Гепатит А - Діагностика

Діагностика гепатиту А базується на клінічних, епідеміологічних та лабораторних даних. Інформативність цих компонентів неоднакова. Клінічні ознаки можна класифікувати як допоміжні, епідеміологічні ознаки – як навідні, тоді як результати лабораторних досліджень мають вирішальне значення на всіх стадіях захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лабораторна діагностика гепатиту А

Лабораторні методи діагностики гепатиту А поділяються на специфічні та неспецифічні. Специфічні методи базуються на ідентифікації збудника, його антигенів або антитіл.

Для виявлення вірусу гепатиту А зазвичай використовують метод імунної електронної мікроскопії (ІЕМ) та його різні модифікації, а також методи імунофлуоресценції (ІФ), радіоімунологічний аналіз (РІА) та імуноферментний аналіз (ІФА) та інші. Антиген вірусу гепатиту А виявляється у калі пацієнтів за 7-10 днів до появи клінічних симптомів та в перші дні захворювання, що може бути використано для ранньої діагностики. Однак через трудомісткість методи виявлення вірусу та його антигену не набули широкого поширення в практичній роботі.

Наразі специфічна діагностика гепатиту А базується виключно на визначенні антитіл до вірусу класу IgM (анти-HAV IgM) та IgG (анти-HAV IgG) за допомогою радіоімунологічного аналізу або ІФА. Обидва методи є високочутливими та специфічними.

На початку захворювання в крові з'являються антитіла IgM (анти-HAV IgM), їх синтез починається ще до появи перших клінічних симптомів і зростає в гострій фазі захворювання, а потім титр антитіл поступово знижується, і анти-HAV IgM зникають з кровообігу через 6-8 місяців після початку захворювання. Анти-HAV класу IgM виявляються у всіх пацієнтів з гепатитом А, незалежно від тяжкості захворювання, включаючи всі латентні, аніктеричні та інапарантні форми. Синтез антитіл IgG (анти-HAV IgG) починається на пізнішій стадії захворювання, зазвичай через 2-3 тижні після початку захворювання, їх титр зростає повільніше, досягаючи максимуму на 5-6-му місяці періоду реконвалесценції. Саме тому для діагностики гепатиту А на всіх стадіях захворювання використовуються лише анти-HAV класу IgM. Діагностичну цінність антитіл IgG можна прийняти лише у разі збільшення титру в динаміці захворювання.

Антитіла до ВГА класу IgG виявляються в крові після явного або латентного гепатиту А протягом невизначено тривалого часу, що дозволяє оцінити стан імунної структури популяції та її захист від гепатиту А.

Неспецифічні методи мають велике значення для оцінки активності процесу, тяжкості, особливостей перебігу та прогнозу. Серед численних лабораторних досліджень, запропонованих для цих цілей, вирішальне значення має визначення активності гепатоцитарних ферментів, показників пігментного обміну та білоксинтезуючої функції печінки.

Показники активності ферментів клітин печінки займають центральне місце в усій неспецифічній діагностиці вірусного гепатиту. Результати визначення активності ферментів можна вважати своєрідною «ензимологічною пункцією» печінки. Серед численних ферментних тестів, що використовуються в гепатології, найбільш широко використовуються визначення активності АЛТ, АСТ, Ф-1-ФА, сорбітолдегідрогенази, глутаматдегідрогенази, уроканінази та деяких інших.

Підвищена активність трансфераз у гострому періоді типового гепатиту А спостерігається у 100% випадків, при безжовтяничних формах – у 94%, при латентних формах – у 80%. Активність АЛТ зростає більшою мірою, ніж АСТ, тому співвідношення АСТ/АЛТ у гострому періоді гепатиту А менше одиниці. Активність трансфераз знижується в міру одужання, при цьому співвідношення АСТ/АЛТ наближається до одиниці. Під час загострення активність трансфераз знову зростає за кілька днів до клінічних проявів загострення. При затяжних формах активність трансфераз залишається підвищеною протягом усього періоду захворювання.

При високій чутливості трансаміназного тесту слід зазначити його неспецифічність для вірусного гепатиту. Висока активність трансаміназ спостерігається при інфаркті міокарда, раку печінки та захворюваннях підшлункової залози. Незначне підвищення активності може спостерігатися при гострих респіраторних вірусних інфекціях, пневмонії, гастроентериті, інфекційному мононуклеозі, гепатохолециститі тощо. Однак лише при вірусному гепатиті (та інфаркті міокарда) спостерігається висока (у десятки разів перевищує нормальні значення) та стабільна гіпертрансфераземія.

Серед так званих печінково-специфічних ферментів найбільше значення має F-1-FA. Підвищена активність цього ферменту спостерігається лише при вірусному гепатиті та не зустрічається при інших інфекційних захворюваннях; те саме можна сказати про інші печінково-специфічні ферменти – ГЛДГ, уроканіназу тощо. Ступінь підвищення активності цих ферментів також корелює з тяжкістю захворювання – чим важча форма захворювання, тим вища їхня активність.

Слід, однак, зазначити, що нормалізація активності печінково-специфічних ферментів у деяких пацієнтів відбувається швидше, ніж нормалізація активності АЛТ, що знижує прогностичну цінність визначення активності печінково-специфічних ферментів. Для повного вирішення всіх клінічних проблем раціонально використовувати в практичній роботі комплекс ферментних тестів. Визначення активності АЛТ та F-1-ФА можна вважати оптимальним.

Показники пігментного обміну поступаються за інформативністю ферментним тестам, оскільки підвищення рівня кон'югованого білірубіну в сироватці крові при вірусному гепатиті відзначається на відносно пізній стадії захворювання - зазвичай на 3-5-й день захворювання, а при безжовтяничних формах підвищення вмісту білірубіну в сироватці крові взагалі не відбувається.

