Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром: симптоми, діагностика, лікування

Х-зв'язаний лімфопроліферативний синдром (XLP) – це рідкісне спадкове захворювання, що характеризується порушенням імунної відповіді на вірус Епштейна-Барр (EBV). XLP вперше був виявлений у 1969 році Девідом Т. Пуртіло та ін., які спостерігали сім'ю, в якій хлопчики померли від інфекційного мононуклеозу. Захворювання отримало назву «синдром Дункана» – за прізвищем родини. Через деякий час цей імунодефіцит почали називати в літературі Х-зв'язаним лімфопроліферативним синдромом, а в 1998 році було виявлено ген, пошкодження якого призводить до хвороби Дункана – SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенез Х-зв'язаного лімфопроліферативного синдрому

ВЕБ належить до родини вірусів герпесу людини, він персистує в клітинах хазяїна протягом усього життя. Впровадження ВЕБ в організм призводить до розвитку різних станів, від безсимптомного носійства до розвитку важких ВЕБ-інфекцій, лімфопроліферативних та онкологічних захворювань.

Вірусна частинка складається з мембрани – суперкапсиду, що несе капсидні гени (вірусний капсидний антиген – VCA та ранній антиген – EA) та поверхневих глікопротеїнів, що сприяють впровадженню вірусу в клітину; мітки, що включає білки, необхідні для реплікації вірусу; ядра, що містить вірусну ДНК, укладеного в мембрану – нуклеокапсиду. Одна частина цих білків відповідає за впровадження в клітини-мішені та реплікацію вірусу. Дія інших вірусних білків спрямована на зниження виявлення EBV імунною системою хазяїна під час латентної персистенції. Вірусний геном являє собою дволанцюгову ДНК, що складається приблизно з 172 тисяч пар нуклеотидів, що кодують близько 100 білків.

Рівень інфікування ВЕБ серед населення в середньому становить 90%. У 70% випадків інфікування відбувається до 3 років. До 50 років ВЕБ-інфекція досягає 100%. Більшість людей переносять інфекцію субклінічно або як легкий катаральний синдром у дитинстві та підлітковому віці. Клінічно виражена первинна інфекція протікає переважно у формі інфекційного мононуклеозу у віці 5-15 років. Після первинної ВЕБ-інфекції вірус персистує в B-клітинах пам'яті протягом усього життя.

Введення E8V у клітини імунної системи призводить до реалізації ланцюга складних взаємодій вірусних білків з клітинними білками, результатом яких є поліклональна активація лімфоцитів, трансформованих вірусом.

Зазвичай імунна відповідь на продуктивну (гостру або реактивацію латентної) інфекцію EBV здійснюється шляхом елімінації інфікованих вірусом B-клітин цитотаксичними T-лімфоцитами (переважно CD8+) та NK-клітинами та дії нейтралізуючих антитіл, які пригнічують поширення вірусу між клітинами-мішенями.

Активація Т- та NK-клітин ініціюється взаємодією лігандів інфікованого B-лімфоцита з поверхневими молекулами, що належать до надродини імуноглобулінів, гомологічних CD2: сигнальна молекула активації лімфоцитів - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. В результаті зв'язку SLAM з білком, асоційованим зі SLAM (SAP), у цитоплазмі Т-клітини передається сигнал активації лімфоцитів. SAP також необхідний для передачі сигналу активації від 2B4 на NK-клітини.

Коли особи з дефектами гена SAP інфікуються вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ), реалізується фенотип Х-зв'язаного лімфопроліферативного синдрому. Для таких пацієнтів характерне порушення активації та зниження цитотоксичності CD8+ та NK-клітин, а також зниження синтезу прозапальних та регуляторних цитокінів.

