Хімерізм у людини

Одночасна присутність клітин різних генотипів в організмі - це хімерізм. У людини він має кілька видів і причин появи, розглянемо це детальніше.

У грецькій міфології химера представлена чудовиськом з козячим тулубом, головою і шиєю лева і зміїним хвостом. На сьогоднішній день відомо близько 100 випадків людського хімерізма. Він ніяк не пов'язаний з міфологією і заснований на специфічній мутації генів в процесі зачаття і розвитку ембріона. Патологічний стан має кілька видів і форм, які відрізняються причинами виникнення.

Біологічні химери можуть виникати при кровозмішення двох різних рас. Дуже часто це проявляється як розподіл різної пігментації на тілі. Якщо відбувається повне злиття, то це говорить про кров'яної патології, коли дитина має дві нитки ДНК. Або близнюки, які виросли в одній утробі, мають толерантність до групи крові один одного. Подібний дефект виникає при трансплантації органів і навіть при переливанні крові.

[1], [2],

Причини хімерізма у людини

З генетичної точки зору, мутації виникають через присутність у людини двох і більше клітинних ниток, що розвиваються з різних зигот. Причини хімерізма різноманітні, найчастіше це змішування крові. Дана патологія провокує появу кариотипа 46, XX / 46, XY. Дефект може бути пов'язаний зі змішуванням клітин живого й мертвого близнюків в материнській утробі або з'єднанням двох зигот в один ембріон.

Основні причини хімерізма у людини:

• Тетрагаметіческій - дві яйцеклітини зливаються в одну, але кожна з них запліднена різними сперматозоїдами. Таке відбувається, коли перших стадіях формування один з ембріонів поглинає другий. Через це органи і клітини одного організму мають різний хромосомний набір.
• Мікрохімерізма - клітини плоду проникають в материнську кровоносну систему і приживаються в її тканинах. Відомі випадки, коли імунні клітини ембріона виліковували вагітну від серйозних захворювань і підвищували опірність до онкологічних патологій. Даний процес працює і у зворотному порядку, тобто материнські клітини через плацентарний бар'єр вбудовуються в ембріон. Основна небезпека розлади в тому, що ще в утробі малюк може придбати материнські хвороби.
• Близнюковий - це зрощення кровоносних судин. Гетерозиготні ембріони-близнюки передають один одному частини своїх клітин. Це призводить до того, що дитина може мати дві нитки ДНК.
• Посттрансплантаційного - виникає через переливання крові або трансплантації органів. Власні клітини організму співіснують одночасно з клітинами донора. У деяких випадках клітини донора повністю вбудовуються в пересаджений організм.
• Трансплантація кісткового мозку - сама процедура спрямована на генетичне перетворення організму хворого. За допомогою опромінення і препаратів, вбивають кістковий мозок хворого. На його місце вводять донорські клітини. Якщо за результатами аналізів виявлено донорський хімерізм, то трансплантат прижився.

[3]

Патогенез

Механізм розвитку хімерізма залежить від чинників, які його спровокували. Патогенез класифікується за такими видами:

1. Трансплантаційні (ятрогенні) химери
2. Первинний хімерізм

• ембріональний
• невизначений

3. вторинні мутації

• Фето-фетальні химери ( «плід - плід»)
• Мутації за типом «мати -плод»
• Химери по типу «плід - мати»

Вченим вдалося діагностувати тетрагаметіческое розлад, тобто злиття двох яйцеклітин, запліднених різними сперматозоїдами. Механізм розвитку даного стану вказує на наявність двох ниток ДНК у одного (вижив) ембріона. Патогенез мікрохімерізма вказує на проникнення клітин немовляти в кровотворну систему матері або клітин матері в організм плоду.

Ще один варіант розвитку дефекту - зрощення кровоносних судин гетерозиготних близнюків, які передають один одному свої генетичні дані. Посттрансплантаційного виникає при пересадці кісткового мозку, кровотворних органів і при переливанні крові. Також відомі випадки лабораторних мутацій (досліди проводилися на тваринах і рослинах) за розробленим вченими механізму хімерізаціі.