Раннім лабораторним дослідженням, що вказує на порушення пігментного обміну, може бути визначення уробіліну та жовчних пігментів у сечі.

На ранніх стадіях захворювання жовчні пігменти виявляються в сечі у 80-85% випадків. Інтенсивність білірубінурії зростає зі збільшенням тяжкості захворювання, і загалом крива білірубінурії повторює рівень кон'югованого білірубіну в крові.

У здорових людей за допомогою кількісних методів можна виявити дуже мало уробіліногену та уробілінових тілець. При пошкодженні печінки уробілінові тільця не затримуються клітинами печінки та потрапляють у кров, а потім у сечу. Уробілінурія з'являється на ранніх стадіях захворювання, досягає максимуму на початку жовтяниці, а потім зменшується. На піку тяжкої жовтяниці уробілінові тільця зазвичай не виявляються в сечі. Це пояснюється тим, що в цей період більша частина кон'югованого білірубіну потрапляє в кров, але не в кишечник, тому кількість уробілінових тілець у кишечнику різко зменшується.

У міру стихання жовтяниці, коли відновлюється виділення білірубіну гепатоцитами та прохідність жовчних проток, кількість уробілінових тілець у кишечнику збільшується, і вони знову потрапляють у печінку у зростаючих кількостях. Водночас функція останньої залишається порушеною, і тому уробілінові тільця потрапляють у кров шляхом регургітації та виводяться з сечею. Кількість уробіліну в сечі знову різко зростає. Тривала уробілінурія свідчить про патологічний процес, що триває в печінці.

З показників білоксинтезуючої функції печінки найважливіше значення для діагностики гепатиту А має осадова тимолова проба. При гепатиті А її показники збільшуються в 3-5 разів і, як правило, з перших днів захворювання. У міру стихання клінічних проявів захворювання показники тимолової проби знижуються повільно. Повної їх нормалізації у більшості пацієнтів не спостерігається навіть до моменту клінічного одужання. У разі затяжного перебігу захворювання показники тимолової проби залишаються підвищеними протягом тривалого часу. Під час загострення показники цієї проби знову підвищуються.

Інші седиментаційні тести (сулемовий, Вельтман тощо) не мають діагностичної цінності для гепатиту А.

Клінічні діагностичні критерії гепатиту А

Діагноз гепатиту А в типових випадках ґрунтується на гострому початку захворювання з короткочасним підвищенням температури та появою симптомів інтоксикації різного ступеня (млявість, втрата апетиту, нудота, блювота тощо). Вже в цей період багато пацієнтів відчувають відчуття тяжкості в правому підребер'ї, підвищену чутливість або навіть біль при постукуванні по правому краю ребер або пальпації області печінки. Язик зазвичай обкладений.

Діагностика значно спрощується, якщо пацієнти самостійно скаржаться на біль у животі, і особливо якщо пальпація виявляє збільшення печінки та її болючість. Цей симптом можна вважати провідною об'єктивною ознакою гепатиту А в дожовтяничний період. В кінці початкового періоду захворювання, найчастіше за 1-2 дні до появи жовтяниці, виявляється ще одна високоінформативна ознака - потемніння сечі, а потім зміна кольору калу.

[ 9 ], [ 10 ]

Епідеміологічні критерії гепатиту А

Детальний епідеміологічний анамнез дозволяє встановити у більшості пацієнтів наявність контакту з хворим на гепатит у родині або групі за 2-4 тижні до появи перших ознак захворювання. Приблизно у третини пацієнтів немає явних контактів, але в цих випадках не можна виключати контакт з людьми, які страждають на латентні або інапатентні форми захворювання, які можуть протікати під маскою інших захворювань.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Лабораторні критерії тяжкості

Запропоновано велику кількість лабораторних тестів, що характеризують функціональний стан печінки, які рекомендуються для використання при оцінці тяжкості захворювання. Однак для практичної роботи необхідно визначити мінімальний набір лабораторних показників, які б, по-перше, найповніше відображали ступінь функціональної печінкової недостатності, а по-друге, відрізнялися б специфічністю.

У цьому мінімальному комплексі ми надаємо великого значення визначенню загального білірубіну та його фракцій у сироватці крові, оцінці білоксинтезуючої функції печінки, насамперед за факторами згортання крові та титром сублімату, а також вивченню активності ферментів з різною субклітинною локалізацією.

Білірубін та його фракції

Чим важча форма захворювання, тим вищий рівень білірубіну в сироватці крові. При легких формах загальний вміст білірубіну в переважній більшості випадків (95%) не перевищує 85 мкмоль/л і становить в середньому 57,7+25,9 мкмоль/л за методом Єндрассіка-Глеггорна; при середньотяжких формах у 80% випадків рівень загального білірубіну коливається від 85 до 170 мкмоль/л, в середньому 111,3±47,4 мкмоль/л; при тяжких формах майже у всіх пацієнтів рівень загального білірубіну становить від 140 до 250 мкмоль/л. Різниця між цими значеннями є статистично значущою (T>2 при p 0,05).

