Фактор XIII (фібринстабілізуючий фактор)

Фактор XIII (FXIII) – це трансглутаміназа, що активується тромбіном і кальцієм наприкінці каскаду згортання крові. У плазмі він існує у вигляді тетрамера A2B2: каталітичні субодиниці A (FXIII-A) та «транспортні/стабілізуючі» субодиниці B (FXIII-B). Після активації FXIII-A розщеплює пептид, вивільняється з комплексу та починає ковалентно «зшивати» волокна фібрину. Це зшивання перетворює м’який згусток на механічно міцний, стійкий до фібринолізу. [ 1 ]

Унікальна роль FXIII полягає у зшиванні α2-антиплазміну з фібрином, що значно знижує вразливість тромбу до плазміну. Тому дефіцит FXIII зазвичай характеризується затримкою кровотечі: початковий тромб формується (ПТ, АЧТЧ та ЧТЧ часто нормальні), але протягом кількох годин або днів він розпадається, рана стає кровоточивою, шви розриваються, і загоєння порушується. Окрім гемостазу, FXIII бере участь у загоєнні тканин, ангіогенезі та імунних процесах, що пояснює такі клінічні маркери, як погане загоєння ран та повторні невиношування вагітності. [ 2 ]

Дефіцит FXIII може бути спадковим (найчастіше мутації в гені F13A1, рідше F13B; аутосомно-рецесивний) або набутим (споживання/розведення, знижений синтез при захворюваннях печінки, аутоантитіла до FXIII). Спадковий варіант є однією з найрідкісніших коагулопатій (≈1:1-3 мільйони), але несе високий ризик небезпечної кровотечі, включаючи внутрішньочерепну та неонатальну кровотечу з пуповини. Набутий дефіцит частіше зустрічається, особливо у людей похилого віку, з аутоімунними захворюваннями, дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові та великими операціями/травмами. [ 3 ]

Ключем до розпізнавання дефіциту FXIII є пам'ятати, що скринінгові коагуляційні тести (ПТ/аЧТЧ/ТБ/тромбоцити) часто є нормальними, тоді як фенотип включає затримку кровотечі, погане загоєння, глибокі гематоми, гемартрози та, у жінок, звичні викидні. Якщо коагуляційний профіль «гарний», а пацієнтка кровоточить «в невідповідний час», FXIII є однією з перших гіпотез. [ 4 ]

Як перевіряється фактор XIII: активність проти антигенів, а що щодо «тесту на розчинність»?

Сучасним початком є кількісна активність FXIII (хромогенні/аміако-вивільняючі тести): це чутливий метод, здатний кількісно вимірювати активність до ~5% і нижче. Якщо активність знижена, додають антиген FXIII-A та/або FXIII-B для диференціації кількісного дефекту (тип I: ↓активність + ↓антиген) та якісного (тип II: ↓активність з нормальним антигеном), а також для диференціації дефіциту субодиниць A- та B-субодиниць. Цей алгоритм рекомендований лабораторними посібниками та оглядами. [ 5 ]

Класичний «тест на розчинність згустку» в 5 М сечовині/1% монохлороцтовій кислоті зараз використовується як якісний скринінговий тест на тяжкий дефіцит: він «бачить» лише дуже низькі рівні (зазвичай <1%), тому негативний результат приховує легкий/помірний дефіцит. Крім того, існують хибнопозитивні ефекти (гепарин, тяжка гіпо/дисфібриногенемія, гіперфібриноліз). Якщо якісний тест позитивний, це обов'язково підтверджується кількісною активністю ± змішаним зразком у самому тесті. [ 6 ]

Також важливо пам'ятати про інгібітори FXIII (аутоантитіла) при набутому дефіциті: низька активність сама по собі не дозволить відрізнити «справжній дефіцит» від «дефіциту, спричиненого інгібітором». У таких випадках використовуються змішані підходи та специфічні інгібітори/імуноферментні аналізи (для нейтралізуючих та «зв'язуючих» антитіл). Якщо є підозра на аутоімунний варіант, як орієнтир використовуються клінічні дані (спонтанна м'язово-підшкірна кровотеча у людей похилого віку, супутня аутоімунна патологія) та динаміка імуносупресії. [ 7 ]

