Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром: симптоми, діагностика, лікування

Х-зчеплений лімфопроліферативних синдром (X-Linked lymphoproliferative syndrome - XLP) є рідкісним спадковим захворюванням, що характеризується порушенням імунної відповіді на вірус Епштейна-Барр (Epstein-Barr virus-EBV). Вперше XLP був виявлений в 1969 році David Т. Purtilo et al., Спостерігали сім'ю, в якій хлопчики гинули від інфекційного мононуклеозу. Захворювання було названо «синдромом Дункан» - на прізвище цієї родини. Через деякий час, цей імунодефіцит став позначатися в літературі як Х-зчеплений лімфопроліферативних синдром, а в 1998 році був ідентифікований ген, пошкодження якого приводить до хвороби Дункан - SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенез Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому

EBV отностится до сімейства людських герпес-вірусів, він персистує в клітинах господаря протягом усього життя. Впровадження EBV в організм призводить до розвитку різних станів, від безсимптомного носійства до розвитку важких EBV інфекцій, лімфопроліферативних і онкологічних захворювань.

Вірусна частка складається з оболонки - суперкапсиду, несучої капсидних гени (вірусний капсидний антиген - VCA і ранній антиген - ЕА) і поверхневі глікопротеїни, що сприяють впровадженню вірусу в клітину; тега-мента, що включає білки, необхідні для реплікації вірусу; ядра, що містить вірусну ДНК, укладеного в оболонку - нуклеокапсид. Одна частина них білків відповідальна за впровадження в клітини-мішені і реплікацію вірусу. Дія інших вірусних протеїнів направлено на зниження уенаваемості EBV імунною системою господаря протягом латентної персистенції. Вірусний геном являє собою двуцепочечную ДНК, що складається приблизно з 172 тисяч пар нуклеотидів, які кодують близько 100 протеїнів.

Інфікованого EBV серед населення в середньому становить 90%. У 70% випадків інфікування відбувається до 3 років. До 50 років інфікованість ЕBV досягає 100%. Більшість людей переносить інфекцію субклинически або у вигляді легкого катарального синдрому в дитячому та підлітковому віці. Клінічно виражена первинна інфекція протікає головним чином в ниде інфекційного мононуклеозу у віці 5-15 років. Після перенесеної первинної EBV-інфекції залишається персистенція вірусу в В-клітинах пам'яті протягом усього життя.

Впровадження E8V в клітини імунної системи веде до реалізації низки складних взаємодій вірусних білків з клітинними протеїнами, результатом яких є поліклональних активація трансформованих вірусом лімфоцитів.

У нормі імунна відповідь на продуктивну (гостра або реактивація латентної) інфекцію EBV здійснюється за допомогою елімінування інфікованих вірусом В-кпеток цітотаксіческімі Т-лімфоцитами (переважно CD8 +) і NK-клітинами і дією нейтралізуючих антитіл, які гальмують поширення вірусу між клітинами-мішенями.

Активація Т-і NK-клітин ініціюється взаємодією лігандів зараженого В-лімфоцити з поверхневими молекулами, які стосуються суперсімейство імуноглобулінів, гомологічними CD2: Сигнальної молекулою, що активує лімфоцити (signaling Lymphocytic activation molecule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. В результаті з'єднання SLAM з SLAM-асоційованим протеїном (SAP) в цитоплазмі Т-клітини відбувається передача сигналу активації лімфоцита. SAP необхідний і для передачі активаційного сигналу з 2В4 на NK-клітинах.

При зараженні EBV індивідуумів з дефектами гена SAP реалізується фенотип Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому. Для таких хворих характерно порушення активації і зниження цитотоксичності CD8 + і NK-клітин, зменшення синтезу прозапальних і регуляторних цитокінів.