Таким чином, ступінь гіпербілірубінемії відповідає тяжкості ураження печінки. Однак часто важко оцінити тяжкість захворювання лише за рівнем загального білірубіну в сироватці крові, оскільки трапляються випадки тяжкого гепатиту, при яких рівень загального білірубіну в сироватці крові не перевищує 85 мкмоль/л, і навпаки, трапляються випадки з надмірно високим рівнем загального білірубіну (до 400 мкмоль/л) з помірним ураженням паренхіми печінки. У таких пацієнтів у механізмі порушення пігментного обміну переважає холестатичний компонент. Саме тому особливо велике значення в оцінці тяжкості вірусного гепатиту надається некон'югованому (непрямому) білірубіну, вміст якого в тяжких формах збільшується в середньому в 5-10 разів порівняно з нормою, тоді як в легких та середньотяжких формах відзначається лише 1,5-2-кратне збільшення. Тяжкість захворювання найкраще відображає моноглюкуронідна фракція, яка в легких формах перевищує нормальні значення в 5 разів, а в середньотяжких формах - в 10 разів і більше. Однак збільшення моноглюкуронідної фракції навряд чи можна розглядати лише як показник тяжкого ураження гепатоцитів, оскільки її підвищення постійно відзначається при холестатичній та навіть механічній жовтяниці. Саме тому при оцінці ступеня тяжкості краще орієнтуватися на вміст некон'югованого білірубіну за методом Єндрассіка-Глеггорна. Збільшення некон'югованої фракції свідчить про порушення кон'югації пігментів у клітинах печінки і, отже, служить показником поширених некробіотичних процесів у паренхімі печінки.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Показники білоксинтезуючої функції печінки

Провідна роль печінки в синтезі білка показана в численних дослідженнях вітчизняних та зарубіжних авторів. Доведено, що альбуміни, фібриноген, протромбін, проконвертин та основна частина α- та γ-глобулінів, а також складні білкові комплекси (гліко- та ліпопротеїни, церулоплазмін, трансферин тощо) синтезуються переважно в рибосомах гепатоцитів. Слід зазначити, що визначення загального білка в сироватці крові не може бути використане для оцінки тяжкості захворювання, оскільки цифрові значення для легких, середньотяжких та тяжких форм вірусних гепатоцитів у пацієнтів суттєво не відрізняються. Те саме можна сказати і про білковий спектр крові, який, хоча й характеризується деякою диспротеїнемією при гепатиті А через зниження рівня альбумінів та підвищення γ-глобулінів, ступінь вираженості цих змін мало залежить від тяжкості захворювання.

Серед лабораторних показників, що характеризують білоксинтезуючу функцію печінки, найважливішим для оцінки тяжкості вірусного гепатиту є визначення факторів згортання крові в сироватці крові. Чим важча форма гепатиту, тим нижчий вміст протромбіну в сироватці крові. Те саме можна сказати про фібриноген і особливо проконвертин. Ці фактори згортання крові синтезуються виключно в печінці, і, крім того, період їх напіввиведення становить від кількох годин (проконвертин) до 3 днів (фібриноген), що зумовлює швидке та непоправне зниження рівня фібриногену та проконвертину навіть при легких формах вірусного гепатиту. Зниження рівня проконвертину спостерігається навіть у випадках, коли захворювання протікає з нормальним рівнем білірубіну. Встановлено залежність вмісту фібриногену та проконвертину від перебігу захворювання: при плавному циклічному перебігу їх вміст швидко нормалізується, тривале зниження рівня відповідає затяжному перебігу захворювання, що може бути використано для прогнозу.

При гепатиті А концентрація майже всіх амінокислот у сироватці крові підвищується. Також підвищується екскреція більшості амінокислот із сечею. Ступінь гіпераміноацидемії та гіпераміноацидурії безпосередньо залежить від тяжкості захворювання. На піку клінічних проявів при легких формах захворювання загальний вміст амінокислот у сироватці крові перевищує контрольні значення в середньому в 2 рази, а в добовій сечі – в 1,4 раза, при середньотяжких – у 3 та 1,7 раза, а при тяжких формах – у 4 та 2,2 раза відповідно.

Про стан білоксинтезуючої функції печінки також можна опосередковано судити за змінами колоїдних реакцій – сулемової та тимолової проб. Однак значення тимолової проби мало залежить від тяжкості ураження печінки та не може бути використане для оцінки тяжкості вірусного гепатиту. Сулемова проба має більше значення для оцінки тяжкості вірусного гепатиту, значення якої майже завжди знижується при тяжких формах, тоді як при легких формах залишається в межах норми.

Активність ферментів з різною субклітинною локалізацією. Експеримент показав, що при пошкодженні гепатоцитів чотирихлористим вуглецем першими в кров потрапляють цитоплазматичні ферменти, не пов'язані з клітинними органелами – альдолази, трансамінази, лактатдегідрогенази та інші речовини; при глибшому пошкодженні вивільняються ферменти з мітохондріальною, лізосомальною та іншою внутрішньоклітинною локалізаціями. Ці дані теоретично обґрунтовують визначення активності ферментів з різною субклітинною локалізацією для оцінки тяжкості ураження печінки.

Цитоплазматичні ферменти

Зі збільшенням тяжкості вірусного гепатиту активність цитоплазматичних ферментів зростає: при легких формах захворювання печінково-специфічні рівні F-1-ФК у крові перевищують значення у здорових осіб в 11 разів, при середньотяжких формах – у 18 разів, а при тяжких – у 24 рази. Активність ЛДГ печінки перевищує норму у 3, 6 та 8 разів відповідно. Однак рівні інших цитоплазматичних ферментів – АЛТ, АСТ, F-1-6-ФК – менше залежать від тяжкості захворювання. Так, при легких формах активність АЛТ збільшувалася в 6 разів, при середньотяжких – у 6,4 раза, а при тяжких – у 8 разів. Активність F-1-6-ФК, лактатдегідрогенази тощо також погано корелює з тяжкістю захворювання.