Попередній аналіз є стандартним для коагуляції: цитратна плазма (9:1), швидка доставка без гемолізу/ліпемії. Багато лабораторій дотримуються референтного діапазону ~70-140% для активності (залежно від набору/аналізатора), а клінічно значуща кровотеча при вродженій недостатності зазвичай починається нижче 1-3%. У будь-якому випадку, зверніться до форми та методу вашої лабораторії. [ 8 ]

Клініка: Як проявляється дефіцит і коли про нього варто подумати

Спадковий дефіцит FXIII характеризується: кровотечею з пупкової кукси та затримкою відокремлення пуповини у новонароджених; спонтанними/незначними внутрішньочерепними крововиливами; глибокими гематомами, гемартрозами; неспроможністю швів, поганим загоєнням; у жінок менорагією та повторними ранніми втратами вагітності. «Стандартна» коагулограма може бути оманливо нормальною. Тяжкість зазвичай корелює із залишковою активністю FXIII. [ 9 ]

Набутий дефіцит найчастіше спричинений споживанням/розведенням (великі операції, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, сепсис, запальні захворювання), зниженим синтезом (печінкова недостатність) або аутоантитілами (рідко, частіше зустрічається у людей похилого віку та при аутоімунних захворюваннях). Імунний варіант викликає сильну м'язово-підшкірну/ретроперитонеальну кровотечу; лікування включає замісну терапію FXIII та цілеспрямовану імуносупресію/плазмаферез за показаннями. [ 10 ]

Окремим клінічним маркером є «затримка кровотечі» після операції/травми з нормальним ПТ/АЧТЧ. Якщо це поєднується з «поганими швами» та саднами/ранами, які залишаються «вологими» протягом тривалого часу, ризик дефіциту FXIII зростає. У акушерок дефіцит FXIII є однією з причин звичного невиношування вагітності; у таких жінок профілактична замісна терапія FXIII може бути частиною підтримки вагітності у спеціалізованих центрах. [ 11 ]

Зрештою, FXIII бере участь в імунних/репаративних процесах: дані спостережень пов'язують низький рівень FXIII з більш тяжкою дисфункцією рани. Хоча це не змінює основних діагностичних підходів, це допомагає пояснити атипову клінічну картину у деяких пацієнтів. [ 12 ]

Лікування та профілактика: концентрати FXIII, rFXIII та альтернативи

Препаратами вибору для лікування спадкової недостатності є специфічна замісна терапія FXIII: плазмовий концентрат FXIII (Corifact®) та рекомбінантний FXIII-A (катридекаког; Tretten®/NovoThirteen®). Їхній тривалий період напіввиведення ~11-14 днів робить їх придатними для щомісячної профілактики, що значно знижує частоту спонтанних кровотеч та ризик внутрішньочерепного крововиливу. За відсутності специфічних препаратів кріопреципітат або СЗП використовуються як тимчасовий захід. [ 13 ]

Схеми лікування: для rFXIII-A (катридекаког) стандарт становить 35 МО/кг кожні 28±2 дні (в/в болюсно) для дорослих та дітей; це дози, зареєстровані в ЄС/низці країн, і вони відображені в офіційних документах. Для концентрату плазми FXIII (Corifact®) типові профілактичні дози становлять ~40 МО/кг з індивідуальним коригуванням, зокрема перед операцією; показання включають рутинну профілактику та періопераційне ведення пацієнтів з вродженою недостатністю. Конкретний режим лікування визначається центром на основі клінічної картини та мінімальних рівнів активності. [ 14 ]

