Химеризм у людини

Одночасна присутність в організмі клітин різних генотипів – це химеризм. У людини він має кілька видів та причин виникнення, розглянемо це детальніше.

У грецькій міфології химера — це чудовисько з тілом цапи, головою та шиєю лева, а також зміїним хвостом. На сьогоднішній день відомо близько 100 випадків людського химеризму. Він не пов'язаний з міфологією та ґрунтується на специфічній мутації генів під час зачаття та розвитку ембріона. Патологічний стан має кілька видів та форм, які відрізняються причинами виникнення.

Біологічні химери можуть виникати при схрещуванні двох різних рас. Дуже часто це проявляється як розподіл різної пігментації по тілу. Якщо відбувається повне злиття, це свідчить про патологію крові, коли у дитини два ланцюги ДНК. Або близнюки, які виросли в одній утробі матері, мають толерантність до групи крові один одного. Подібний дефект виникає під час трансплантації органів і навіть переливання крові.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини химеризму в людини

З генетичної точки зору, мутації виникають через наявність у людини двох або більше клітинних ниток, що розвиваються з різних зигот. Причини химеризму різноманітні, найчастіше це змішування крові. Ця патологія провокує появу каріотипу 46,XX/46,XY. Дефект може бути пов'язаний зі змішуванням клітин живого та померлого близнюка в утробі матері або злиттям двох зигот в один ембріон.

Основні причини химеризму у людей:

• Тетрагаметний – дві яйцеклітини зливаються в одну, але кожна з них запліднюється різними сперматозоїдами. Це трапляється, коли на ранніх стадіях формування один з ембріонів поглинає інший. Через це органи та клітини одного організму мають різний набір хромосом.
• Мікрохімеризм – клітини плода проникають у кровотік матері та вкорінюються в її тканинах. Відомі випадки, коли імунні клітини ембріона виліковували вагітну жінку від серйозних захворювань та підвищували стійкість до онкологічних патологій. Цей процес працює і у зворотному напрямку, тобто материнські клітини інтегруються в ембріон через плацентарний бар'єр. Основна небезпека порушення полягає в тому, що дитина може захворіти на материнські захворювання ще в утробі матері.
• Двійняння – це злиття кровоносних судин. Гетерозиготні ембріони-близнюки передають частини своїх клітин один одному. В результаті дитина має два ланцюги ДНК.
• Післятрансплантаційний – виникає внаслідок переливання крові або трансплантації органів. Власні клітини організму співіснують одночасно з клітинами донора. У деяких випадках клітини донора повністю інтегруються в трансплантований організм.
• Трансплантація кісткового мозку – сама процедура спрямована на генетичну трансформацію організму пацієнта. За допомогою опромінення та ліків кістковий мозок пацієнта вбивають. На його місце вводять донорські клітини. Якщо за результатами аналізів виявляється донорський химеризм, трансплантат прижився.

[ 3 ]

Патогенез

Механізм розвитку химеризму залежить від факторів, що його спровокували. Патогенез класифікується на такі типи:

1. Трансплантаційні (ятрогенні) химери
2. Первинний химеризм

• Ембріональний
• Невизначений

3. Вторинні мутації

• Фето-фетальні химери («плід - плід»)
• Мутації матері та плоду
• Химери типу «плід - мати»

Вченим вдалося діагностувати тетрагаметне порушення, тобто злиття двох яйцеклітин, запліднених різними сперматозоїдами. Механізм розвитку цього стану вказує на наявність двох ланцюгів ДНК в одному (що вижив) ембріоні. Патогенез мікрохімеризму вказує на проникнення клітин дитини в кровотворну систему матері або клітин матері в організм плода.

Іншим варіантом розвитку дефекту є злиття кровоносних судин гетерозиготних близнюків, які передають один одному свої генетичні дані. Посттрансплантаційне відбувається під час трансплантації кісткового мозку, кровотворних органів та під час переливання крові. Відомі також випадки лабораторних мутацій (експерименти проводилися на тваринах і рослинах) за механізмом химеризації, розробленим вченими.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми химеризму в людини

Щоб визначити, чи є людина химерою, необхідно провести комплексне генетичне обстеження. У більшості випадків явних симптомів патологічного стану немає. Звичайно, якщо мутація не має зовнішніх ознак.