Тому серед багатьох цитоплазматичних ферментів для оцінки тяжкості вірусного гепатиту рекомендується визначати активність органоспецифічних печінкових ферментів F-1-ФА та п'ятої фракції лактатдегідрогенази в сироватці крові, тоді як неспецифічні печінкові ферменти АЛТ, АСТ, F-1-6-ФА та інші цитоплазматичні ферменти не можуть бути рекомендовані для цих цілей.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Мітохондріальні ферменти

На думку більшості авторів, активність мітохондріальних ферментів у сироватці крові зростає переважно при тяжкому ураженні печінки.

Активність мітохондріальних ферментів зростає у всіх пацієнтів з вірусним гепатитом, причому чим важчий перебіг захворювання, тим вища активність. У гострому періоді захворювання у половини пацієнтів із середньотяжкими формами та у всіх пацієнтів із тяжкими формами в сироватці крові виявляється МДГ-4, чого не спостерігається при легких формах. Активність глутаматдегідрогенази при легких формах перевищує контрольні значення у 5 разів, при середньотяжких – у 9 разів, а при тяжких – у 18 разів. Подібна залежність спостерігається і в інших ферментів з мітохондріальною локалізацією. Ці дані дозволяють рекомендувати визначення активності мітохондріальних ферментів для оцінки тяжкості вірусного гепатиту.

Лізосомальні ферменти

При вірусному гепатиті лізосоми гепатоцитів природним чином залучені до патологічного процесу, а час їх залучення відповідає вираженим морфологічним змінам паренхіми печінки.

У гострому періоді вірусного гепатиту активність РНКази, лейцин-амінопептидази, катепсинів D та C зростає у всіх пацієнтів, і вона тим вища, чим важче ураження печінки. Зворотна залежність спостерігається для катепсинів B та особливо A, активність яких демонструє чітку тенденцію до зниження зі збільшенням тяжкості захворювання.

Інгібітори протеолізу

Наразі відомі та добре вивчені 6 інгібіторів протеолізу: альфа1-антитрипсин (α1-АТ), α2-макроглобулін (α-МГ), антитромбін III, інактиватор C _II, α-антихімотрипсин та інтер-α-антитрипсин. Усі інгібітори протеїназ синтезуються майже виключно печінкою. Це визначає їх важливість для оцінки тяжкості вірусного гепатиту. Серед усіх інгібіторів протеолізу найбільше клінічне значення мають α2-МГ та α1-АТ. Відомо, що на α1-АТ припадає близько 90% загальної активності всіх інгібіторів. Він пригнічує активність трипсину, плазміну, хімотрилзину, еластази тощо. Незважаючи на те, що на α2-МГ припадає близько 10% загальної антипротеолітичної активності сироватки крові, він привертає увагу клініцистів насамперед тим, що пригнічує не тільки трипсин, хімотрипсин, плазмін, тромбін, еластазу, але й активність більшості катепсинів тканини печінки, які пов'язані з синдромом аутолізу при вірусному гепатиті. Також передбачається, що α2-МГ відіграє роль регулятора коагуляційної та кінінової систем, які мають велике значення в патогенезі вірусного гепатиту.

Вміст a1AT у крові при легких, середньотяжких та тяжких формах вірусного гепатиту зростає пропорційно тяжкості захворювання, тоді як рівень a2-MG, навпаки, знижується. Слід, однак, зазначити, що відмінності у вмісті цих інгібіторів залежно від тяжкості захворювання не завжди є достовірними.

Ліпідні показники крові

При вірусному гепатиті у дітей спостерігаються значні зміни ліпідного спектру сироватки крові. У гострому періоді при всіх формах захворювання підвищується вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, неестерифікованих жирних кислот (НЕЖК), моно-, дигліцеридів та вільного холестерину. Ступінь вираженості цих порушень безпосередньо залежить від тяжкості захворювання. Якщо при легких формах вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, моно-, дигліцеридів, вільного холестерину та загальних ліпідів збільшується в середньому на 50%, то при середньотяжких та тяжких формах він збільшується більш ніж у 2 рази.

Вміст НЕЖК зростає ще більш суттєво. При легких формах їх кількість перевищує нормальні значення в 2-3 рази, а при тяжких – у 4-5 разів. Інша залежність характеризує динаміку ефірів холестерину: при легких формах їх вміст знаходиться в межах норми, при тяжких – нижче норми на 40-50%. Рівень загального холестерину не залежить від тяжкості захворювання. При всіх формах вірусного гепатиту кількість загального холестерину має тенденцію до зростання, переважно за рахунок збільшення вільної фракції. Коефіцієнт естерифікації холестерину знижується тим більше, чим важча форма захворювання. При легкій формі він становить в середньому 0,53 ± 0,009, при середньотяжкій – 0,49 ± 0,015, при тяжкій – 0,41 ± 0,013 (норма – 0,69 ± 0,01).

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Деякі показники інтерстиціального метаболізму

Універсальна роль у проміжному метаболізмі білків, жирів і вуглеводів належить процесам біологічного ацетилювання, активність яких головним чином пов'язана з активністю коферменту А (КоА) і залежить від функціонального стану печінки. Кофермент А активує органічні кислоти під дією відповідних ферментів, утворюючи з ними тіоефіри - багаті енергією сполуки, які можуть брати участь у реакціях з різноманітними сполуками в клітині. Через КоА здійснюється зв'язок вуглеводного та жирового обміну з циклом трикарбонових кислот (цикл Кребса). КоА бере участь у синтезі широкого спектру сполук: холестерину, стероїдних гормонів, в окисленні вільних жирних кислот, окислювальному декарбоксилюванні пірувату тощо.

Про стан ацетилюючої здатності організму можна судити за відсотком ацетильованих сульфаніламідів, що виділяються з добовою сечею після навантаження білим стрептоцидом у дозі 0,1-0,3 г на прийом. Інтенсивність процесів ацетилювання сульфаніламідів безпосередньо залежить від біологічної активності процесів ацетилювання в організмі. Тому, визначаючи відсоток ацетильованих сульфаніламідів, можна опосередковано судити про цитобіохімічні процеси, що відбуваються в клітинах печінки.

