Гадопентетова кислота

Гадопентетова кислота — це неіоногенний контрастний агент з низькою осмоляльністю, який має високий магнітокалоричний ефект і зазвичай використовується як контрастний агент.[ 1 ]

Показання до застосування Гадопентетової кислоти

Показано у випадках, описаних нижче.

Процедури МРТ в області спинного та головного мозку.

Для визначення наявності пухлин з подальшою диференціальною діагностикою (за підозри на шванному (слухового нерва), павутинну ендотеліому, метастази, а також пухлину з інфільтративним ростом (наприклад, гліому)):

• при визначенні ізоінтенсивних або малих пухлин;
• підозра на можливий рецидив пухлини після процедури променевої терапії або після хірургічного втручання;
• диференціювати картину при наступних рідкісних утвореннях – епендимомі, гемангіобластомі, а також невеликих аденомах гіпофіза;
• покращити визначення локального поширення утворень, що мають нецеребральну етіологію.

Як доповнення до МРТ хребта:

• диференціація екстра- та інтрамедулярних утворень;
• виявлення великих пухлин у межах патологічно змінених ділянок;
• оцінка розвитку та поширення інтрамедулярних утворень.

Процедура МРТ для всіх ділянок тіла.

Діагностувати утворення в наступних ситуаціях:

• покращення диференціації злоякісних та доброякісних пухлин у молочних залозах жінок;
• диференціювати рубцеву та пухлинну тканину після курсу лікування утворень всередині молочних залоз у жінок;
• диференціація пухлинної та рубцевої тканини в області пасивної та активної частин опорно-рухового апарату;
• диференціація різних ділянок пухлин кісток (ділянка розпаду, пухлинна тканина, а також запальний вогнище);
• диференціація різних типів утворень печінки;
• розрізнення утворень, розташованих всередині чи зовні нирок;
• визначити розмір та диференціювати пухлини в різних частинах придатків матки;
• отримати зображення будь-якої судини всередині тіла (крім коронарних артерій) за допомогою ангіографії – це необхідно, серед іншого, для виявлення оклюзій, стенозу та колатералей;
• проводити цілеспрямований відбір необхідних зразків тканин (процедуру біопсії) при розвитку пухлин кісток;
• розрізняти розвиток рецидивної грижі в області рубцевої тканини та міжхребцевого диска;
• для відображення картини уражень у ділянці міокарда (гостра форма).

[ 2 ], [ 3 ]

Форма випуску

Випускається у вигляді розчину для ін'єкцій у флаконах по 10 або 20 мл. Упаковка містить 1 флакон.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакодинаміка

Гадопентетова кислота – це парамагнітний контрастний агент, який використовується в процедурах МРТ. Ди-N-метилглюкамінова сіль гадопентетової кислоти (комплекс, що містить гадоліній та DTPA) допомагає збільшити контрастність цього агента.

У процесі використання T1-зваженої послідовності під час процедури сканування (використовується протонна МРТ) період спін-ґраткової релаксації (T1) збуджених ядер всередині атомів, що провокується іонами гадолінію, зменшується. Це сприяє збільшенню інтенсивності переданого сигналу, внаслідок чого збільшується контрастність зображення окремих тканин.

Гадопентетат димеглюміну – це високопарамагнітна сполука, яка допомагає значно скоротити період релаксації навіть при використанні слабкої концентрації. Рівень парамагнітного ефекту та релаксації (виявлений за періодом спін-ґраткової релаксації протонів води всередині плазми) становить 4,95 л/(ммоль/секунду). Водночас рівень кислотності становить 7, а температура – 39°C і слабо залежить від впливу магнітного поля.

DTPk утворює потужний комплекс, що містить парамагнітний іон гадолінію, що забезпечує дуже високу стабільність in vivo та in vitro (константа термодинамічної рівноваги log K = 22-23). Димеглумінова сіль гадопентетату швидко розчиняється у воді та вважається сильною гідрофільною сполукою. Коефіцієнт розподілу між буфером та н-бутанолом (pH 7,6) становить 0,0001. Компонент не має тенденції до синтезу з білком або уповільнення взаємодії з ферментами (наприклад, Na ⁺ K ⁺ АТФазою всередині міокарда). Препарат не активує систему комплементу, тому ймовірність виникнення анафілактоїдної реакції надзвичайно низька.