Симптоми Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому

В результаті порушення імунної відповіді, що веде до неконтрольованої проліферації трансформованих EBV В-лімфоцитів і зараження вірусом нових клітин-мішеней, відбувається дебют клініко-імунологічних проявів XLP. Описано чотири найбільш часто поширених фенотипу XLP: важкий і, частіше фатальний, інфекційний мононуклеоз, злоякісні лімфопроліферативні стану (лімфоми, лейкози - переважно, В-клітинні), анемія або панцитопенія, в тому числі і внаслідок вірус-індукованого гемофагоцитарний синдрому, дісгаммаглобулінемія. Описано також розвиток системного некротизуючого лимфоидного васкуліту з хоріоретінітом. Причини розвитку того чи іншого фенотипу XLP недостатньо вивчені. Найбільш ймовірно, що поєднання генетичних чинників із зовнішніми зумовлює різні клінічні прояви.

Серед зовнішніх факторів найбільше значення для розвитку певних клінічних проявів має контакт хворого XLP з EBV. Інфікування вірусом є тригерним механізмом формування найбільш важких, швидкопрогресуючих і фатальних захворювань, таких як фулмінантний інфекційний мононуклеоз, гемофагоцитарний синдром. У 10% випадків фенотип XLP з'являється до інфікування EBV. Як правило, в цьому випадку, розвиваються дісгаммаглобулінемія і лімфоми.

Найбільш важким проявом XLP є фульмінантний інфекційний мононуклеое, який у 58% пацієнтів веде до летального результату. У хворих відзначаються епізоди лихоманки з лейкоцитозом і появою атипових мононуклеарів, лімфаденопатія і гепатоспленомегалія в результаті лимфоцитарной інфільтрації. Може спостерігатися макулопапульозний висип, катаральні явища, важко поточний тонзиліт. Тяжкість перебігу визначається прогресивного пошкодження гепатоцитів з формуванням великих некрозів. Пошкодження клітин і судин печінки відбувається під впливом ци-Токін, що виробляються мігруючими з циркуляції цитотоксическими Т-лімфоцитами. Гостра швидкопрогресуюча печінкова недостатність є найбільш частою причиною смерті XLP-пацієнтів, розвинули інфекційний мононуклеоз.

Цитопенії як гострі стани у хворих XLP розвиваються більш рідко. Це може бути ізольована красноклеточная анемія, апластична або аутоімунна анемія. Найбільш важкі цитопении спостерігаються внаслідок розвитку вірус-асоційованого гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ), який є результатом По-клітинної експансії кісткового мозку, Т-клітинної цитотоксичності і цітокінеміі. Клініка вірус-асоційованого ГЛГ може розвиватися як на тлі важкого інфекційного мононуклеозу, так і самостійно. Основні його прояви - це прогресуюча цитопения з ураженням одного або декількох паростків кровотворення, явища лімфогістіоцитарною гіперплазії і фагоцитозу клітин крові в кістковому мозку, рідше - в інших органах. При відсутності лікування лімфогістіоцитарна активація веде до летального результату в результаті ускладнень (важкі інфекції, кровотечі, серцево-легенева недостатність) майже в 100% випадків.

Дісгаммаглобулінемія, як уже сказано вище, можуть розвиватися як у EBV-позитивних, так і у EBV-негативних пацієнтів з XLP, Найбільш часто спостерігаються різні види гіпогаммаглобулінемій: зниження рівнів усіх імуноглобулінів, селективний дефіцит IgA, дефіцит IgA і IgG при нормальному або підвищеному рівні IgM. Рідше відзначаються гипергаммаглобулинемии. Імунодефіцит у пацієнтів з XLP носить комбінований характер, що веде до розвитку не тільки важких бактеріальних, на і грибкових, вірусних і опортуністичних інфекцій.

Неконтрольована полі- і олігоклональних лімфопроліфераціі у 30% пацієнтів з XLP веде до розвитку лімфом. Найчастіше, це B-клітинні неходжкінсккіе або Ходжкінской лімфоми, в тому числі імунобластні саркоми, рідше зустрічаються Т- і NK-клітинні лімфоми, назофарингеального і гастроінтестинальні карциноми, гладеньких пухлини. Локалізація їх в більшості випадків екстранодальна, близько 80% з них розвиваються в ілеоцекальному кутку.