У здорових людей здатність до ацетилювання в середньому становить 52,5±0,93%. При вірусному гепатиті здатність до ацетилювання на піку захворювання значно знижена: при легкій формі – до 44±1,38%, при середньотяжкій формі – до 38±1,25, а при тяжкій формі – до 30,6+3,33%.

З інших показників інтерстиціального метаболізму, пов'язаних з оцінкою функціонального стану печінки, а отже, і з оцінкою тяжкості захворювання, слід звернути увагу на визначення вмісту піровиноградної та молочної кислот, які, як відомо, відіграють головну роль у процесах розщеплення та синтезу вуглеводів. Динаміка середніх значень пірувату обернено пропорційна його здатності ацетилювати сульфаніламіди. При легкій формі концентрація пірувату перевищує нормальні значення в 2 рази, при середньотяжкій – у 2,5, а при тяжкій – у 4 рази.

Таким чином, можна сказати, що функціональний стан печінки відображається різними біохімічними показниками, але жоден з них не відображається в окремих значеннях, активність специфічних ферментів печінкових клітин (F-1-FA, GLDG тощо) перевищує норми у 5-10 разів.

Перебіг захворювання циклічний. Тривалість жовтяничного періоду в середньому становить 7-10 днів. Нормалізація розмірів печінки відбувається на 25-35-й день. Приблизно в цей же час повністю відновлюється її функціональний стан. Лише у 5% пацієнтів захворювання приймає затяжний перебіг.

Диференціальна діагностика гепатиту А

У переджовтяничний період гепатиту А у 70-90% випадків діагноз ГРВІ ставиться помилково. Труднощі діагностики полягають у тому, що в початковому періоді гепатиту А іноді виявляється незначна гіперемія слизової оболонки ротоглотки або закладеність носа. Однак слід враховувати, що катаральні явища (кашель, нежить) не є типовими для гепатиту А, а якщо й виникають, то зазвичай викликані залишковими явищами ГРВІ або є наслідком поєднаного перебігу гепатиту А та ГРВІ. Для диференціальної діагностики важлива динаміка захворювання. У пацієнтів з гепатитом А при зниженні температури тіла можуть зберігатися симптоми інтоксикації. Диспепсичні розлади (нудота, блювання) зберігаються, часто з'являється біль у животі, збільшується печінка, що нетипово для респіраторних вірусних інфекцій.

Діагностичні помилки можуть виникати при диференціації гепатиту А від кишкових інфекцій, гострого апендициту, глистової інвазії, мезаденіту тощо. Аналіз діагностичних помилок переконує нас, що об'єктивні труднощі існують лише на 1-2-й день від початку захворювання, коли відсутні характерні ознаки вищезгаданих захворювань та гепатиту А. На відміну від кишкової інфекції, блювання при гепатиті А не часте, рідкий стілець у дожовтяничний період зустрічається вкрай рідко, тоді як гостра кишкова інфекція характеризується появою частого рідкого стільця з патологічними домішками після блювання. Об'єктивне обстеження виявляє бурчання та біль по ходу кишечника; якщо біль відзначається при гепатиті А, то він пов'язаний виключно з ділянкою печінки.

При глистяній інвазії, як і при гепатиті А, можуть бути скарги на поганий апетит, млявість, слабкість, біль у животі, нудоту і навіть блювоту, але ці скарги відзначаються протягом кількох тижнів і навіть місяців, тоді як переджовтяничний період при гепатиті А майже ніколи не триває більше 7 днів, частіше він триває 3-5 днів.

У деяких пацієнтів з гепатитом А може бути досить сильний біль у продромальному періоді, а в деяких випадках їх приймають за гострий апендицит, гострий панкреатит або інші захворювання органів черевної порожнини. При гепатиті А пальпація живота зазвичай безболісна, живіт м'який, відчувається біль в області печінки. Напруги прямих м'язів живота або симптомів подразнення очеревини немає навіть у випадках сильного болю в животі. Важливо враховувати, що больовий синдром при гепатиті А виникає через гострий набряк печінки, і завжди можна виявити її різке збільшення та біль під час пальпації, тоді як при гострому апендициті біль зазвичай локалізується в правій клубовій ділянці, а при гострому панкреатиті біль визначається в проекції підшлункової залози. У диференціальній діагностиці гепатиту А з хірургічними захворюваннями органів черевної порожнини важливо враховувати характер температурної реакції, частоту пульсу, стан язика та особливо характер змін периферичної крові – при гепатиті А спостерігається схильність до лейкопенії та лімфоцитозу, тоді як при гострому апендициті, панкреатиті та іншій хірургічній патології відзначається лейкоцитоз нейтрофільного характеру. Крім того, при гепатиті А, у разі правильно зібраного анамнезу, майже завжди можна виявити порушення в стані пацієнта за кілька днів до початку болю в животі – підвищення температури тіла, поганий апетит, нездужання – на відміну від гострого живота, при якому захворювання виникає гостро, а біль у животі служить першими ознаками захворювання.

З лабораторних методів у дожовтяничний період велике значення мають біохімічні дослідження, і в першу чергу, ферментативні. Підвищення активності ферментів АЛТ, F-1-ФА та інших показників спостерігається ще до появи перших клінічних симптомів гепатиту А, тоді як при всіх інших захворюваннях, з якими проводиться диференціальна діагностика, активність цих ферментів суттєво не зростає. Підвищення показника тимолової проби, а також підвищення рівня кон'югованого білірубіну в сироватці крові слід вважати надійним діагностичним тестом у продромальному періоді гепатиту А. Для точної діагностики гепатиту А використовується визначення специфічних маркерів захворювання - виявлення анти-HAV класу IgM у сироватці крові.

