Фізіологія вилочкової залози (тимуса)

Вилочкова залоза здавна вважалася ендокринним органом, хоча численні спостереження показали, що вона скоріше є об'єктом гормональних впливів, ніж джерелом специфічних гормонів. Однак в останні роки з вилочкової залози було виділено низку активних речовин, які впливають насамперед на імунні процеси в організмі.

У людини тимус розташований за грудиною, досягаючи знизу дуги аорти. Він складається з двох близько розташованих часток, покритих сполучнотканинною капсулою, від якої відходять перегородки, що розділяють орган на окремі частки. У кожній з них розрізняють кіркову та мозкову речовини. При народженні маса тимуса становить 10-15 г. Згодом вона збільшується, досягаючи максимуму на початку статевого дозрівання (30-40 г), а потім зменшується (вікова інволюція тимуса). У ряді випадків раптової смерті при розтині було виявлено великий тимус. Поєднання цього з рихлою ("лімфатичною") статурою давно дає підстави говорити про існування особливого тимусо-лімфатичного статусу, який нібито зумовлює надзвичайно високу схильність організму до несприятливих впливів. Наразі тимусо-лімфатичному статусу не надається такого великого значення і навіть висловлюються сумніви щодо самого його існування. Дійсно, у випадках насильницької смерті розміри тимуса зазвичай такі ж великі, як і при передбачуваному тимусо-лімфатичному статусі. З іншого боку, явна гіперплазія тимуса, яка виникає, наприклад, при злоякісній міастенії, як правило, не призводить до раптової смерті. Фізіологічна інволюція залози полягає в поступовому зникненні з неї характерних клітинних елементів з їх заміною адипоцитами та фіброзною тканиною. Спостерігається також гостра інволюція тимуса, зазвичай пов'язана зі стресом.

Кора тимуса представлена малими лімфоцитами та невеликою кількістю ретикулоендотеліальних клітин. Співвідношення цих елементів приблизно 100:1. Мозкова речовина містить так звані тільця Гассаля – скупчення епітеліальних клітин, що оточують лімфоцити та еозинофіли. Однак перших у мозковій речовині приблизно у 20 разів менше, ніж других. Другі мають ворсинки та містять PAS-позитивний матеріал, що нагадує колоїд щитовидної залози. Електронно-мікроскопічні дослідження виявляють у цих клітинах шорсткий ендоплазматичний ретикулум, добре розвинений пластинчастий комплекс (апарат Гольджі) та гранули, вміст яких може мати гормональну активність. Немає єдиної думки щодо будови стінок судин у вилочковій залозі (тобто наявності гістогематичного бар'єру в цьому органі). Артерії проходять лише в кірковій речовині тимуса, тоді як вени – в мозковій речовині. Мітози зустрічаються майже виключно в лімфоцитах кори вилочкової залози.

Виходячи з особливостей будови цього органу, вважається, що він служить важливим джерелом лімфоцитів в організмі, але, на відміну від інших подібних структур, не бере безпосередньої участі в імунних реакціях. Кістозні утворення, присутні в тимусі, клітини стінок якого мають секреторні властивості, можуть відображати ендокринну функцію цього органу.

У філо- та онтогенезі простежується чіткий зв'язок між появою та розвитком тимуса, з одного боку, та виникненням імунологічної реактивності організму, з іншого. Отже, основна роль тимуса вбачається в регуляції імунологічних процесів. Лімфопоетична активність цього органу тісно пов'язана з цією функцією. У тимусі відбувається диференціація різних субпопуляцій Т-лімфоцитів, які мають хелперний, супресорний та кілерний ефекти. В останні роки було показано, що імунорегуляторна та лімфопоетична функції тимуса здійснюються завдяки секреції гуморальних факторів. Епітеліальні клітини мозкової речовини, очевидно, мають секреторну активність. Роль тимуса в організмі чітко видно на прикладі патологічних станів, що розвиваються при недостатності його функцій або за його відсутності.

У таблиці наведено деякі гіпотетичні залежності клінічних синдромів від активності вилочкової залози, але немає вказівок на низку інших її доведених функцій. Однак навіть у такому вигляді вона дає уявлення про різноманітність та значення фізіологічної активності вилочкової залози.

Функції вилочкової залози та синдроми, спричинені їх порушенням

Функції	Синдроми
Розвиток імунокомпетентності Відновлення імунокомпетентності Підтримка імунокомпетентності Регуляція периферичної лімфоїдної системи Вироблення фактора, стимулюючого кістковий мозок Вироблення гіпоглікемічного фактора Виробництво фактора проникності Вироблення фактора гальмування нервово-м'язової передачі	Синдром імунодефіциту Аутоімунні захворювання Неоплазія Лімфоїдна проліферація Тимома, агаммаглобулінемія з аплазією еритроцитів Гіпоглікемія при лейкемії Гіперчутливість уповільненого типу Злоякісна міастенія

Неонатальна тимектомія тварин (особливо гризунів) призводить до розвитку так званого синдрому виснаження – затримки росту, виснаження лімфоїдної тканини, гіпогаммаглобулінемії, дистрофічних змін шкіри з випадінням волосся, атрофії підшкірної жирової клітковини та, нарешті, ранньої смерті. Окрім суто імунологічних причин цього синдрому, певну роль у його генезі може відігравати порушення взаємодії деяких факторів тимуса із соматотропною функцією гіпофіза. Подібні зміни розвиваються у мутантних ліній гризунів з вродженою відсутністю тимуса (мутантна атимія), виведених шляхом інбридингу. У таких тварин можуть повністю бути відсутні Т-лімфоцити, клітинний імунітет не проявляється, і вони гинуть набагато раніше, ніж нормальні особини даного виду. Вроджена гіпоплазія та аплазія тимуса у людини характеризуються генералізованим лімфоїдним виснаженням та гіпертрофією периферичних лімфоїдних структур. Спостерігається пригнічення синтезу імуноглобулінів та клітинного імунітету. Зазвичай діти з такою патологією не доживають до 1 року. Лікування пацієнтів препаратом нормалізуючого тимуса (тимозином) покращує їхній стан, що супроводжується збільшенням кількості Т-лімфоцитів у крові.