Химеризм виникає під час внутрішньоутробного розвитку. Він виникає при злитті двох запліднених яйцеклітин, одна з яких поглинає іншу, а також при змішуванні генетичної інформації ембріона та матері або як ускладнення процедур переливання крові.

Зовнішні симптоми химеризму у людей з'являються при схрещуванні різних рас. Це виглядає як різний колір очей у дитини або мозаїчне забарвлення шкіри. Але в більшості випадків симптоми виявляються за допомогою комплексного аналізу крові, який вказує на наявність двох ліній ДНК.

Техаський хлопець

Один із найсенсаційніших випадків химеризму, відомих медицині, — це історія міжрасової мутації. Техаська дитина — саме так називався цей інцидент. Права половина дитини була дівчинкою-мулаткою, а ліва — чорношкірим хлопчиком. Це приклад справжнього гермафродитизму з генетично розвиненими первинними та вторинними статевими ознаками обох статей в одному тілі. Химері зробили операцію, надавши їй чоловічу стать, позбувшись жіночих зовнішніх ознак. Звичайно, генетично дитина залишилася бісексуальною з двома нитками ДНК.

Ще одна жахлива історія химеризму розповідає про 11-річну китайську дівчинку. З її спини розвивається брат-близнюк, поглинутий нею. Такі мутації відбуваються під час внутрішньоутробного розвитку, коли дві зиготи (майбутні близнюки) зливаються в один організм. Тобто, фактично, в одному тілі опиняються дві людини зі своїм власним набором генів.

[ 8 ], [ 9 ]

Перші ознаки

Наявність двох ланцюгів ДНК у однієї людини є першою ознакою химеризму. У більшості випадків мутація не проявляється зовнішніми симптомами. Встановити, що людина є химерою, можна лише за допомогою генетичного тестування.

Давайте розглянемо деякі випадки химеризму:

• Бостонській вчительці потрібна була трансплантація нирки. Її троє дітей погодилися стати донорами, але генетичне тестування показало, що двоє з них не були біологічними дітьми своєї матері. Подальше тестування показало, що вчителька мала сестру-близнючку, яка злилася з плодом, що вижив, під час ембріонального розвитку. Тобто, вчителька була химерою, оскільки мала два різні набори генів, які не взаємодіяли один з одним.
• Ще один випадок виявлення химеризму також стався під час трансплантації. Згідно з результатами тестів, біологічні діти жінки генетично не були її дітьми. Вони були родичами лише своєї бабусі. Тому було проведено аналіз волосся, яке містило інший генетичний матеріал, і підтвердили родинні зв'язки.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Форми

Щоб визначити, що стало причиною мутації, лікар збирає анамнез і проводить різноманітні діагностичні генетичні тести.

Генетичний химеризм

На ранніх термінах вагітності, тобто під час формування ембріона, може виникнути низка мутацій. Генетичний химеризм виникає, коли пара запліднених яйцеклітин зливається в одну. Кожна зигота містить ланцюг батьківської ДНК, тобто свій власний генетичний профіль. Під час злиття клітини зберігають свій індивідуальний генетичний склад. Тобто отриманий ембріон є комбінацією обох. У більшості випадків люди з такими мутаціями мають імунну систему, толерантну до всіх генетичних популяцій в організмі.

По суті, така людська мутація є власним двійником і зустрічається рідко. Для її визначення проводиться комплексне генетичне обстеження. Аналіз ДНК проходять і батьки, і дитина. Дуже часто такі дослідження необхідні для встановлення біологічного зв'язку між дітьми та батьками, оскільки дитина має інший генетичний профіль.

[ 16 ]

Тетрагаметний химеризм

Медицині відомі випадки, коли під час тестів батьки та діти не мають генетичної схожості, тобто біологічно вони не пов'язані між собою. Тетрагаметний химеризм виникає, коли два близнюки об'єднуються в одного під час ембріонального розвитку. Одна дитина гине, а та, що вижила, несе його та її ДНК.