У диференціальній діагностиці гепатиту А в жовтяничному періоді важливим видається на першому етапі відповісти на питання: з яким типом жовтяниці (надпечінковою, печінковою, підпечінковою) ми маємо справу в кожному конкретному випадку. Визначення типу жовтяниці за локалізацією первинного порушення пігментного обміну є дуже умовним, але такий підхід значно полегшує цілеспрямоване обстеження пацієнта, служить обґрунтуванням необхідності диференційованої терапії.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Надпечінкова жовтяниця

Вони виникають в результаті посиленого гемолізу еритроцитів та надмірного утворення некон'югованого білірубіну за умов зниженої функціональної активності печінки. Цей тип жовтяниці виникає при спадкових та набутих гемолітичних анеміях, різних інтоксикаціях, масивних крововиливах тощо. Сфероцитарну гемолітичну анемію, еритроцитну ензимопатію та інші рідкісні форми анемії, спричинені патологією гемоглобіну, іноді помилково приймають за вірусний гепатит. Діагностичні помилки в цих випадках пов'язані насамперед з недооцінкою анамнестичних даних, що вказують на сімейний характер захворювання, а також з неправильною інтерпретацією клінічних проявів та перебігу захворювання. У диференціальній діагностиці слід пам'ятати про тривалий хвилеподібний перебіг гемолітичної анемії з раннього віку, а об'єктивне обстеження завжди виявляє більш-менш виражену анемію та, що найважливіше, значне збільшення розмірів селезінки; печінка також може бути збільшена, але помірно, жовтяниця може бути слабкою навіть під час кризу. Сеча часто залишається світлою або незначно змінюється через збільшення кількості уробіліну, білірубін у сечі не виявляється. У сироватці крові підвищений вміст виключно некон'югованого білірубіну. Інші біохімічні показники (активність ферментів, рівень тимолової проби) не змінені. Колір калу при гемолітичній анемії, на відміну від вірусного гепатиту, темно-коричневий через велику кількість стеркобіліногену. Діагноз гемолітичної анемії підтверджується змінами в крові: зниженням вмісту гемоглобіну та еритроцитів, мікросфероцитозом, ретикулоцитозом та зниженням осмотичної резистентності еритроцитів до гіпотонічних розчинів хлориду натрію.

У типових випадках диференціальна діагностика спадкової сфероцитарної анемії з гепатитом А не становить значних труднощів. Труднощі можуть виникнути у випадках, коли при тривалій гемолітичній анемії рівень кон'югованого білірубіну в крові починає підвищуватися та з'являється біль у животі, при цьому в жовчних протоках або жовчному міхурі через надлишок білірубіну можуть утворюватися пігментні камені, що викликають клінічні прояви механічної жовтяниці та калькульозного холециститу.

Значною мірою гепатит А може нагадувати гемолітичну жовтяницю аутоімунного генезу, що супроводжується високою температурою, головним болем, помірною жовтяницею та гіпербілірубінемією. Діагноз у цих випадках ґрунтується на наявності швидкорозвивальної анемії, нехарактерної для гепатиту А, а також на невідповідності між легкою жовтяницею та тяжкою інтоксикацією. З лабораторних показників аутоімунна анемія характеризується лейкоцитозом, ретикулоцитозом та підвищенням ШОЕ, тоді як показники функціональних печінкових проб змінені незначно. Діагноз аутоімунної гемолітичної анемії підтверджується виявленням антиеритроцитарних антитіл за допомогою прямої та непрямої реакції Кумбса, а діагноз гепатиту А – наявністю специфічних антитіл – анти-HAV класу IgM.

Рідкісніші форми гемолітичної анемії, пов'язані з патологією гемоглобіну та еритроцитарною ферментопатією, також можуть бути помилково діагностовані як вірусний гепатит, оскільки провідним клінічним проявом захворювання є жовтяниця. Для встановлення діагнозу в цих випадках потрібне спеціальне гематологічне дослідження: визначення природи гемоглобіну та вмісту ферментів в еритроцитах.

Жовтяниця печінки

Жовтяниці печінки неоднорідні за механізмом виникнення; вони можуть виникати внаслідок порушення функції захоплення, кон'югації або виведення білірубіну клітинами печінки. У випадках, коли функція захоплення білірубіну переважно порушена, у сироватці крові накопичується некон'югований білірубін, і з'являється картина, характерна для синдрому Жильбера; при порушенні кон'югації (глюкуронізації) білірубіну виникає синдром Кріглера-Паяра, а при порушенні виведення кон'югованого білірубіну — картина синдромів Дубіна-Джонсона або Ротора.

Хворі із синдромом Жильбера найчастіше помилково госпіталізуються до гепатитного відділення, а труднощі диференціальної діагностики можливі, коли жовтяниця як прояв функціональної гіпербілірубінемії виникає на тлі якогось захворювання: гострої респіраторної вірусної інфекції, гострої кишкової інфекції тощо. У цьому випадку такі симптоми, як лихоманка, нудота, блювання, що передують появі жовтяниці, створюють картину переджовтяничного періоду вірусного гепатиту та ніби демонструють циклічний характер захворювання. Особливо ускладнює діагностику контакт із хворим на гепатит А. Для діагностики функціональної гіпербілірубінемії значне значення мають дані анамнезу про сімейний характер жовтяниці. Гіпербілірубінемія має хвилеподібний перебіг, з періодами посилення жовтяниці, що збігаються з різними стресовими станами: фізичним навантаженням, гострою респіраторною вірусною інфекцією тощо. Остаточний діагноз ставиться після лабораторного дослідження. При функціональній гіпербілірубінемії вміст некон'югованого білірубінемії в сироватці крові підвищений, активність гепатоцитарних ферментів залишається в межах нормальних значень. Значно складніше встановити правильний діагноз у випадках, коли при функціональній гіпербілірубінемії поряд зі збільшенням рівня некон'югованого білірубіну підвищується також рівень кон'югованої фракції. Серед спостережуваних пацієнтів з функціональною гіпербілірубінемією майже у половини спостерігався підвищений вміст кон'югованої фракції, але показник білірубіну не перевищував 25% (при вірусному гепатиті він у 3-5 разів вищий), а активність гепатоцитарних ферментів (АПТ, АСТ, Ф-1-ФА тощо) суттєво не змінювалася.

