Хронічний гепатит C: причини

Причина хронічного гепатиту С – вірус гепатиту С (ВГС) – це невеликий вірус, розміром 30-38 нм, має оболонку та внутрішню частину – ядро. Оболонка містить глікопротеїни E1 та E2, NS1. Внутрішня частина містить геном вірусу – довгу одноланцюгову лінійну РНК та білок С-антиген (С-ядро).

Геном вірусу має ділянки, що кодують синтез структурних та неструктурних білків. До структурних білків належать С-білок ядра та мембранні глікопротеїни E1, E2. До неструктурних білків належать ферменти, що відіграють роль у реплікації вірусу, РНК-залежна РНК-полімераза, білки NS2, NS4, NS3 геліказа (металопротеїназа). Ключова роль у реплікації вірусу C належить NS3 протеїназі - ферменту, що каталізує завершальний етап синтезу вірусного поліпротеїну. До кожного зі структурних та неструктурних білків виробляються антитіла, що циркулюють у крові. Ці антитіла не мають віруснейтралізуючих властивостей.

Існує 6 генотипів вірусу гепатиту С, класифікація яких базується на аналізі 5'-кінцевої ділянки неструктурної області NS5 (генотипи la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

У Північній Африці поширені 4 генотипи, у Північній та Південно-Східній Азії та на Далекому Сході - 1, 2, 6, у США - 1.

У світі налічується понад 500 000 000 носіїв вірусу гепатиту С. Генотип 1b пов'язаний з більш важким перебігом захворювання, вищим рівнем РНК ВГС у сироватці крові, гіршою відповіддю на противірусну терапію та вищою ймовірністю серйозного рецидиву гепатиту С після трансплантації печінки. Генотип 4 пов'язаний зі слабкою відповіддю на терапію інтерфероном.

Хронічна HCV-інфекція зазвичай починається у легкій формі, але у 50% пацієнтів захворювання прогресує протягом 10 років, у 10-20% – розвивається цироз печінки, рідше – рак печінки.

Вірус гепатиту С – це РНК-вірус. Сироватковими маркерами вірусу гепатиту С є РНК вірусу та антитіла до HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Як передається гепатит С?

Хронічний гепатит С передається кількома способами:

• парентеральний, особливо трансфузійний (переливання крові, її компонентів – кріопреципітату, фібриногену, факторів VIII та IX; парентеральне введення різних препаратів; гемодіаліз); ВГС є основною причиною посттрансфузійного гепатиту (85-95% усіх випадків);
• статевий тракт;
• від матері до плоду (через плаценту).

Гістологічні прояви хронічного гепатиту С варіюються від ХПГ до ВГНЗ з цирозом або без нього. Поширення гепатиту С значною мірою залежить від факторів навколишнього середовища.

Існує 2 основних механізми ураження печінки вірусом гепатиту С:

• пряма цитопатична (цитотоксична) дія вірусу на гепатоцити;
• імуноопосередковане ураження печінки, що підтверджується даними про те, що вірусний гепатит С може бути пов'язаний з аутоімунними захворюваннями (синдром Шегрена, кріоглобулінемія тощо), а також виявленням інфільтрації лімфоїдних клітин, що складається з В- та Т-лімфоцитів, у біоптатах печінки пацієнтів з вірусним гепатитом С.

Маркери вірусу гепатиту С виявляються серед медичного персоналу гематологічних відділень у 12,8%, у пацієнтів із захворюваннями крові – у 22,6%, у пацієнтів із хронічним гепатитом – у 31,8%, у пацієнтів із цирозом печінки – у 35,1% випадків, серед населення Росії – у 1,5-5% жителів.