При тривалішій інкубації та високому рівні гадопентетату димеглюміну спостерігається слабкий вплив in vitro на морфологію еритроцитів. Оборотний процес після введення препарату може спровокувати розвиток слабкого гемолізу всередині судин. В результаті спостерігається незначне підвищення рівня заліза та білірубіну в сироватці крові, яке відбувається протягом перших кількох годин після ін'єкції.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фармакокінетика

Гадопентетат димеглюміну має властивості, подібні до інших біоінертних сполук з високим індексом гідрофільності (серед них інулін або маніт). Фармакокінетичні параметри, що спостерігаються у людей, не залежать від дозування препарату.

Після введення розчин швидко розподіляється по всьому організму – поза клітинами.

Через тиждень після потрапляння радіоактивно міченої димеглюмінової солі гадопентетової кислоти в організм тварин, її присутність визначалася за значеннями, які були значно нижчими за 1% від введеної дози препарату. Відносно високий рівень гадолінію (його нерозщепленого комплексу) спостерігався всередині нирок. Ця сполука не проходить через неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) та глутаматовий бар'єр (ГТБ). Невелика частина препарату проходить через плаценту та потрапляє в кров плода, але швидко виводиться.

Якщо використовується розчин з концентрацією менше 0,25 ммоль/кг (або 0,5 мл/кг), то через кілька хвилин, що є фазою розподілу, плазмова концентрація контрастної речовини знижується (період напіввиведення становить приблизно 1,5 години, що приблизно дорівнює швидкості виведення через нирки).

У разі введення речовини в кількості 0,1 ммоль/кг (або 0,2 мл/кг препарату), через 3 хвилини після процедури значення препарату в плазмі становило 0,6 ммоль/л, а через 1 годину досягло 0,24 ммоль/л.

Біотрансформації чи вивільнення парамагнітного іона не спостерігається.

Гадопентетат димеглюміну виводиться у незміненому вигляді через нирки (шляхом клубочкової фільтрації). Частина препарату, що виводиться екстраренально, дуже невелика. Близько 83% (в середньому) дози виводиться через 6 годин після ін'єкції. Протягом перших 24 годин 91% дози препарату виявляється в сечі. Менше 1% дози виводиться протягом 5-денного періоду після процедури.

Кліренс активної речовини всередині нирок становить приблизно 120 мл/хвилину/1,73 м² ^. Це значення можна порівняти з кліренсом ^51Cr -ЕДТА або інуліну.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат використовується в діагностичних процедурах і повинен вводитися лише внутрішньовенно.

Під час процедури МРТ необхідно дотримуватися загальноприйнятих запобіжних заходів: лікар повинен попередньо переконатися, що у пацієнта немає феромагнітних імплантів, кардіостимулятора тощо.

Дози в діапазоні 0,14-1,5 Т діють незалежно від впливу магнітного поля.

Необхідну дозу вводять лише ін'єкційно. Іноді прийнятна болюсна ін'єкція. МРТ-дослідження з використанням контрастного підсилення можна розпочати одразу після введення препарату пацієнту.

Під час процедури введення препарату пацієнт повинен, по можливості, залишатися в лежачому положенні. Також після використання розчину необхідно уважно стежити за станом пацієнта, оскільки більшість негативних реакцій виникають протягом півгодини з моменту введення.

При застосуванні препарату для дітей (також віком від 4 місяців до 2 років), підлітків, а також дорослих, слід використовувати такі дози. Для посилення контрастності та вирішення діагностичних проблем зазвичай достатньо дозування, визначеного шляхом розрахунку 0,2 мл/кг.

Якщо після введення такого дозування МРТ показала неоднозначні результати, але є серйозна підозра на наявність патологічних утворень у пацієнта, доцільно буде провести повторну процедуру введення препарату (для уточнення діагнозу). Її необхідно провести протягом півгодини після 1-ї процедури, а потім виконати МРТ. Дозування залишається незмінним (але для дорослих дозу розчину можна розрахувати, використовуючи параметр 0,4 мл/кг).