У рідкісних випадках виникають об'єктивні труднощі в диференціальній діагностиці гепатиту А із синдромами Дубіна-Джонсона та Ротора, при яких порушення пігментного обміну відбувається на етапі виведення білірубіну гепатоцитами, і тому в сироватці крові, як і при гепатиті А, переважно підвищується рівень кон'югованої фракції білірубіну, спостерігається потемніння сечі та зміна кольору калу. Однак, на відміну від гепатиту А, при цих пігментних гепатозах жовтяниця з'являється на тлі нормальної температури, не супроводжується симптомами інтоксикації. Печінка значно не збільшена. Активність печінкових ферментів та показники тимолової проби залишаються в межах норми.

Ангіохолецистит та ангіогепатохолецистит

Іноді необхідно диференціювати гепатит А від ангіохолециститу або ангіогепатохолециститу, які можуть мати легку жовтяницю та короткочасну зміну кольору сечі. На відміну від гепатиту А, при ангіогепатохолециститі найчастішими скаргами є нападоподібний або ниючий біль у животі, особливо в правому підребер'ї, нудота, періодично повторюване блювання, поганий апетит, непереносимість певних видів їжі, особливо жирної. У таких пацієнтів часто спостерігається тривала субфебрильна температура, тимчасовий біль у суглобах, нерідко схильність до запорів, а іноді періодичний рідкий стілець. Ангіохолецистит може мати гострий початок, з підвищенням температури тіла, блюванням та нападоподібним болем у животі. Об'єктивне обстеження часто виявляє дещо збільшену печінку, болючість та напругу м'язів при пальпації в правому підребер'ї. Може бути легка жовтяниця або субіктеричність склер. Вираженої жовтяниці шкіри при ангіохолециститі та ангіогепатохолециститі немає, селезінка зазвичай не пальпується. Зміни кольору сечі та калу непостійні та короткочасні. Під час лабораторних досліджень рівень білірубіну в крові зазвичай не підвищений або незначно підвищений за рахунок кон'югованої фракції. Активність печінково-специфічних ферментів може бути незначно підвищена лише в окремих пацієнтів. У цих рідкісних випадках особливо важливо правильно оцінити клінічний перебіг захворювання: відсутність переджовтяничного періоду, тривалість суб'єктивних скарг без значної динаміки клінічних симптомів, біль у проекції жовчного міхура, тривалість лихоманки тощо. У жовчі, отриманій під час дуоденального зондування, виявляють слиз, бактерії або лямблії, а ультразвукове дослідження виявляє ознаки запалення: потовщення стінок жовчного міхура, застій та порушення евакуації жовчі. У периферичній крові: помірний лейкоцитоз, нейтрофільоз, підвищення ШОЕ, що в поєднанні з клінічними проявами допомагає встановити діагноз ангіохолециститу.

Багато симптомів, характерних для гепатиту А, спостерігаються також при інших інфекційних (єрсиніоз, іктерогеморагічний лептоспіроз, інфекційний мононуклеоз тощо) та неінфекційних (гострий лейкоз, жовчнокам'яна хвороба, пухлина печінки тощо) захворюваннях.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Єрсиніоз

Особливо важко диференціювати гепатит А від ієрсиніозу, який виникає при ураженні печінки. У цих випадках захворювання, як і при гепатиті А, може проявлятися підвищенням температури тіла, симптомами інтоксикації, болем у животі, збільшенням розмірів печінки, селезінки, зміною кольору сечі та калу. У сироватці крові при ієрсиніозі відзначається підвищення рівня білірубіну та висока активність гепатоцитарних ферментів, що робить ці захворювання клінічно дуже схожими. Однак, на відміну від гепатиту А, при печінковій формі ієрсиніозу частіше спостерігається тривала лихоманка, у деяких пацієнтів на шкірі на гіперемованому фоні з'являється дрібноточковий висип, переважно в пахових складках, навколо суглобів, на руках і ногах. Характерний білий дермографізм, іноді артралгії, поширені катаральні явища, ін'єкція судин склер, короткочасне розлад кишечника. Вирішальне значення для діагностики мають лабораторні методи дослідження. При ієрсиніозі в периферичній крові постійно виявляються помірний лейкоцитоз, нейтрофілія та підвищена ШОЕ, а в біохімічному дослідженні виявляється відносно низьке значення тимолової проби, що абсолютно нехарактерно для гепатиту А. У рідкісних випадках диференціальна діагностика можлива лише на основі результатів специфічного дослідження на гепатит А та ієрсиніоз.