[4], [5], [6], [7]

Симптоми хімерізма у людини

Для того щоб встановити, чи є людина химерою, необхідно провести комплексне генетичне обстеження. Явні симптоми патологічного стану в більшості випадків відсутні. Звичайно, якщо мутація не має зовнішніх ознак.

Хімерізм виникає у внутрішньоутробному розвитку. Це відбувається при злитті двох запліднених яйцеклітин, одна з яких поглинає другу, а також при змішуванні генетичної інформації ембріона і матері або як ускладнення трансфузійних процедур.

Зовнішні симптоми хімерізма у людини проявляються при кровозмішення різних рас. Це виглядає як різний колір очей у дитини або мозаїчна забарвлення шкіри. Але в більшості випадків симптоми виявляють при розгорнутому аналізі крові, який вказує на наявність двох ліній ДНК.

Техаський дитина

Один з найгучніших випадків хімерізма, відомих медицині, це історія межрасовой мутації. Техаський дитина - саме так прозвали даний інцидент. Права половина малюка була дівчинкою мулаткою, а ліва хлопчиком негром. Це приклад істинного гермафродитизму з генетично розвиненими первинними і вторинними статевими ознаками обох статей в одному тілі. Химері провели операцію, надавши йому чоловіча стать, позбавивши від жіночих зовнішніх ознак. Зрозуміло, що генетично, дитина так і залишився двостатевим з двома нитками ДНК.

Ще одна жахлива історія хімерізма розповідає про 11-річної китайської дівчинці. З спини дитини розвивається поглинений нею брат-близнюк. Такі мутації відбуваються в період внутрішньоутробного розвитку, коли дві зиготи (майбутні близнюки) зливаються в один організм. Тобто фактично в одному тілі виявляється дві людини зі своїм набором генів.

[8], [9]

Перші ознаки

Наявність двох ниток ДНК у однієї людини - це перші ознаки хімерізма. У більшості випадків мутація не проявляється зовнішніми симптомами. Встановити, що людина є химерою можна тільки за допомогою генетичного дослідження.

Розглянемо кілька випадків хімерізма:

• Бостонської вчительці потрібна була пересадка нирки. Троє її дітей погодилися стати донорами, але генетичний аналіз вказав, що двоє з них не є рідними для своєї матері. Подальші дослідження встановили, що у вчительки була сестра-близнюк, яка злилася з тим, хто вижив зародком в період ембріонального розвитку. Тобто вчителька виявилася химерою, так як в її організмі живуть два різних набору генів, які не заважають один одному.
• Ще один випадок виявлення хімерізма, також стався при трансплантології. За результатами аналізів, рідні діти жінки не були генетично її дітьми. Вони мали спорідненість тільки з бабусею. Тому було проведено аналіз волосся, які містили різний генетичний матеріал і підтвердив родинні зв'язки.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Форми

Для того щоб визначити, що стало причиною мутації, лікар збирає анамнез і проводить безліч діагностичних генетичних аналізів.

Генетичний хімерізм

На ранніх термінах вагітності, тобто в період формування ембріона, може статися ряд мутацій. Генетичний хімерізм виникає в тих випадках, коли пара запліднених яйцеклітин зливаються в одну. Кожна з зигот містить нитку батьківської ДНК, тобто свій генетичний профіль. Під час об'єднання, клітини зберігають індивідуальний генетичний вид. Тобто вийшов ембріон є комбінацією обох. У більшості випадків люди з подібними мутаціями мають імунну систему, толерантну до всіх генетичним популяціям в організмі.

За своєю суттю така людська мутація є власним двійником і зустрічається рідко. Для її визначення проводиться комплексне генетичне обстеження. Аналіз ДНК здають як батьки, так і дитина. Дуже часто такі дослідження необхідні для встановлення біологічного зв'язку між дітьми і батьками, так як у дитини інший генетичний профіль.

[16],

Тетрагаметний хімерізм

Медицині відомі випадки, коли під час здачі аналізів, батьки і діти не мають генетичної схожості, тобто біологічно вони не є родичами. Тетрагаметний хімерізм виникає при об'єднанні двох близнюків в один при ембріональному розвитку. Одна дитина гине, а вижив несе свою і його ДНК.