Наслідки видалення тимуса у дорослих набагато менш демонстративні, і такі наслідки стають очевидними через досить тривалий час. У прооперованих мишей реакція "трансплантат проти господаря" знижена. Імунну недостатність у таких умовах можна спостерігати лише за уповільненням відновлення популяції довгоживучих імунокомпетентних клітин, зменшеним, наприклад, рентгенівським опроміненням.

Ряд аутоімунних захворювань, при яких у крові з'являються антитіла до антигенів власних тканин організму, пов'язані з факторами, що виробляються тимусом. Серед таких захворювань найбільшу увагу привертає злоякісна міастенія, що супроводжується вираженими змінами в тимусі (аутоімунний тиміт). З нормального тимуса виділено фактор (тимін), який уповільнює передачу нервових імпульсів до м'язових клітин. Його гіперсекреція може лежати в основі розвитку злоякісної міастенії. Крім того, фактори тимуса (або їх дефіцит), впливаючи на імунокомпетентні клітини, можуть сприяти виробленню "заборонених клонами" лімфоцитами антитіл, спрямованих проти ацетилхолінових рецепторів та інших антигенів м'язових клітин.

Існують й інші дані, що вказують на гормональну активність вилочкової залози. Вікова динаміка розмірів вилочкової залози давно свідчить про її участь у регуляції росту організму. Однак, хоча речовини, що впливають на ріст, були виділені з тканини вилочкової залози, їх присутність була виявлена і в інших тканинах. Тим не менш, було показано, що після тимектомії рістові ефекти соматотропного гормону значно послаблюються. Прямі докази системної продукції тимічних факторів були надані експериментами з трансплантацією вилочкової залози, укладеної в дрібнопористі дифузійні камери. Ця операція сприяла усуненню або пом'якшенню симптомів тимектомії.

Наразі з тканини тимуса виділено багато (понад 20) речовин, що мають біологічну активність у різних тест-системах. Більшість із них вивчені недостатньо добре. У деяких випадках навіть невідомо, чи є це дійсно різними сполуками, чи відрізняються лише методом екстракції. До речовин, що виробляються в тимусі, належать поліпептиди (тимозин фракція-5, тимопоетин, тимусний фактор крові, активний тимусний фактор - AFT-6, тимарин) з молекулярною масою 900-14 000 дальтон та інші фактори, що проявляють різну активність щодо експресії Т-клітинних маркерів, скасування синдрому виснаження, відновлення популяції Т-лімфоцитів у атимічних мишей, стимуляції синтезу ДНК, росту пухлини та інших явищ. У ряді випадків встановлено амінокислотну послідовність таких факторів (наприклад, тимусний фактор крові), локалізацію активної частини молекули та навіть механізм їхньої дії (через цАМФ та простагландини). Таким чином, тимопоетин – це одноланцюговий пептид, що складається з 49 амінокислотних залишків. Він індукує диференціацію протимоцитів в імунологічно компетентні Т-клітини з повною експресією поверхневих антигенів. Ефект нативної молекули тимопоетину відтворюється синтетичним пентапептидом, що містить амінокислотну послідовність з 32-го по 36-й залишок. При внутрішньовенному введенні він може полегшити прояви ревматоїдного артриту.

Альфа1-тимозин, виділений з екстракту тимуса великої рогатої худоби, містить 28 амінокислотних залишків. Наразі його отримують методами генної інженерії. При введенні атимічним карликовим мишам спостерігається проліферація лімфоцитів, збільшується швидкість росту тіла та відновлюється здатність до відторгнення алотрансплантатів. Клінічний інтерес представляють дані про корисний вплив ін'єкцій тимозину у дітей зі спадковими формами імунодефіциту, а також у пацієнтів з лімфопенією після променевої або хіміотерапії злоякісних пухлин.

Більш детальний опис відповідних факторів наведено в посібниках з імунології, оскільки вони переважно контролюють імунологічні реакції. Водночас є дані, які дозволяють включити вилочкову залозу до більш традиційної системи ендокринної регуляції в організмі. Ці дані вказують на зв'язок між вилочковою залозою та активністю інших ендокринних залоз. Так, антисироватка до тканини гіпофіза викликає атрофію вилочкової залози у новонароджених мишей. Навпаки, антилімфоцитарна сироватка викликає дегрануляцію ацидофільних клітин передньої частки гіпофіза, в якій синтезується гормон росту. Неонатальна тимектомія також призводить до подібних змін у гіпофізі. У дорослих щурів видалення залози призводить до підвищення рівня гормону росту в крові. Також збільшується вміст ТТГ. Тимектомія викликає збільшення маси надниркових залоз зі зниженням вмісту в них аскорбінової кислоти та холестерину, що служить ознакою підвищення секреторної активності кори надниркових залоз. Також виявлено підвищення рівня кортикостероїдів (особливо альдостерону) в крові тварин, яким була проведена тимектомія. Дані про вплив цих речовин (а також статевих гормонів) на стан вилочкової залози добре відомі. Щодо впливу факторів вилочкової залози на функцію інших ендокринних залоз, результати експериментальних досліджень менш певні; клінічні дані також не дають чітких вказівок на наявність відповідних взаємодій.

Серед метаболічних ефектів тимектомії та тимозину варто відзначити підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові тварин, яким була проведена тимектомія, та його нормалізацію під впливом тимозину.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]