Лептоспіроз

Жовтянична форма лептоспірозу (іктерогеморагічний лептоспіроз) відрізняється від гепатиту А літньою сезонністю, швидким початком захворювання з різким підвищенням температури тіла, ознобом та сильним головним болем. Характерний біль у м'язах, особливо в литкових та потиличних м'язах, набряклість та гіперемія обличчя, ін'єкція склеральних судин, шкірні висипання та крововиливи, герпетичні висипання. На піку інтоксикації виявляється ураження нирок, що проявляється зниженням діурезу, протеїнурією, гематурією та циліндрурією. Жовтяниця слизових оболонок та шкіри зазвичай з'являється на 3-5-й день захворювання та може бути легкою або помірною. З появою жовтяниці зберігаються симптоми інтоксикації, що нетипово для гепатиту А. Захворювання характеризується симптомами ураження центральної нервової системи: сплутаність свідомості, марення, збудження, менінгеальні явища, що абсолютно нехарактерно для гепатиту А. При лептоспірозі в периферичній крові виявляються високий лейкоцитоз, нейтрофілія, підвищення ШОЕ, можливі анемія, тромбоцитопенія, еозинопенія. Біохімічні дослідження в крові показують підвищений вміст як кон'югованої, так і некон'югованої фракцій білірубіну, активність ферментів печінкових клітин різко не підвищується, показники тимолової проби часто залишаються в межах норми.

Інфекційний мононуклеоз

Інфекційний мононуклеоз може нагадувати гепатит А лише за умови супроводу жовтяницею. Такі форми інфекційного мононуклеозу зустрічаються рідко – 2,7% випадків. Жовтяниця виникає на піку інфекційного мононуклеозу та зникає паралельно зі зникненням інших проявів захворювання.

Поява жовтяниці не залежить від ступеня збільшення печінки. Жовтяниця зазвичай має легку інтенсивність і не домінує в клінічній картині захворювання. Інфекційний мононуклеоз особливо характеризується ураженням лімфоїдного кільця ротоглотки, збільшенням шийних лімфатичних вузлів та збільшенням селезінки. Характерні зміни в периферичній крові мають велике діагностичне значення: лейкоцитоз, лімфоцитоз, моноцитоз і особливо поява великої кількості атипових мононуклеарних клітин. Ці клітини часто виявляються в перші дні захворювання або в його розпал, і лише у деяких пацієнтів вони з'являються через 1-1,5 тижні. У більшості пацієнтів атипові мононуклеарні клітини можна виявити протягом 2-3 тижнів від початку захворювання, іноді вони зникають до кінця 1-го - початку 2-го тижня. У 40% випадків вони виявляються в крові протягом місяця або довше. У біохімічних тестах на інфекційний мононуклеоз відзначається помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, F-1-ФА. Однак, на відміну від гепатиту А, ці зміни непостійні та слабо виражені, більш характерними є підвищення рівня екскреторних ферментів – АЛТ, ЛФ, ГГТП, а також диспротеїнемія. У сумнівних випадках для встановлення діагнозу використовуються специфічні методи дослідження.

Підпечінкова жовтяниця

Об'єктивні труднощі можуть виникнути при диференціальній діагностиці гепатиту А з підпечінковими жовтяницями, які виникають через механічну перешкоду нормальному відтоку жовчі. Відтік жовчі може бути утруднений пухлинами гепатопанкреатодуоденальної зони, кістами загальної жовчної протоки, каменями в жовчній протоці тощо. Діагностичні помилки в цих випадках зазвичай виникають лише на ранніх стадіях захворювання та часто зумовлені недооцінкою анамнестичних даних (поява жовтяниці як першого симптому захворювання за відсутності симптомів інтоксикації, нападоподібний біль у животі та періодична жовтяниця). Біль особливо сильний при жовтяницях калькульозного генезу. У пацієнтів з механічною жовтяницею пухлинного генезу больовий синдром може бути повністю відсутнім. Диференціальна діагностика в цих випадках може бути утруднена, особливо якщо жовтяниця з'являється після короткочасного підвищення температури тіла. Усі підпечінкові жовтяниці характеризуються затяжним перебігом і протікають з більш-менш вираженими симптомами холестазу; застійний характер жовтяниці, свербіж шкіри, сліди розчухів. Під час об'єктивного обстеження таких пацієнтів можна виявити симптоми Ортнера, симптоми Мерфі (при жовчнокам'яній хворобі) та симптом Курвуазьє (при пухлинному процесі). Ступінь збільшення печінки не має диференційно-діагностичного значення, але все ж при жовтяниці, пов'язаній з пухлинним процесом, ми іноді відзначали асиметричне збільшення печінки та горбистості при пальпації. При закупорці загальної жовчної протоки каменем больовий синдром майже завжди визначається в проекції жовчного міхура, але не в проекції краю печінки. Збільшення розмірів селезінки зазвичай не характерне для механічної жовтяниці.

З лабораторних даних особливо типовою для підпечінкової жовтяниці є висока активність ферментів, що виділяються печінкою, у сироватці крові: ФС, ЛАП, ГГТП, 5-нуклеотидази, тоді як активність ферментів печінкових клітин (АЛТ, АСТ, Ф-1-ФА тощо) залишається нормальною або незначно підвищеною в перші дні захворювання. При механічній жовтяниці тривалий час підвищений рівень кон'югованого (прямого) білірубіну в крові, виявляються високі рівні загального холестерину та бета-ліпопротеїнів, що також свідчить про переважання синдрому холестазу в генезі жовтяниці.

Зміни в периферичній крові непостійні, але при механічній жовтяниці часто спостерігаються помірний лейкоцитоз, нейтрофілія, зсув паличок та підвищення ШОЕ, чого не спостерігається при вірусному гепатиті.

Часто вирішальне значення в діагностиці гепатиту А мають спеціальні методи дослідження: ультразвукове дослідження, ендоскопія, рентгенографія, сцинтиграфія, лапароскопія тощо, а також негативні результати аналізів на специфічні маркери вірусного гепатиту.