Імунітет при гепатиті С не є оптимальним (його називають субоптимальним), що не забезпечує надійного контролю над інфекційним процесом. Тому гострий вірусний гепатит С так часто трансформується в хронічний, і це також пояснює часте реінфекцію вірусом С. Вірус гепатиту С «вислизає» з-під імунологічного нагляду. Це пояснюється унікальною здатністю вірусу гепатиту С постійно змінювати антигенну структуру, багаторазово оновлюватися навіть протягом однієї хвилини. Така постійна мінливість вірусу гепатиту С призводить до того, що протягом 24 годин з'являється 10 ^10-11 антигенних варіантів HCV, які є близькими, але все ж імунологічно різними. У такій ситуації імунна система не встигає безперервно розпізнавати все нові й нові антигени та безперервно виробляти антитіла, які їх нейтралізують. У структурі HCV максимальна мінливість відзначається в мембранних антигенах, білок С ядра змінюється мало.

Перебіг HCV-інфекції розтягується на багато років (подібно до повільної вірусної інфекції). Клінічно виражений хронічний гепатит розвивається в середньому через 14 років, цироз печінки – через 18, гепатокарцинома – через 23-18 років.

Відмінною рисою гострого вірусного гепатиту С є торпідний, латентний або малосимптомний перебіг, який зазвичай довго залишається нерозпізнаним, водночас поступово прогресуючи та згодом швидко призводить до розвитку цирозу печінки з гепатоцелюлярною карциномою (вірус гепатиту С – «мовчазний вбивця»).

Маркерами фази реплікації вірусу гепатиту С є виявлення в крові анти-HCVcoreIgM та IgG з коефіцієнтом анти-HCVlgG/IgM у межах 3-4 U за відсутності aHTH-HCVNS4 та виявлення РНК HCV у крові.

Вірус гепатиту С також може розмножуватися поза печінкою, зокрема в моноцитах.

Механізми ураження печінки при хронічному гепатиті С

Вважається, що вірус має прямий цитопатичний ефект. Цей ефект відрізняється від пошкодження, спричиненого HBV, яке, як вважається, є імуноопосередкованим. З'являється все більше доказів того, що імунні механізми також відіграють певну роль у хронізації інфекції HCV.

Цитотоксичні флавівіруси, як правило, викликають пряме пошкодження гепатоцитів без значного запалення. При хронічній HCV-інфекції гістологія печінки виявляє мінімальне пошкодження, незважаючи на прогресування. Лімфоцитарна відповідь слабка, з цитоплазматичною еозинофілією гепатоцитів. На відміну від хронічного гепатиту B, лікування хронічної HCV-інфекції за допомогою інтерферону (ІФН) супроводжується швидким зниженням активності АЛТ та концентрації HCV-РНК.

Існує кореляція між тяжкістю захворювання та рівнем віремії. У пацієнтів із хронічною HCV-інфекцією після трансплантації печінки спостерігаються дуже високий рівень віремії та тяжке ураження печінки.

Імунна відповідь на ВГС слабка, про що свідчить підвищена активність АЛТ, що супроводжується збільшенням титрів РНК ВГС. При інокуляції значної кількості вірусних частинок (переливання крові) захворювання печінки протікає важче, ніж при менш масивному надходженні вірусів в організм (внутрішньовенне введення наркотиків).

НосіїВГС мають персистуючу віремію ВГС без клінічно очевидних захворювань печінки. Немає кореляції між рівнями РНК ВГС у тканині печінки та гістологічною активністю.

Імуносупресивна терапія знижує активність сироваткових трансаміназ, хоча віремія посилюється.

Результати імуноелектронної мікроскопії свідчать про те, що внутрішньодолькові цитотоксичні Т-клітини підтримують ураження печінки. Цитотоксичні лімфоцити розпізнають епітопи ядра та білкової оболонки HCV. Дослідження аутологічної гепатоцитотоксичності in vitro переконливо продемонстрували, що токсичність HLA 1-рестриктивних CD8 ⁺ Т-клітин є важливим патогенетичним механізмом хронічної інфекції HCV.

Серологічні тести на аутоантитіла (антинуклеарні, гладком'язові та ревматоїдний фактор) є позитивними. Однак ці аутоантитіла не впливають на тяжкість захворювання та не мають патогенетичного значення.

Докази цитотоксичності печінки були отримані при хронічній інфекції HCV. Імунна відповідь на HCV також чітко задокументована, але її роль як захисного фактора та фактора, що викликає хронічну інфекцію, залишається неясною.