Такі випадки химеризму можна розпізнати за кількома ознаками:

• Гермафродитизм
• Популяція еритроцитів
• Мозаїчне забарвлення шкіри
• Різні кольори очей

Вчені описали випадок, коли під час зачаття генетична інформація дитини була передана не від батька, а від її брата-близнюка, який помер і був розсмоктаний в утробі матері. Тобто, з генетичної точки зору, батьком є померлий брат-близнюк. Під час вивчення цього випадку було виявлено, що генетичний код дитини та її батька збігається на 10%.

Біологічний химеризм

Одним із загадкових явищ, відомих медицині, є поєднання кількох геномів в одному організмі. Біологічний химеризм зустрічається у людей, тварин і рослин. Якщо розглядати цю мутацію у людей, то вона виникає в таких випадках:

• Злиття двох запліднених яйцеклітин в одну під час ембріонального розвитку.
• Трансплантація органів, трансплантація кісткового мозку, переливання крові.
• Інцест різних рас.

Повне зрощення можливе, коли два плоди, що ростуть в одній утробі матері, використовують одну й ту ж плаценту та мають толерантність до крові один одного. Тобто, за необхідності їм можна зробити переливання крові один одного, оскільки реакція відторгнення пригнічується на генетичному рівні. Зовні біологічна мутація проявляється різним забарвленням райдужних оболонок очей у однієї людини або поєднанням кількох кольорів шкіри (зазвичай мають мозаїчне розташування).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Кровний химеризм

Ще одне дивовижне явище в медицині – дві групи крові в однієї людини. Химеризм крові виникає через генетичну мутацію під час внутрішньоутробного розвитку. У природі існують такі групи крові: O (I), A (II), B (III) та AB (IV).

• Група крові А містить антиген (спонукає організм виробляти антитіла) А та антитіла В.
• Група крові B містить антиген B та антитіло A.
• Група AB містить обидва типи антигенів, але не має антитіл.
• Група А має обидва типи антитіл, але не має антигенів.

Виходячи з цього, група А сумісна з А та О, В з В та О. Унікальними реципієнтами є ті, хто має АВ, оскільки їхня біологічна рідина сумісна з усіма існуючими групами. Група О виступає універсальним донором, але вона сумісна лише з тією ж групою О.

Виходячи з курсу анатомії, відомо, що живий організм може мати лише один з них. Оскільки імунні клітини не приймають чужорідну кров, що викликає реакцію відторгнення під час переливання. Винятком із цього правила є кров'яні химери. Такі люди мають два різних типи крові та тканини, що виробляють клітини крові обох типів. Така патологія зустрічається як серед людей, так і серед тварин. Усі відомі химери - близнюки. Кров розділяється між двома ембріонами, вони обмінюються тканинами, що виробляють кров, і реакція відторгнення пригнічується.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Неповний химеризм еритроцитів

Існують природні та штучні фактори, що провокують появу неповного химеризму еритроцитів:

• У дизиготних близнюків природні мутації виникають внаслідок обміну кровотворними клітинами через судинні анастомози.
• Штучний химеризм виникає під час алогенної трансплантації кісткового мозку та після переливання крові. Це відбувається через знищення донорських еритроцитів та повернення до початкової групи крові. Під час трансплантації органів або кісткового мозку власні еритроцити пацієнта замінюються донорськими.

Неповний химеризм характеризується наявністю донорських та аутологічних еритроцитів у реципієнта. Цей тип являє собою тимчасову циркуляцію донорських еритроцитів, які почали репопуляцію або пасивно перелиті кістковим мозком.

Цей патологічний стан викликає тривогу. Він пов'язаний з невизначеними фізичними змінами в організмі реципієнта. Крім того, химеризм може спричинити психологічні проблеми. Оскільки не всі пацієнти готові прийняти змінену анатомію та фізіологію.

