ГРЗ і "бактеріальні вакцини" для боротьби з ними

Гострі респіраторні захворювання є найпоширенішою патологією дитячого віку: щороку діти хворіють від 2-3 до 10-12 ГРЗ, які спричинені понад 150 збудниками та їх варіантами. З початком відвідування дошкільних закладів різко зростає захворюваність на респіраторні захворювання, так що в 1-й рік відвідування половина дітей переносить 6 і більше ГРЗ, формуючи групу «часто хворіючих дітей». І хоча в 2-3-й роки відвідування захворюваність знижується, близько 10% дітей залишаються в групі часто хворіючих дітей. Як правило, це діти з алергічною схильністю, що проявляється переважно яскравими проявами ГРВІ. Часті ГРЗ призводять до великих економічних збитків.

Часто хворіючі діти – це не діагноз, а лише група спостереження; до неї належать малообстежені діти зі специфічними нозологічними формами – рецидивуючий бронхіт, включаючи обструктивний, легка астма, хронічний тонзиліт і навіть хронічна пневмонія та муковісцидоз. Отже, перед включенням дитини до диспансерної групи спостереження за частими захворюваннями необхідно провести обстеження з метою виключення певної патології.

Відсутність чітких відмінностей у клінічній картині вірусних та бактеріальних ГРЗ, неможливість швидкої діагностики їх етіології та страх пропустити бактеріальне ускладнення призводять до надмірного призначення антибіотиків часто хворіючим дітям. Однак антибіотики при ГРЗ не мають профілактичного ефекту, вони лише збільшують частоту бактеріальних ускладнень.

Арсенал імунопрофілактики включає вакцини проти низки збудників гострих респіраторних інфекцій (Hib-інфекція, пневмококова, кашлюкова, дифтерійна, грипоподібні вакцини), але специфічних вакцин проти основних збудників гострих респіраторних вірусних інфекцій немає.

У цих умовах зрозуміло, що створено велику кількість препаратів для зменшення респіраторних захворювань. В анотаціях до цих препаратів зазвичай підкреслюється їхня імуномодулююча дія, зазвичай без чіткого пояснення. До них належать препарати тимуса (Т-активін, Тималін тощо), рослинні засоби (дибазол, елеутерокок, ехінацея), вітаміни, мікроелементи, гомеопатичні засоби (Афлубін, Анаферон), стимулятори (пентоксил, діуцифон, поліоксидоній) та багато інших. Незважаючи на інтенсивну рекламу, більшість цих препаратів не мають переконливих доказів ефективності у зменшенні респіраторних захворювань, незважаючи на багаторічне застосування. А багато з них мають явно негативні результати. Більше того, використання імуномодуляторів без спеціальних показань просто неприйнятне. У зв'язку з цим більш прийнятними видаються препарати з групи бактеріальних лізатів, іноді з включенням більш очищених компонентів мікробної клітини.

Показання до застосування

Усі препарати з групи можна використовувати для профілактики рецидивуючих гострих респіраторних вірусних інфекцій та супутніх захворювань дихальних шляхів (риніту, синуситу, фарингіту, тонзиліту, ларингіту, гострого та рецидивуючого бронхіту), у тому числі у часто хворіючих дітей та дітей з алергічною патологією. Імудон також показаний при захворюваннях ротової порожнини та глотки. Починати застосування препаратів можна як у здорової дитини, так і під час іншого захворювання дихальних шляхів, продовжуючи курс після одужання.

Характеристики бактеріальних лізатів

Бактеріальні лізати замінили такі мікробні засоби, як пірогенал та продигіозан, які використовувалися як неспецифічні імуностимулятори. Продигіозан у формі назальних крапель був цілком прийнятним як засіб профілактики гострих респіраторних інфекцій у дитячих садках, що було показано в контрольованому дослідженні, проведеному в Литві та Естонії в 1980-х роках. Ефективність бактеріальних лізатів, продемонстрована в Європі в 1980-х та 1990-х роках і дещо пізніше в Росії, стала підставою для їх рекомендації як безпечного засобу неспецифічної профілактики гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей.

Хоча лізати близькі до вакцин, механізм їхньої дії відрізняється. Під введенням цих бактеріальних препаратів ми маємо на увазі профілактику вірусних інфекцій. І оцінюючи їхню ефективність, ми оцінюємо не зниження частоти інфекцій, спричинених збудниками, що входять до їх складу, а загальну захворюваність дихальних шляхів. Звичайно, у відповідь на їх введення виробляються також антитіла, наприклад, до пневмококів або клебсієли, але їхня роль у запобіганні відповідної інфекції зазвичай не враховується.