Такі випадки хімерізма можуть ідентифікувати за кількома ознаками:

• гермафродитизм
• популяція еритроцитів
• Мозаїчна забарвлення шкіри
• Різний колір очей

Вченими описаний випадок, коли під час зачаття генетична інформація до дитини перейшла НЕ батька, а від його загиблого і поглиненого в утробі брата-близнюка. Тобто з генетичної точки зору, батьком є померлий брат-близнюк. При вивченні даного випадку, було встановлено, що генетичний код дитини і його батька збігається на 10%.

Біологічний хімерізм

Одне із загадкових явищ, відомих медицині - це поєднання в одному тілі декількох геномів. Біологічний хімерізм зустрічається у людей, тварин і рослин. Якщо розглядати дану мутацію у людини, то вона відбувається в таких випадках:

• Зливання двох запліднених яйцеклітин в одну при ембріональному розвитку.
• Пересадка органів, кісткового мозку, переливання крові.
• Кровозмішення різних рас.

Можливо повне злиття, коли два плоди, що ростуть в одній утробі, використовують одну плаценту і мають толерантність до крові один одного. Тобто при необхідності їм можна робити переливання крові один одного, так як реакція відторгнення пригнічена на генетичному рівні. Зовні біологічна мутація проявляється як різні за кольором райдужної оболонки очей в однієї людини або поєднання кількох кольорів шкіри (як правило, мають мозаїчне розташування).

[17], [18], [19]

Кров'яний хімерізм

Ще одне дивовижне явище в медицині - це дві групи крові в однієї людини. Кров'яний хімерізм виникає через генетичної мутації при внутрішньоутробному розвитку. У природі існують такі групи крові: О (I), А (II), В (III) і АВ (IV).

• Кров групи А розносить антиген (спонукає організм виробляти антитіла) А і антитіла В.
• Кров групи В переносить антиген В і антитіла А.
• Група АВ містить обидва види антигенів, але не має антитіл.
• Група А має обидва види антитіл, але не має антигенів.

Виходячи з цього група А сумісна з А і О, В з В і О. Унікальними реципієнтами є власники АВ, так як їх біологічна рідина сумісна з усіма наявними групами. Універсальним донором виступає група О, але сумісна вона тільки з такою ж групою О.

Виходячи з курсу анатомії, відомо, що живий організм може мати тільки одну з них. Так як імунні клітини не приймають чужу кров, викликаючи реакцію відторгнення під час переливання. Винятком з цього правила є кров'яні химери. Такі люди мають два різних типи крові і тканини, що виробляють кров'яні тільця обох типів. Подібна патологія зустрічається як серед людей, так і у тварин. Всі відомі химери - це близнюки. Кров ділиться між двома ембріонами, вони обмінюються тканинами, які виробляють кров, а реакція відторгнення пригнічена.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Неповний еритроцитарний хімерізм

Існують природні і штучні фактори, що провокують появу неповного еритроцитарного хімерізма:

• У дизиготних близнюків через обміну гемопоетичними клітинами за допомогою судинних анастомоз виникають природні мутації.
• Штучний хімерізм утворюється при алогенних трансплантації кісткового мозку і після переливання крові. Це відбувається через елімінації донорських еритроцитів і повернення до вихідної групи крові. При пересадці органів або кісткового мозку відбувається заміна власних еритроцитів пацієнта на донорські.

Для неповного хімерізма характерна наявність у реципієнта донорських і аутологічних еритроцитів. Даний тип є транзиторну циркуляцію еритроцитів донора, які начлі репопуліровать або пасивно перелито з кістковим мозком.

Такий патологічний стан викликає побоювання. Це пов'язано з невстановленими фізичними змінами в організмі реципієнта. Крім того, хімерізм може стати причиною психологічних проблем. Так як не всі пацієнти готові прийняти свою змінену анатомію і фізіологію.

