиток на картині захворювання і часто не має чітких диференціальних ознак, необхідних для клінічної діагностики, проте при гранулоцитарному анаплазмозі допоміжними симптомами можуть бути гострий безжовтяничний гепатит, а також виражена лейкопенія, лімфопенія та збільшення кількості паличкоядерних елементів на початку захворювання.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Показання для консультації з іншими спеціалістами

Ускладнення, що загрожують життю (важка ниркова недостатність, масивна кровотеча тощо), вимагають консультації реаніматора з подальшим лікуванням пацієнта у відділенні інтенсивної терапії.

Показання до госпіталізації

Показаннями до госпіталізації вважаються важкий перебіг захворювання, розвиток ускладнень. Госпіталізація потрібна 50-60%, при цьому близько 7% пацієнтів потребують інтенсивної терапії.

Лікування ерліхіозу

Ерліхії чутливі до препаратів тетрациклінового ряду (тетрациклін, доксициклін), і меншою мірою до хлорамфеніколу.

Найбільш ефективними є тетрациклін (0,3-0,4 г чотири рази на день протягом 5-10 днів) або доксициклін (0,1 г двічі в перший день, потім одноразово): можна використовувати левоміцетин. Лікування ерліхіозу слід поєднувати з патогенетичними та симптоматичними засобами (детоксикація, боротьба з ускладненнями тощо).

Клінічне обстеження

Медичний огляд не регламентується. Рекомендується медичний нагляд до відновлення працездатності.

[ 18 ], [ 19 ]

Який прогноз при ерліхіозі?

Ерліхіоз має важкий прогноз, якщо розвиваються тяжкі ускладнення без своєчасного комплексного лікування.