Діагностика XLP часто буває працю ної в зв'язку з поліморфно клінічної картини і рідкістю даної хвороби. Однак, часом, від ранньої і правильної діагностики залежить прогноз захворювання.

Остаточним підтвердженням діагнозу XLP є виявлення мутації гена SH2D1A за допомогою проведення молекулярно-генетичного аналізу. Однак поломки в гені SAP виявляються тільки у 60-70% пацієнтів з типовою клінікою XLP і наявністю позитивного сімейного анамнезу. Відсутність мутації при проведенні генетичного аналізу не повинно виключати діагноз XLP. При дослідженні експресії SAP у хворих з XLP-фенотипом без виявленої мутації і у пацієнтів з генетично підтвердженим діагнозом вона була низькою або була відсутня взагалі в обох випадках. Таким чином, для діагностики захворювання у пацієнтів з типовим і атиповим XLP-фенотипами рекомендується використовувати поєднання генетичного аналізу SH2D1A і оцінки рівня експресії SAP.

Діагностику XLP ускладнює атиповий перебіг захворювання, яке може ховатися під маскою інших первинних імунодефіцитів, первинного ГЛГ, гемобластозов і інших злоякісних новоутворень. Найчастіше, при зниженні рівнів однієї або декількох фракцій імуноглобулінів, зв'язаному з інфекційними ускладненнями, аутоімунні захворювання (імунні цитопенії, гемофагоцитарний синдром, аутоімунний-запальні захворювання шлунково-кишкового тракту), злоякісними процесами, і при виключенні інших імунодефіцитів з дефектами антітелопродукцію, діагностується загальна вариабельная імунна недостатність (клуню). При генетичному дослідженні у кількох хворих з СТОДОЛА і наявністю сімейного анамнезу діагностований XLP. Таким чином, аналіз гена 5H2D1A слід проводити всім пацієнтам чоловічої статі з картиною СТОДОЛА, особливо, якщо водної сім'ї зустрічається більше одного випадку СТОДОЛА у осіб чоловічої статі.

Лікування Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому

Єдиних підходів до терапії хворих з XLP не вироблено. Різні профілактичні режими можуть бути використані в разі виявлення дефекту на доклінічних етапах перебігу XLP. Перш за все, припустити захворювання можна у хлопчиків з характерним сімейним анамнезом і сіро або PCR-негативних щодо EBV. Як профілактичний засіб можливе застосування ацикловіру. Було показано, що його раннє призначення пригнічує реплікацію вірусу в ротоглотці. З профілактичною метою деякі автори рекомендують застосовувати терапію ВВІГ. Однак, ні ацикловір, ні внутрішньовенний імуноглобулін не запобігають інфікування EBV.

При розвилася клінічній картині одного з фенотипів XLP необхідна специфічна терапія. При гіпогаммаглобулінемій рекомендується застосовувати внутрішньовенний імуноглобулін щомісяця підтримуючу дозу, а також антибактеріальну терапію.

Для лікування фульминантного інфекційного мононуклеозу використовували поєднання високих доз ацикловіру - 500 мг / м ² і метилпреднізолону (до 5-6 мг / кг / сут.), Високодозову терапію ВВІГ з високим титром анти-EBV антитіл і поєднання високодозової терапії ВВІГ з інтерфероном-альфа , однак при використанні обох схем терапії вдалося отримати тільки короткочасний позитивний ефект.

При розвитку гемофагоцитарний синдрому рекомендується лікування за протоколом HLH-94 - поєднання високих доз дексаметазону з етопозидом (VP-16) протягом 15 місяців, або по протоколу імуносупресії, запропонованого N. Jabado. Обидва протоколу дозволяють контролювати лимфоцитарно-макрофагальну активацію в рамках XLP і, в подальшому, провести ТГСК.

Для лікування злоякісних захворювань, що виникають на тлі XLP, застосовуються відповідні стандартні протоколи антинеопластичної терапії.

Прогноз

З огляду на поганий прогноз перебігу захворювання, радикальним методом лікування XLP є ТГСК до моменту інфікування EBV, проте досвід проведення трансплантацій вельми обмежений.