Доведено, що основою дії цих препаратів є стимуляція імунної відповіді Th-1 типу, більш зрілої, порівняно з відповіддю Th-2 типу, з якою народжуються діти. Формування відповіді Th-1 типу у дитини відбувається переважно під впливом мікробної стимуляції, відсутність якої у сучасних дітей пов'язана з високим рівнем гігієни, відносною рідкістю бактеріальних інфекцій та широким невиправданим застосуванням антибіотиків, що пригнічують комменсальну флору. Важливу роль також відіграє майже постійне застосування жарознижувальних засобів при будь-якому підвищенні температури, які також пригнічують вироблення цитокінів, що викликають відповідь Th-1 типу: γ-інтерферону, IL-1 та IL-2, TNF-α. Пригнічення відповіді Th-1 типу перешкоджає розвитку більш стійкої відповіді на інфекцію та формуванню імунологічної пам'яті.

Бактеріальні лізати стимулюють вироблення цитокінів типу Th-1, вони також збільшують вироблення IgA, slgA, лізоциму у слизових оболонках дихальних шляхів, симулюють активність природних кілерів, нормалізуючи кількість CD4+ клітин при їх зменшенні, а також пригнічують вироблення IgE та антитіл цього класу. Саме ця дія лізатів наразі вважається основною, що сприяє формуванню зрілої імунної відповіді та зниженню захворюваності на дихальні шляхи.

ІРС 19 – бактеріальний лізат переважно місцевої дії стимулює вироблення ендогенного лізоциму та SIgA, підвищує фагоцитарну активність макрофагів (якісне та кількісне посилення фагоцитозу), опосередковано нормалізуючи кількість CD4+ клітин при їх зменшенні. Також доведено десенсибілізуючий ефект ІРС 19 завдяки поліпептидам, що запобігають утворенню сенсибілізуючих антитіл. При використанні ІРС 19 також зменшується набряк слизової оболонки носоглотки, розріджується ексудат та полегшується його відтік.

Імудон підвищує концентрацію лізоциму, ендогенного інтерферону, SIgA та антитіл цього класу в слині, в тому числі щодо Candida albicans - основного збудника молочниці та фарингомікозу. Імудон швидко та ефективно полегшує біль у горлі, нормалізує склад мікрофлори ротоглотки.

Препарати переважно загальної дії, крім стимуляції утворення специфічних антитіл до мікроорганізмів, що входять до їх складу, активують гуморальну активність, характерну для Th-1-відповіді. Для VP-4 та Бронхомуналу також показана корекція вмісту Т-лімфоцитів (CD3, CD4, CD 16, CD20) та зниження рівня імуноглобуліну E. Рибомуніл також стимулює функцію Т- та В-лімфоцитів, вироблення сироваткових та секреторних імуноглобулінів, IL-1 та альфа-інтерферону. Препарат має як загальну, так і місцеву дію, підвищуючи рівень секреторного IgA. Лізати включені до Програми ГРІ Спілки педіатрів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ефективність

Мета-аналіз ефективності імпортованих лізатів показує, що в групах лікування частота ГРЗ знижується порівняно з групою плацебо в середньому на 42% (95% ДІ 40-45%). Застосування ВП-4 у часто хворіючих дітей призвело до скорочення тривалості ГРЗ, 3-кратного зниження захворюваності та зменшення кількості епізодів обструкції.

Контрольовані дослідження 6-місячного курсу Рибомунілу у часто хворіючих дітей показали зниження частоти ГРЗ у 3,9 раза та зменшення використання антибіотиків у 2,8 раза. У плацебо-контрольованих дослідженнях позитивний ефект був досягнутий у 30-74% дітей, а кількість днів непрацездатності серед батьків значно зменшилася. 3-місячний курс Рибомунілу також є ефективним: вже на 1-му році частота ГРЗ зменшилася на 45,3%, а потреба в антибактеріальній терапії на 42,7%. На 2-му році кількість ГРЗ на дитину становила 2,17+0,25, у контролі - 3,11+0,47. Ці відмінності згладжуються до кінця 2-го року.

Було показано, що застосування IRS 19 також призводить до зменшення кількості гострих респіраторних вірусних інфекцій. Так, у пацієнтів з астмою, які отримували IRS 19, протягом року було в 3 рази менше епізодів гострих респіраторних вірусних інфекцій (2,1 на дитину), ніж у попередньому році, тоді як у контрольній групі їх було лише на 25% менше (4,5 на дитину). Хороший ефект від IRS 19 відзначався також у дорослих, а також на початку лікування в гострому періоді гострих респіраторних вірусних інфекцій.