У випадках гострої кровотечі/передопераційних ситуацій перевага надається специфічним концентратам через їх швидку та передбачувану корекцію; якщо вони недоступні, використовується кріотерапія/СЗП з подальшим переходом на препарат FXIII. У випадках аутоімунної недостатності додатково використовуються кортикостероїди ± цитостатики; при високих титрах інгібіторів плазмаферез/ритуксимаб використовується на розсуд центру. Це рідкісні, але описані випадки. [ 15 ]

Побічні ефекти заміщення FXIII трапляються рідко; тромбоз при збереженні фізіологічних рівнів трапляється рідко. Однак, в інструкціях наголошується на обережності у пацієнтів зі значними факторами ризику тромбогенного захворювання та необхідності моніторингу. У педіатрії та під час вагітності rFXIII та плазмові концентрати використовуються у спеціалізованих програмах; безпека та ефективність були підтверджені проспективними серіями та реєстрами. [ 16 ]

Діагностичні нюанси та поширені помилки

Нормальні значення ПЧ/аЧТЧ не виключають коагулопатії: при дефіциті FXIII початкова коагулограма зазвичай «нормальна». Тому алгоритм «якщо є підозра, шукати активність FXIII» є важливішим, ніж «шукати пояснення в ПЧ/аЧТЧ». Це особливо актуально у випадках затримки кровотечі та поганого загоєння. [ 17 ]

Якісний тест на розчинність не є скринінговим тестом на легкий/помірний дефіцит: він корисний, якщо ви підозрюєте надзвичайно низькі рівні (<1%), наприклад, у немовляти з тяжким фенотипом. Негативний результат не обов'язково вказує на норму; кількісна активність все ще необхідна. [ 18 ]

Розрізняють дефіцит та інгібітор: у набутому варіанті активність низька, а антиген може бути нормальним; в імунному механізмі необхідно шукати антитіла (нейтралізуючі та "зв'язуючі"). Клінічно це частіше пацієнти похилого віку зі спонтанними глибокими кровотечами; терапія поєднує замісну терапію FXIII та імуносупресію. [ 19 ]

Преаналітичні та матричні ефекти: ліпемія може хибно підвищувати активність FXIII, тоді як тяжка жовтяниця може знижувати її; гепарин та гіпофібриногенемія спотворюють якісні тести. Якщо результат не відповідає клінічним даним, повторіть тест за тих самих умов та використовуйте комбінацію активності та антигенів. [ 20 ]

Вагітність, діти, хірургічне втручання: що враховувати на практиці

У вагітних жінок дефіцит FXIII пов'язаний з рецидивуючими ранніми втратами та кровотечами; лікування повинно бути мультидисциплінарним (акушер-гематолог) із замісною профілактикою FXIII та цільовим рівнем активності, узгодженим центром (часто підтримка ≥10-20% у ключові моменти та під час пологів; конкретні порогові значення є локальними). Для жінок з підтвердженим спадковим дефіцитом план ведення вагітності розробляється індивідуально. [ 21 ]

У педіатрії спадковий дефіцит FXIII часто проявляється в неонатальному періоді; у важких випадках використовується щомісячна профілактика (концентрат/рекомбінантний FXIII). Це значно знижує ризик внутрішньочерепного крововиливу та кумулятивного пошкодження суглобів. Схеми лікування у дітей порівнянні з режимами для дорослих і були підтверджені реєстрами та розширеними дослідженнями. [ 22 ]

Хірургічні/інвазивні процедури у пацієнтів з дефіцитом вимагають попереднього планування титрування FXIII та моніторингу активності (або розрахунку на основі відомої фармакокінетики/дози). За відсутності специфічних агентів кріотерапія/FFP повинна використовуватися як «місток», а потім повертатися до концентрату. Післяпроцедурний моніторинг щодо затримки кровотечі та загоєння швів є важливим. [ 23 ]

При вторинних станах (ДВЗ-синдром, тяжка травма, печінкова недостатність) помірне зниження рівня FXIII може бути маркером споживання/зниженого синтезу; причину лікують, і розглядають цільову замісну терапію FXIII на основі клінічної картини кровотечі та місцевих протоколів (дані про покращення загоєння та зменшення крововтрати накопичуються). [ 24 ]