Посттрансфузійний хімерізм

Трансфузіологія - це наука про управління організмом через цілеспрямований вплив на морфологічний склад крові шляхом переливання. Посттрансфузійний хімерізм виникає при змішуванні двох різних груп крові, коли донорські клітини повністю заміщають або співіснують з генетичним кодом реципієнта. Дану патологію можна назвати ускладненням переливання або трансплантації.

Виділяють такі трансфузійні засоби:

• Кров і її компоненти (еритроцити, лейкоцити, тромбоцити, плазма).
• Кровозамінники - лікувальні розчини, що застосовуються при порушенні функцій крові, для її нормалізації або заміщення.
• Пересадка кісткового мозку і органів кровотворення.

Посттрансфузійний хімерізм може виникати через наявність лейкоцитів донорської крові. Якщо з біологічної рідини або еритроцитарної маси прибрати лейкоцити, то ризик посттрансфузійного хімерізма, алоімунізації та інших ускладнень мінімальний.

Ускладнення і наслідки

Одна з небезпек хімерізма - це неконтрольовані процеси в людському організмі. Наслідки хімерізаціі можуть бути пов'язані з посттрансфузійними процедурами або патологіями під час внутрішньоутробного розвитку.

Крім того, хімерізм ставить під сумнів правдивість ДНК тестів і багатьох судових справ. Через генетичного розладу виникає багато проблем з встановленням батьківства. Також існує певний відсоток пар, які безплідні через мутації.

Наявність двох ниток ДНК у одного організму може викликати ряд ускладнень. Перш за все, це пов'язано з фізичними патологіями. Науці відомий ряд випадків, коли народжувалися діти з різним кольором очей, мармурової пігментацією або додатковими кінцівками від поглинених в період ембріонального розвитку близнюків.

Ще одне ускладнення даної мутації в тому, що при необхідності пересадки органів і виборі родинного донора, виявляється генетичне невідповідність. Це викликає безліч питань і ускладнює процес трансплантації. Після пересадки можуть відбутися зміни в структурі волосся, групу крові та резус-фактор.

Відомий випадок, коли пацієнту страждав на СНІД і лімфомою провели трансплантацію кісткового мозку. Донором виявився носій мутації, яка забезпечувала стійкість до вірусу. Після пересадки реципієнт передав її разом з кістковим мозком. Це призвело до того, що пацієнт повністю вилікувався від своїх захворювань.

[27], [28], [29], [30], [31], [32]

Діагностика хімерізма у людини

Як правило, діагностика хімерізма проводиться за допомогою аналізу на ДНК, тобто тесту на визначення родинних зв'язків. Вибір даного дослідження пояснюється тим, що на клітинному рівні дефект являє собою змішання двох генотипів в одному організмі.

Для обстеження використовують високотехнологічні молекулярні методи. При підозрі на хімерізм, пацієнта чекає комплекс аналізів, інструментальна і обов'язкова диференціальна діагностика. Лікар дізнається про сімейному анамнезі, тобто спадкової схильності до мутацій.

Аналізи

Застосування того чи іншого методу залежить від наявності інформації про можливе типі розладу. Аналізи при підозрі на хімерізм, спрямовані на генетичне дослідження крові і ДНК. Використовуються скринінгові і детекціонний лабораторні методи, розглянемо їх:

1. Мутаційний скринінг - застосовується в тому випадку, коли характер мутації невідомий, але сімейний анамнез дозволяє припустити наявність генної перебудови.

• Аналіз макроперестроек ДНК-блот.
• Гетеродуплексний аналіз.
• Аналіз поліморфізму конформації одноцепочечной ДНК.
• Електрофорез двухцепочечной ДНК в градієнті денатуранта.
• Денатурує високоефективна рідинна хроматографія.

2. Хімічне виявлення неспарених нуклеотидів - детекция мутацій заснована на денатурировании контрольного зразка з нормальним ДНК. Проби охолоджують, формуючи дупрекси, частина яких буде мати неспарені підстави, які вказують на мутацію.

• Захист від РНКази.
• Скринінг.
• Детекція мутацій.

Вищеописані аналізи застосовують при молекулярному дослідженні ДНК на різні генетичні патології, мутації, в тому числі і хімерізм.