Симптоми Х-зв'язаного лімфопроліферативного синдрому

В результаті порушення імунної відповіді, що призводить до неконтрольованої проліферації EBV-трансформованих B-лімфоцитів та інфікування вірусом нових клітин-мішеней, дебютують клінічні та імунологічні прояви XLP. Описано чотири найпоширеніші фенотипи XLP: важкий і часто смертельний інфекційний мононуклеоз, злоякісні лімфопроліферативні стани (лімфоми, лейкемії - переважно B-клітинні), анемія або панцитопенія, в тому числі внаслідок вірус-індукованого гемофагоцитарного синдрому, дисгаммаглобулінемія. Також описано розвиток системного некротизуючого лімфоїдного васкуліту з хоріоретинітом. Причини розвитку того чи іншого фенотипу XLP вивчені недостатньо. Найімовірніше, поєднання генетичних та зовнішніх факторів зумовлює різні клінічні прояви.

Серед зовнішніх факторів найбільш значущим для розвитку певних клінічних проявів є контакт хворого на XLP з EBV. Інфікування вірусом є пусковим механізмом для формування найважчих, швидко прогресуючих та смертельних захворювань, таких як фульмінантний інфекційний мононуклеоз, гемофагоцитарний синдром. У 10% випадків фенотип XLP з'являється до EBV-інфекції. Як правило, у цьому випадку розвиваються дисгаммаглобулінемія та лімфоми.

Найважчим проявом ХЛП є фульмінантний інфекційний мононуклеоз, який призводить до летального результату у 58% пацієнтів. У пацієнтів спостерігаються епізоди лихоманки з лейкоцитозом та появою атипових мононуклеарних клітин, лімфаденопатії та гепатоспленомегалії внаслідок лімфоцитарної інфільтрації. Можуть спостерігатися макулопапульозний висип, катаральні симптоми та тяжкий тонзиліт. Тяжкість перебігу визначається прогресуючим пошкодженням гепатоцитів з утворенням обширного некрозу. Пошкодження клітин печінки та судин відбувається під впливом цитокінів, що виробляються цитотоксичними Т-лімфоцитами, що мігрують з кровообігу. Гостра швидко прогресуюча печінкова недостатність є найчастішою причиною смерті пацієнтів з ХЛП, у яких розвинувся інфекційний мононуклеоз.

Цитопенії як гострі стани у пацієнтів з XLP розвиваються рідше. Це може бути ізольована еритроцитарна анемія, апластична або аутоімунна анемія. Найважчі цитопенії спостерігаються внаслідок розвитку вірус-асоційованого гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (HLH), який є результатом експансії B-клітин кісткового мозку, цитотоксичності T-клітин та цитокінемії. Клініка вірус-асоційованого HLH може розвиватися як на тлі тяжкого інфекційного мононуклеозу, так і самостійно. Його основними проявами є прогресуюча цитопенія з пошкодженням одного або кількох гемопоетичних паростків, лімфогістіоцитарна гіперплазія та фагоцитоз клітин крові в кістковому мозку, рідше - в інших органах. Без лікування лімфогістіоцитарна активація призводить до летального результату через ускладнення (важкі інфекції, кровотеча, серцево-легенева недостатність) майже у 100% випадків.

Дисгаммаглобулінемія, як зазначалося вище, може розвиватися як у EBV-позитивних, так і у EBV-негативних пацієнтів з XLP. Найпоширенішими типами гіпогаммаглобулінемії є: знижений рівень усіх імуноглобулінів, селективний дефіцит IgA, дефіцит IgA та IgG з нормальним або підвищеним рівнем IgM. Гіпергаммаглобулінемія зустрічається рідше. Імунодефіцит у пацієнтів з XLP є комбінованим, що призводить до розвитку не тільки важких бактеріальних, але й грибкових, вірусних та опортуністичних інфекцій.

Неконтрольована полі- та олігоклональна лімфопроліферація у 30% пацієнтів з XLP призводить до розвитку лімфом. Найчастіше це В-клітинні неходжкінські або лімфоми Ходжкіна, включаючи імунобластичні саркоми, рідше зустрічаються Т- та NK-клітинні лімфоми, карциноми носоглотки та шлунково-кишкового тракту, пухлини гладких м'язів. Їх локалізація в більшості випадків екстранодальна, близько 80% з них розвиваються в ілеоцекальному куті.