Посттрансфузійний химеризм

Трансфузіологія – це наука про управління організмом шляхом цілеспрямованого впливу на морфологічний склад крові шляхом переливання. Посттрансфузійний химеризм виникає при змішуванні двох різних груп крові, коли донорські клітини повністю замінюють або співіснують з генетичним кодом реципієнта. Цю патологію можна назвати ускладненням переливання або трансплантації.

Розрізняють такі трансфузійні агенти:

• Кров та її компоненти (еритроцити, лейкоцити, тромбоцити, плазма).
• Кровозамінники – це лікарські розчини, що використовуються у випадках порушення кровообігу, для його нормалізації або заміщення.
• Трансплантація кісткового мозку та гемопоетичних органів.

Посттрансфузійний химеризм може виникнути через наявність лейкоцитів у донорській крові. Якщо лейкоцити видаляються з біологічної рідини або еритроцитарної маси, ризик посттрансфузійного химеризму, алоімунізації та інших ускладнень мінімальний.

Ускладнення і наслідки

Одна з небезпек химеризму полягає в неконтрольованих процесах в організмі людини. Наслідки химеризації можуть бути пов'язані з посттрансфузійними процедурами або патологіями під час внутрішньоутробного розвитку.

Химеризм також ставить під сумнів достовірність ДНК-тестів та багатьох судових справ. Це генетичне захворювання спричиняє багато проблем у встановленні батьківства. Також існує певний відсоток пар, які є безплідними через мутацію.

Наявність двох ланцюгів ДНК в одному організмі може спричинити низку ускладнень. Перш за все, це пов'язано з фізичними патологіями. Науці відомий ряд випадків, коли діти народжувалися з різним кольором очей, мармуровою пігментацією або додатковими кінцівками від близнюків, поглинутих під час ембріонального розвитку.

Ще одним ускладненням цієї мутації є те, що коли потрібна трансплантація органів і вибирається споріднений донор, виявляється генетична невідповідність. Це викликає багато питань і ускладнює процес трансплантації. Після трансплантації можуть виникнути зміни в структурі волосся, групі крові та резус-факторі.

Відомий випадок, коли пацієнту, який страждав на СНІД та лімфому, була проведена трансплантація кісткового мозку. Донор був носієм мутації, яка забезпечувала стійкість до вірусу. Після трансплантації реципієнт передав її разом із кістковим мозком. Це призвело до повного одужання пацієнта від його хвороби.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Діагностика химеризму в людини

Як правило, химеризм діагностується за допомогою аналізу ДНК, тобто тесту на визначення родинних зв'язків. Вибір цього дослідження пояснюється тим, що на клітинному рівні дефект являє собою суміш двох генотипів в одному організмі.

Для обстеження використовуються високотехнологічні молекулярні методи. Якщо є підозра на химеризм, пацієнту буде призначено комплекс аналізів, інструментальну та обов'язкову диференціальну діагностику. Лікар дізнається про сімейний анамнез, тобто спадкову схильність до мутацій.

Тести

Використання того чи іншого методу залежить від наявності інформації про можливий тип розладу. Тести на підозру на химеризм спрямовані на генетичне тестування крові та ДНК. Використовуються лабораторні методи скринінгу та виявлення, розглянемо їх:

1. Скринінг мутацій використовується, коли природа мутації невідома, але сімейний анамнез вказує на наявність перебудови гена.

• Аналіз макроперебудов за допомогою блоттингу ДНК.
• Гетеродуплексний аналіз.
• Аналіз конформаційного поліморфізму одноланцюгової ДНК.
• Електрофорез дволанцюгової ДНК у градієнті денатуруючого середовища.
• Денатуруюча високоефективна рідинна хроматографія.

2. Хімічне виявлення неспарених нуклеотидів – виявлення мутацій базується на денатурації контрольного зразка нормальною ДНК. Зразки охолоджують, утворюючи дуплекси, деякі з яких матимуть неспарені основи, що вказує на мутацію.

• Захист РНКази.
• Скринінг.
• Виявлення мутацій.

Вищеописані аналізи використовуються в молекулярних дослідженнях ДНК для виявлення різних генетичних патологій, мутацій, включаючи химеризм.