Інструментальна діагностика

При підозрі на хімерізм пацієнта чекає цілий комплекс різних діагностичних процедур. Інструментальна діагностика необхідна для вивчення стану і будови внутрішніх органів і інших структур організму. Так як відомо, що при хімерізме кровотворні органи (кістковий мозок, тимус, селезінка, залози внутрішньої секреції і інші) виробляють кров з різними алелями ДНК.

Пацієнту проводять скринінгові дослідження, КТ, МРТ, ультразвукову діагностику та інші процедури. У більшості випадків детальна інструментальна діагностика необхідна при трансплантації органів або переливання крові, коли пацієнт хоче виступати в ролі донора або реципієнта.

[33], [34]

Диференціальна діагностика

Химера є скомбінованим організмом, який стався більш ніж з однієї зиготи. Існує ряд патологічних випадків, які мають схоже походження. Диференціальна діагностика спрямована на їх виявлення.

Розглянемо, хто схожий на химеру, але не є їй:

1. гібриди

• Генетичні.
• Соматичні.

2. мозаїки

• Хромосомні.
• Генетичні.
• Епігенетичні.

3. Гінандроморфи
4. Тератогенні ефекти різного ступеня тяжкості, викликані порушенням в роботі генів, що відповідають за процеси розвитку.
5. Природні випадки, які можуть супроводжуватися мутаціями

• Фрімартінамі.
• Помилковий гермафродитизм.
• Важкі вроджені аномалії.
• Справжній гермафродитизм.
• Овотестис.
• Аномальна блізнецовость.

У процесі диференціації розглядаються всі вищеописані генетичні мутації, досліджується ДНК пацієнта і його родичів.

Лікування хімерізма у людини

Один з інструментів біотехнології - це генна інженерія. Дана наука являє собою комплекс метод, спрямованих на виділення генів з організму, здійснення з ними різних маніпуляцій, введення в різні організми, отримання рекомбінантних ДНК і РНК. Лікування хімерізма, його вивчення та створення, можливо за допомогою таких генетичних технологій.

За допомогою генної інженерії лікарі керують процесом хімерізаціі. Таке можливо при трансплантації кісткового мозку, інших органів або при переливанні крові. Це своєрідне створення радіаційного хімерізма в клінічних умовах.

Що стосується лікування химер із зовнішніми проявами, як, наприклад, в разі Техаського дитини, при мозаїчної забарвленні шкіри, різному кольорі очей або при додаткових кінцівках від поглинених в утробі близнюків, то терапія спрямована на виправлення зовнішніх дефектів. Лікування проводиться на перших роках життя пацієнта. Це дозволяє домогтися гарних результатів і звести до мінімуму порушення процесу соціалізації. При цьому генетичні зміни, тобто видалення однієї з ниток ДНК не використовується.

Профілактика

Вивчення генетичних аномалій в людському організмі направлено на попередження різних мутацій. Профілактика хімерізма, викликаного природними факторами неможлива. Так як на сьогоднішній день не існує доступних і безпечних методів, що дозволяють простежити процес розвитку ембріонів в материнській утробі.

Але можна попередити хімерізм, викликаний посттрансфузійними процедурами (пересадка кісткового мозку, органів, переливання крові). Генна інженерія використовується парами, які маю високий ризик народження дітей з генними патологіями. В цьому випадку, для попередження мутацій в ембріон імплантують додаткові клітини, які нормалізують хромосомний набір майбутньої дитини.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Прогноз

Хімерізм у людини є різний генетичний код в одному організмі. Прогноз такої мутації залежить від причини, яка її викликала. Якщо це кров'яні химери, то протягом усього життя людина може так і не дізнатися про те, що у нього два набори ДНК. Це пов'язано з тим, що для виявлення аномалії необхідні спеціальні дослідження і в більшості випадків даний вид розладу не має зовнішніх ознак. Якщо хімерізація пов'язана з штучними методами, то її прогноз складно визначити. Так, при пересадці кісткового мозку, у пацієнта може змінюватися група крові, резус фактор і якісь особливості зовнішності (колір очей, волосся), які мав донор.