Діагностика XLP часто є складною через поліморфізм клінічної картини та рідкість цього захворювання. Однак іноді прогноз захворювання залежить від ранньої та правильної діагностики.

Остаточним підтвердженням діагнозу XLP є виявлення мутації гена SH2D1A за допомогою молекулярно-генетичного аналізу. Однак мутації гена SAP виявляються лише у 60-70% пацієнтів з типовими клінічними ознаками XLP та позитивним сімейним анамнезом. Відсутність мутації під час генетичного аналізу не повинна виключати діагноз XLP. При вивченні експресії SAP у пацієнтів з фенотипом XLP без виявленої мутації та у пацієнтів з генетично підтвердженим діагнозом вона була низькою або відсутньою в обох випадках. Таким чином, для діагностики захворювання у пацієнтів з типовими та атиповими фенотипами XLP рекомендується поєднання генетичного аналізу SH2D1A та оцінки експресії SAP.

Діагностика ЗЛП ускладнюється атиповим перебігом захворювання, який може бути прихований під маскою інших первинних імунодефіцитів, первинної ГЛГ, гемобластозів та інших злоякісних новоутворень. Найчастіше при зниженні рівнів однієї або кількох фракцій імуноглобулінів, пов'язаних з інфекційними ускладненнями, аутоімунними захворюваннями (імунні цитопенії, гемофагоцитарний синдром, аутоімунно-запальні захворювання шлунково-кишкового тракту), злоякісними процесами, а також при виключенні інших імунодефіцитів з дефектами вироблення антитіл діагностується загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД). Генетичне тестування діагностувало ЗВІД у кількох пацієнтів із ЗВІД та сімейним анамнезом. Таким чином, аналіз гена 5H2D1A слід проводити всім пацієнтам чоловічої статі з картиною ЗВІД, особливо якщо в сім'ї є більше одного випадку ЗВІД у чоловіків.

Лікування Х-зв'язаного лімфопроліферативного синдрому

Немає єдиних підходів до лікування пацієнтів з XLP. Якщо дефект виявлено на доклінічних стадіях XLP, можна використовувати різні профілактичні схеми. Перш за все, захворювання можна припустити у хлопчиків з характерним сімейним анамнезом та серо- або ПЛР-негативними результатами на ВЕБ. Як профілактичний засіб можна використовувати ацикловір. Показано, що його раннє призначення пригнічує реплікацію вірусу в ротоглотці. З профілактичною метою деякі автори рекомендують терапію IVIG. Однак ні ацикловір, ні внутрішньовенний імуноглобулін не запобігають інфекції ВЕБ.

У разі розвитку клінічної картини одного з фенотипів XLP необхідна специфічна терапія. У разі гіпогаммаглобулінемії рекомендується щомісяця використовувати внутрішньовенний імуноглобулін у підтримуючій дозі, а також антибактеріальну терапію.

Для лікування фульмінантного інфекційного мононуклеозу використовували комбінацію високих доз ацикловіру – 500 мг/м2 ^та метилпреднізолону (до 5-6 мг/кг/добу), високодозову терапію ВВІГ з високим титром антитіл до EBV та комбінацію високодозової терапії ВВІГ з інтерфероном-альфа, проте при використанні обох режимів терапії було досягнуто лише короткочасного позитивного ефекту.

У разі розвитку гемофагоцитарного синдрому рекомендується лікування за протоколом HLH-94 – комбінація високих доз дексаметазону з етопозидом (VP-16) протягом 15 місяців, або за протоколом імуносупресії, запропонованим Н. Джабадо. Обидва протоколи дозволяють контролювати активацію лімфоцитів-макрофагів у рамках XLP та, згодом, проводити трансплантацію гемофагічних стволових клітин (HSCT).

Для лікування злоякісних новоутворень, що виникають у контексті XLP, використовуються відповідні стандартні протоколи протипухлинної терапії.

Прогноз

Враховуючи поганий прогноз захворювання, радикальним методом лікування XLP є трансплантація гемопоетичних стволових клітин (HSCT) до інфікування EBV, але досвід трансплантації дуже обмежений.