У дітей, які часто хворіють (більше 6 разів на рік), Імудон протягом наступних 3 місяців знизив частоту гострих респіраторних вірусних інфекцій вдвічі порівняно з попередніми 3 місяцями, а загострень хронічного фарингіту – у 2,5 рази, носійство бета-гемолітичного стрептокока зменшилося в 3 рази, а грибків Candida – у 4 рази. Незважаючи на досить високу вартість бактеріальних лізатів, вони забезпечують значну економію коштів.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Шляхи введення та дозування

ВП-4 вводять дітям старше 2,5 років назально-оральним методом. Вакцину розводять 4 мл фізіологічного розчину. У такому вигляді її можна зберігати 5 днів при температурі 2-6°. Перші 3 дні вакцину вводять тільки назально в такій дозі: 1 крапля в 1-й день, 2 краплі в 2-й день, 4 краплі в 3-й день. Пероральне застосування починають через 3 дні: з інтервалами 3-5 днів дають 1 мл/добу та 2 мл/добу одноразово, потім 4 мл/добу – 6 разів. Якщо ефект недостатній, курс перорального застосування можна продовжити до 10 разів у дозі 4 мл. Прийом їжі – за 1 годину до та через 2 години після введення вакцини.

Бронхомунал призначають перорально, вранці, натщесерце, по одній капсулі протягом 10-30 днів. З профілактичною метою – 1 капсула на день протягом 10 днів поспіль на місяць; курс – 3 місяці. (бажано починати терапію щомісяця в один і той самий день). 1 капсула Бронхомуналу П містить 3,5 мг для дітей 6 місяців-12 років, для дітей старшого віку та дорослих 1 капсула містить 7 мг. Бронховаксом також випускається в капсулах по 3,5 та 7 мг і застосовується таким же чином.

ІРС 19 – інтраназальний спрей у флаконах по 20 мл (60 доз), призначається дітям з 3-місячного віку по 1 дозі від 2 до 5 разів на день протягом 2 тижнів.

Імудон – таблетки (0,05 г сухої речовини) для розсмоктування з приємним смаком, які слід тримати в роті до повного розсмоктування (не розжовуючи). Призначають по 6 таблеток на день при гострому (10 днів) та хронічному (більше 20 днів) фарингіті, при важких гнійно-запальних захворюваннях ротової порожнини з ураженням кісток.

Бактеріальні лізати

Підготовка	Склад
ВП-4, Науково-дослідний інститут вакцин та сироваткового синдрому ім. І. І. Мечникова, Російська академія медичних наук, Росія	Ацелюлярна багатокомпонентна вакцина - антигени та асоційовані ліпополісахариди S. aureus, K. pneumoniae, Proteus vulgaris, E. coli, а також тейхоєва кислота
Бронховаксом, форма ОМ, Швейцарія	Ліофілізований лізат 8 бактерій: S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozenae, S. aurens, S. viridans, St. pyogenes, M. catarrhalis
Бронхомунал Лек, Словенія
Імудон, Solvay Pharma, Франція	Суміш лізатів 13 бактерій: Streptococcus pyogenes групи A, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Sptreptococcus sanguis, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus acidophilus, L. fermentatum L. heheticus, L. delbrueckiis, Candida, albicans,
IRS 19, Solvay Pharma, Франція	Лізати 18 бактерій: S. pneumoniae (6 серотипів), S. pyogenes (групи A та C), H. influenzae, K. pneumoniae, N. perflava, N. flava, M. Catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus групи G, Acinetobacter
Рібомуніл, П'єр Фабр, Франція	Рибосомні фракції K. pneumoniae (35 часток), S. pneumoniae (30 часток), S. pyogenes (30 часток), H. influenzae (5 часток) + протеоглікани мембранної частини клебсієли

Імудон поєднують з антибіотиками; при ЛОР-операціях призначають по 8 таблеток на день протягом 1 тижня до та після операції. Рекомендується проходити 2-3 курси на рік.

Рибомуніл випускається у таблетках по 0,25 мг рибосомних фракцій та 0,375 мг протеогліканів мембранної частини Klebsiella pneumoniae (1/3 разової дози) або 0,75 та 1,125 мг (1 разова доза) відповідно, та у формі пакетиків з 500 мг грануляту для приготування питного розчину. Дозування: 3 таблетки (0,25 мг) або 1 таблетка (0,75 мг) або 1 пакетик (після розведення у склянці води) 4 дні на тиждень протягом 3 тижнів у перший місяць лікування, потім перші 4 дні кожного місяця протягом наступних 5 місяців.

Побічні ефекти та протипоказання

При введенні ВП-4 можливе підвищення температури до субфебрильних показників протягом 12-24 годин, закладеність носа, кашель (при температурі 38,5° або інших побічних ефектах прийом припиняють). Броюсомунал може викликати диспепсію. ІРС 19 може в рідкісних випадках посилювати ринорею, що сприяє виведенню патогенних агентів. Імудон не має побічних ефектів. Серед побічних ефектів Рибомунілу відзначається гіперсалівація.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Спільне застосування з іншими вакцинами

Рибомуніл, IRS19 успішно застосовувалися разом із вакцинами проти грипу, що підвищило їхню ефективність проти ГРІ. Спільне застосування Рибомунілу з вакцинацією проти кору знизило частоту ГРІ у поствакцинальний період; Рибомуніл прискорює імунну відповідь на вакцинацію, що свідчить про його виражений імуномодулюючий ефект.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]