Гепатит Д - Причини та патогенез

У 1977 році група італійських дослідників виявила раніше невідомий антиген у гепатоцитах пацієнтів з вірусним гепатитом В. Вважалося, що це 4-й антиген вірусу В (за аналогією з уже відомими антигенами HBs, HBc, HBe), і в зв'язку з цим він був названий на честь 4-ї літери грецького алфавіту - дельта. Згодом експериментальне зараження шимпанзе сироваткою крові, що містить дельта-антиген, довело, що це новий вірус. За пропозицією ВООЗ збудник вірусного гепатиту D був названий вірусом гепатиту дельта - HDV. Більшість дослідників не відносять його до жодної з відомих таксономічних категорій, вважаючи його єдиним представником нового роду - Deltavirus. Особливості HDV пов'язані з тим, що геном дельта-частинки не містить ділянок, що кодують білки оболонки вірусу. Ця особливість HDV, поряд з нездатністю викликати інфекцію без зараження іншим вірусом (HBV), дозволила класифікувати його як віроїд або вірусоїд у перші роки вивчення цього інфекційного агента.

HDV (вірус гепатиту D) – це сферична частинка діаметром близько 36 нм (від 28 до 39 нм), найменша з відомих вірусів тварин. Вона складається з нуклеокапсиду (18 нм), побудованого приблизно з 70 субодиниць дельта-антигену (HDAg) та РНК HDV. Зовнішня оболонка утворена поверхневим антигеном HBV. Зовнішня оболонка HDV представлена HBsAg.

Існує два типи HDAg з молекулярною масою 24 кДа (HDAg-S) та 27 кДа (HDAg-L) з вираженими функціональними відмінностями в життєдіяльності вірусу. Наразі вважається, що мала форма - HDAg-S необхідна для реплікації HDV та збільшує швидкість реплікації РНК HDV (трансактиватор вірусної реплікації), а велика (HDAg-L) бере участь у складанні вірусної частинки та знижує швидкість реплікації HDV. Крім того, HDAg-L бере участь у внутрішньоклітинному переміщенні вірусних білків. Дельта-антиген локалізується в ядрах інфікованих гепатоцитів, у ядерцях та/або нуклеоплазмі. HDAg має виражену РНК-зв'язуючу активність. Специфічність цього зв'язування визначає відсутність взаємодії з іншими вірусними та клітинними РНК. Геном HDV представлений одноланцюговою циклічною молекулою РНК негативної полярності довжиною близько 1700 нуклеотидів.

Взаємодія HBV та HDV визначає не лише формування зовнішньої оболонки HDV за допомогою HB-Ag, але й, можливо, інші механізми, які ще до кінця не вивчені. Наразі немає сумнівів у здатності HDV пригнічувати реплікацію HBV, що призводить до зниження експресії HBeAg та HBsAg та пригнічення активності ДНК-полімерази під час гострої інфекції – коінфекції.

Існує три генотипи та кілька підтипів HDV. Генотип I поширений у всіх регіонах світу та циркулює переважно в Європі, Росії, Північній Америці, регіоні Південної частини Тихого океану та на Близькому Сході. Генотип II поширений на Тайвані та Японських островах. Генотип III зустрічається переважно в Південній Америці та Центральноафриканській Республіці. Усі генотипи HDV належать до одного серотипу.

HDV стійкий до високих температур, кислоти та ультрафіолетове випромінювання на нього не впливають. Вірус може бути інактивований лугами та протеазами. Повторне заморожування та розморожування не впливає на його активність.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенез гепатиту D

Потрапляючи в організм носія HBV, дельта-вірус знаходить сприятливі умови для своєї реплікації, оскільки він одразу оточує себе оболонкою з антигену HBs, а потім проникає в гепатоцити завдяки наявності на їх поверхні полімеризованого альбуміну, який має спорідненість з HBsAg, що утворює зовнішню оболонку HDV. Позапечінкове розмноження HDV не встановлено.

Дельта-вірус має як пряму цитопатичну дію, так і імуноопосередковану дію, подібну до HBV. Одним із доказів цитопатичної дії є значне переважання некротичних змін над запальними, виявлене під час морфологічного дослідження тканини печінки пацієнтів з вірусним гепатитом D. Водночас отримані дані про відсутність цитопатичної дії HDV при тяжких імунних порушеннях, що свідчить про наявність імунологічно опосередкованого механізму пошкодження гепатоцитів.

При інфікуванні дельта-вірусом можливі два типи дельта-інфекції: коінфекція та суперінфекція. Перший виникає, коли HDV потрапляє в організм здорової людини одночасно з HBV. Суперінфекція розвивається у осіб, раніше інфікованих вірусом B (у пацієнтів з вірусним гепатитом B або носіїв HBsAg), при додатковому інфікуванні дельта-вірусом.

Гепатит, що виникає в результаті коінфекції, зазвичай називають гострим гепатитом змішаної етіології HBV, HDV або гострим гепатитом B з дельта-агентом, підкреслюючи участь обох вірусів у патогенезі захворювання. Продукція HDV відбувається одночасно з HBV, але, ймовірно, активна реплікація дельта-вірусу відбувається після розвитку структурних компонентів HBV (HBsAg), а її тривалість обмежена тривалістю антигенемії HBs. Гепатит змішаної етіології закінчується після елімінації обох вірусів з організму. У разі суперінфекції розвивається гострий вірусний гепатит дельта, який зазвичай називають гострою дельта (супер)інфекцією носія вірусного гепатиту B.

У цьому випадку участь HBV у розвитку ураження печінки мінімальна, а всі результуючі патологічні зміни та клінічні прояви зумовлені дією дельта-вірусу. На відміну від коінфекції, яка зазвичай має гострий самообмежувальний перебіг, суперінфекція характеризується важким прогресуючим перебігом аж до виникнення масивного некрозу печінки або швидко прогресуючого розвитку цирозу. Це пов'язано з тим, що при хронічній HBV-інфекції (у носіїв HBsAg, пацієнтів з вірусним гепатитом B) HBsAg постійно утворюється в печінці у великих кількостях, а HDV знаходить дуже сприятливі умови для реплікації та реалізації своєї шкідливої дії. Більшість дослідників не виявляють жодних специфічних патоморфологічних ознак, властивих гепатиту дельта. При коінфекції спостерігаються зміни, подібні до таких при "чистому" гострому гепатиті B, але некротичний процес у гепатоцитах зазвичай виражений. Хронічний вірусний гепатит D характеризується значними запальними та некротичними змінами в часточках з вираженим перипортальним гепатитом, високою активністю процесу в печінці (переважає хронічний активний гепатит середньої та тяжкої активності), швидким порушенням архітектури печінки та можливістю появи морфологічних ознак цирозу печінки на ранніх стадіях захворювання (від 2 до 5 років).