Коротка шпаргалка з інтерпретації

Ситуація	Що це означає	Що робити
ПЧ/аЧТЧ нормальні, затримка кровотечі, неякісні шви	Підозра на дефіцит FXIII	Визначити активність FXIII → якщо вона знижена, додати антигени A/B. [ 25 ]
Якісний тест на «розчинність» позитивний.	Ймовірний тяжкий дефіцит (<1%)	Підтвердіть кількісною активністю; розпочніть заміщення. [ 26 ]
Активність ↓, антиген ↓	Тип I (кількісний дефект)	Замісна профілактика (концентрат/rFXIII); план хірургічного втручання/вагітності. [ 27 ]
Активність ↓, антиген N	Тип II (якісний дефект) або інгібітор	Повторні/поглиблені тести; з інгібітором - імуносупресія ± плазмаферез. [ 28 ]
Спадкова тяжка недостатність	Високий ризик внутрішньочеревинної втрати вагітності/раннього періоду вагітності	Щомісячна профілактика: rFXIII 35 МО/кг кожні 28 днів або Corifact ~40 МО/кг з коригуванням. [ 29 ]

Вроджений дефіцит фактора XIII

Успадковується за аутосомно-рецесивним типом, переважно чоловічої статі. Першою клінічною ознакою дефіциту фібринази у 80% пацієнтів є тривала (триває днями, іноді тижнями) кровотеча з пуповини. Характерна петехіальна кровотеча. Можливі крововиливи в мозок. Відзначається повільне загоєння ран, поширені післяопераційні грижі, погано гояться переломи. Усі параметри коагуляції, за винятком зниження концентрації фактора XIII у плазмі, залишаються в межах норми.

При цьому розладі згортання крові (визначене коагулограмою) нормальне, але фібриновий згусток структурно нестабільний через дефіцит фактора XIII. Основним симптомом є кровотеча з пуповини після відпадання або видалення кукси пуповини. Кровотеча може бути помірною, але завжди тривалою, триває 2-5 тижнів. Тому дефіцит фактора XIII також відомий як «кровоточивий пупок». Також можливі тривалі шлунково-кишкові та внутрішньочерепні кровотечі.

Діагноз підтверджується визначенням рівня фактора XIII (значно знижений). Інші параметри коагуляції, включаючи кількість тромбоцитів, залишаються незмінними.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Лікування

Лікування базується на замісній терапії препаратами фактора згортання крові VIII: антигемофільна плазма з розрахунку 10-20 мл/кг внутрішньовенно крапельно або кріопреципітат (1 доза містить 75 ОД фактора XIII) з розрахунку 0,3 дози/кг маси тіла дитини внутрішньовенно.

Набутий дефіцит фактора XIII

Його виявляють у пацієнтів з дефіцитом вітаміну С, променевою хворобою, лейкемією, цирозом, гепатитом, раком з метастазами в печінку, лімфомою, синдромами дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), у тих, хто переніс адреналектомію, та після прийому непрямих антикоагулянтів. Зниження рівня фактора XIII у крові при цих захворюваннях зумовлене порушенням його синтезу або споживанням під час ДВЗ.

У випадках тривало загоюваних та погано гояться ран і переломів рекомендується провести дослідження активності фактора XIII, оскільки в деяких випадках такі явища можуть бути пов'язані з його дефіцитом (фактор XIII стимулює розвиток фібробластів).

Мінімальний гемостатичний рівень активності фактора XIII у крові для зупинки кровотечі становить 1-2%; при нижчому рівні зупинка кровотечі без введення пацієнту фактора XIII неможлива.

У пацієнтів з тромбоемболічними ускладненнями, атеросклерозом, після хірургічного втручання, пологів, після введення адреналіну, глюкокортикостероїдів, пітуїтрину часто підвищується активність фібринази.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]