Інструментальна діагностика

Якщо є підозра на химеризм, пацієнту буде проведено цілий комплекс різних діагностичних процедур. Інструментальна діагностика необхідна для вивчення стану та структури внутрішніх органів та інших структур організму. Оскільки відомо, що при химеризі кровотворні органи (кістковий мозок, тимус, селезінка, ендокринні залози тощо) виробляють кров з різними алелями ДНК.

Пацієнт проходить скринінгові обстеження, КТ, МРТ, ультразвукову діагностику та інші процедури. У більшості випадків детальна інструментальна діагностика необхідна для трансплантації органів або переливання крові, коли пацієнт хоче виступити донором або реципієнтом.

[ 33 ], [ 34 ]

Диференціальна діагностика

Химера – це комбінований організм, що походить з кількох зигот. Існує ряд патологічних випадків, які мають подібне походження. Диференціальна діагностика спрямована на їх ідентифікацію.

Давайте розглянемо, хто схожий на химеру, але не є нею:

1. Гібриди

• Генетичні.
• Соматичний.

2. Мозаїки

• Хромосомний.
• Генетичні.
• Епігенетичний.

3. Гінандроморфи
4. Тератогенні ефекти різного ступеня тяжкості, спричинені порушенням генів, відповідальних за процеси розвитку.
5. Природні явища, які можуть супроводжуватися мутаціями

• Фрімартінс.
• Хибний гермафродитизм.
• Важкі вроджені аномалії.
• Справжній гермафродитизм.
• Овотестіс.
• Аномальне двійничення.

Під час процесу диференціації враховуються всі вищеописані генетичні мутації, а також досліджується ДНК пацієнта та його родичів.

Лікування химеризму в людини

Одним з інструментів біотехнології є генна інженерія. Ця наука являє собою комплекс методів, спрямованих на виділення генів з організму, проведення з ними різних маніпуляцій, введення їх у різні організми, отримання рекомбінантних ДНК та РНК. Лікування химеризму, його вивчення та створення можливе за допомогою таких генетичних технологій.

За допомогою генної інженерії лікарі контролюють процес химеризації. Це можливо під час трансплантації кісткового мозку, інших органів або переливання крові. Це свого роду створення радіаційного химеризму в клінічних умовах.

Що стосується лікування химер із зовнішніми проявами, як у випадку з дитиною з Техасу, з мозаїчним забарвленням шкіри, різним кольором очей або з додатковими кінцівками від близнюків, що поглинулися в утробі матері, то терапія спрямована на виправлення зовнішніх дефектів. Лікування проводиться в перші роки життя пацієнта. Це дозволяє досягти хороших результатів і мінімізувати порушення процесу соціалізації. У цьому випадку генетичні зміни, тобто видалення одного з ланцюгів ДНК, не використовуються.

Профілактика

Вивчення генетичних аномалій в організмі людини спрямоване на запобігання різним мутаціям. Запобігання химеризму, спричиненого природними факторами, неможливе. Оскільки на сьогоднішній день не існує доступних та безпечних методів, що дозволяють відстежувати процес розвитку ембріона в утробі матері.

Але можливо запобігти химеризму, спричиненому посттрансфузійними процедурами (трансплантація кісткового мозку, трансплантація органів, переливання крові). Генну інженерію використовують пари, які мають високий ризик народження дітей з генетичними патологіями. У цьому випадку для запобігання мутаціям в ембріон імплантують додаткові клітини, нормалізуючи хромосомний набір майбутньої дитини.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Прогноз

Химеризм у людини – це різний генетичний код в одному організмі. Прогноз такої мутації залежить від причини, яка її викликала. Якщо це кров'яні химери, то протягом життя людина може так і не дізнатися, що у неї два набори ДНК. Це пов'язано з тим, що для виявлення аномалії потрібні спеціальні дослідження і в більшості випадків цей тип порушення не має зовнішніх ознак. Якщо химеризація пов'язана зі штучними методами, то її прогноз важко визначити. Так, під час трансплантації кісткового мозку у пацієнта можуть змінитися група крові, резус-фактор та деякі особливості зовнішності (колір очей, волосся), які були у донора.