При виключенні рецидиву пухлинного утворення або розвитку метастазів, збільшене дозування препарату, що застосовується для дорослих (розраховане на 0,6 мл/кг), дозволяє поставити точніший діагноз.

Дозволено призначати препарат у дозах не більше 0,4 мл/кг (дітям старше 2 років) та 0,6 мл/кг (дорослим).

При процедурі МРТ всього тіла дорослих, а також дітей (від 4 місяців), для вирішення питань, що виникли під час діагностики, а також для посилення контрастності зображення, зазвичай достатньо дозування, розрахованого за схемою 0,2 мл/кг. Однак слід враховувати, що існує лише обмежена інформація щодо досвіду проведення процедур МРТ всього тіла у віці до 2 років.

В особливих ситуаціях, таких як пухлини з поганою васкуляризацією або з низьким ступенем проникнення в позаклітинну область, може знадобитися використання 0,4 мл/кг препарату для отримання необхідного контрасту. Це особливо актуально для низько-зважених за Т1 послідовностей під час процедури сканування.

При візуалізації судинної системи (тут також важливі ділянка тіла, що досліджується під час процедури, та використаний метод), дорослим іноді може знадобитися використовувати розчин у максимальному дозуванні.

Дітям віком від 1 місяця до 2 років дозволяється вводити не більше 0,2 мг/кг лікарського розчину.

Необхідну кількість розчину необхідно вводити вручну, щоб запобігти можливості ненавмисного передозування. Процедура за допомогою автоінжектора не проводиться.

Таким чином, для діагностики використовуються такі дозування:

• середня доза для дітей (від 1 місяця до 2 років) та дорослих при проведенні МРТ всього тіла, а також головного та спинного мозку – 0,2 мл/кг (це дорівнює 0,1 ммоль/кг);
• середня доза при проведенні складної діагностики (а також максимально допустима доза для дітей) становить 0,4 мл/кг (що дорівнює 0,2 ммоль/кг);
• Максимальна доза, що використовується для візуалізації судинної системи, становить 0,6 мл/кг (що дорівнює 0,3 ммоль/кг).

[ 20 ]

Використання Гадопентетової кислоти під час вагітності

Клінічних даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Випробування на тваринах не виявили непрямого чи прямого негативного впливу на репродуктивну систему, проте препарат все ж заборонено використовувати під час вагітності. Розчин дозволено застосовувати лише у випадках, коли стан вагітної вимагає введення димеглумінової солі гадопентетової кислоти.

Протипоказання

Серед протипоказань препарату:

• непереносимість активного компонента або інших елементів препарату;
• наявність порушення функції нирок (у тяжкій формі – зі швидкістю клубочкової фільтрації <30 мл/хвилину/1,73 м2 ⁾;
• люди в періопераційному періоді під час трансплантації печінки;
• новонароджені (віком до 1 місяця).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Побічна дія Гадопентетової кислоти

Вживання препаратів може викликати такі побічні ефекти:

• кровотворна система: рівень білірубіну та заліза в сироватці крові може тимчасово змінюватися;
• імунна система: зрідка розвиваються алергічні або анафілактоїдні прояви, ангіоневротичний набряк, анафілактоїдний шок, а також свербіж, чхання та кашель, кон'юнктивіт, нежить, ларингоспазм та бронхоспазм, а також кропив'янка. Можливий розвиток шокового стану, гіпотензії, а також набряку в глотці або гортані;
• Органи НЗ: головний біль або запаморочення виникають рідко; зрідка спостерігається розлад свідомості, мови або нюху, дезорієнтація, а також відчуття печіння, сонливість і збудження. Крім того, можуть розвинутися тремор, судоми та парестезії, а разом з цим - кома та астенія;
• органи зору: епізодичний біль в очах, порушення зору та сльозотеча;
• органи слуху: зрідка розвиваються розлади слуху та біль у вухах;
• органи серцево-судинної системи: зрідка клінічно помітні транзиторні порушення серцевого ритму (брадикардія та тахікардія (або її рефлекторна форма)), розвиток аритмії, підвищення артеріального тиску, порушення серцевої функції (аж до зупинки серця);
• судинна система: розвиваються ізольовані прояви, що супроводжуються вазодилатацією (периферичний тип) та призводять до зниження артеріального тиску та непритомності. Також з'являються сплутаність свідомості, відчуття збудження, ціаноз та рефлекторна форма тахікардії (може спричинити втрату свідомості), розвивається тромбофлебіт;
• розлади дихання: спостерігаються епізодичні тимчасові зміни частоти дихання (збільшення або зменшення), утруднене дихання, задишка, кашель, хрипи та зупинка дихання. Також можуть виникати відчуття стиснення в горлі або подразнення, набряк легень, чхання, біль у гортані або глотці (або дискомфорт в останній);
• Органи шлунково-кишкового тракту: рідко розвиваються порушення смаку, блювання та нудота; епізодично виникають дискомфорт або біль у шлунку, сухість у роті, діарея, зубний біль, підвищене слиновиділення, біль у м’яких тканинах та парестезія в ротовій порожнині;
• органи травлення: трапляються епізодичні тимчасові зміни (у бік підвищення) рівня печінкових ферментів, а також підвищується рівень білірубіну в крові;
• підшкірна жирова клітковина, а також шкіра: зрідка з'являється почервоніння з жаром та вазодилатацією, ангіоневротичний набряк, свербіж та кропив'янка з екзантемою;
• структура кісток та м’язів: епізодичний біль у кінцівках;
• сечовидільна система та нирки: ізольовано – раптові позиви до сечовипускання, нетримання сечі, а також підвищення рівня креатиніну разом з гострою нирковою недостатністю у людей, у яких раніше була діагностована ця патологія;
• Загальні розлади та проблеми в місці ін'єкції: рідко виникають відчуття холоду/спеки та загальний біль. Крім того, розвиваються також локальний біль, набряк, екстравазація, запальні процеси, тромбофлебіт та флебіт, некроз тканин, набряк з парестезією. Поряд з цим можуть розвинутися еритема, геморагічний синдром, подразнення; поодиноко можуть з'являтися біль у грудині, суглобах та спині, озноб, відчуття дискомфорту. Посилюється потовиділення, вазовагальні прояви, набряк обличчя, відчуття спраги та сильної втоми, виникають периферичні набряки, розвивається гарячковий стан та змінюється (знижується або підвищується) температура.

[ 18 ], [ 19 ]

Передозування

Випадкове передозування після внутрішньосудинного введення може спровокувати розвиток таких ознак розладу (вони зумовлені підвищеною осмолярністю препарату):

• системні прояви (гіповолемія, підвищення тиску всередині легеневих артерій, осмотичний діурез та ексикоз);
• місцеві прояви (біль усередині судин).

Пацієнтам з нирковою недостатністю слід ретельно контролювати функцію нирок.

Виведення речовини здійснюється за допомогою процедури гемодіалізу. Однак немає даних, що підтверджують необхідність цієї процедури для запобігання розвитку нефрофізарно-фіброміальної недостатності (НСФ).

Оскільки гадопентетова кислота має дуже низький ступінь абсорбції у шлунково-кишковому тракті (<1%), ймовірність отруєння у разі випадкового проковтування розчину надзвичайно низька.

[ 21 ], [ 22 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Жодних випробувань на взаємодію розчину з іншими препаратами не проводилося.

Досвід застосування контрастних речовин показав, що люди, які використовують β-блокатори для лікування, більш схильні до розвитку помітних алергічних реакцій.

Взаємодія з іншими речовинами для діагностичного тестування.

При визначенні рівня сироваткового заліза методом комплексонометрії (наприклад, з використанням батофенантроліну) протягом перших днів після застосування гадопентетової кислоти показники кількості можуть бути неправильними (зниженими). Це можна пояснити тим, що розчин містить контрастний компонент – DTPk.

Умови зберігання

Розчин слід зберігати в недоступному для дітей місці, за стандартних умов для лікарських засобів. Температура не повинна перевищувати 25°C.

[ 23 ]

Термін придатності

Гадопентетову кислоту можна використовувати протягом 5 років з дати виготовлення лікарського розчину.

[ 24 ]