Хвороба Паркінсона: причини і патогенез

Причини розвитку хвороби Паркінсона

Розвиток паркінсонізму може бути пов'язано і з впливом деяких токсинів, таких як марганець, чадний газ, МХТФ.

Марганець . Паркінсоніческій синдром у експериментальних тварин і шахтарів може виникати під впливом високої концентрації марганцю. Патоморфологічною основою марганцевого паркінсонізму є втрата нейронів блідої кулі і чорної субстанції, ймовірно, в результаті прямого токсичної дії металу.

Окис вуглецю (чадний газ). Паркінсонізм може бути викликаний впливом високої концентрації окису вуглецю. Цей варіант токсичного паркінсонізму зазвичай не реагує на препарати леводопи, що дозволяє відрізнити його від хвороби Паркінсона. В основі синдрому лежить загибель нейронів стриатума і блідої кулі.

МПТФ. У нескольких наркоманов, вводивших себе внутривенно мепередин с примесью МПТФ, остро развился паркинсонический синдром. В последующем он был воспроизведен у лабораторных животных путем введения одного МПТФ. Полагают, что МПТФ превращается с помощью МАО типа В в активный метаболит, МПФ+, который накапливается в дофаминергических окончаниях с помощью дофаминовой высокоаффинной транспортной системы. В дофаминергических нейронах МПФ+ хранится, будучи связанным с нейромеланином. Медленно высвобождаясь, он тормозит комплекс I митохондрий электронно-транспортной цепи, способствуя избыточному образованию свободных радикалов, токсичных для нейронов. Хотя МПФ+ способен тормозить комплекс I и в других клетках, они освобождаются от него быстрее, чем дофаминергические нейроны.

ПЕТ у кількох асимптомних осіб, що вводили МХТФ, виявило зниження чисельності дофамінергічних закінчень. У декількох з цих осіб в подальшому розвинулися симптоми паркінсонізму. Це ще раз підтверджує припущення, що вікова спад нейронів може сприяти розвитку захворювання.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Патогенез хвороби Паркінсона

Патоморфологічною основою хвороби Паркінсона є зниження чисельності дофамін-продукують нейронів чорної субстанції і, в меншій мірі, вентральної покришки. Перш ніж ці нейрони загинуть, в них утворюються еозинофільні цитоплазматичні включення, звані тільцями Леві. Втрата більш ніж 80% пігментованих дофамінергічних нейронів чорної субстанції призводить до значного зниження чисельності пресинаптических дофаминергических закінчень і, відповідно, зон зворотного захоплення дофаміну і зниженню активності тирозингідроксилази, а також зниження вмісту дофаміну в шкаралупі. У меншій мірі позбавляються дофаминергической іннервації хвостате ядро, прилегле ядро, лобова кора, які отримують іннервацію переважно від вентральної покришки. Рівень метаболітів дофаміну, таких як гомованільная кислота або дігідроксіфенілацетат, знижується в меншій мірі, ніж рівень самого дофаміну, що вказує на посилення кругообігу дофаміну і підвищення активності залишилися дофаминергических закінчень. Посмертні дослідження показали, що число дофамінових D1- і D2-рецепторів у нелікованих хворих з хворобою Паркінсона підвищено. Однак у хворих, що зазнали лікування, подібних змін не виявляється або через тривалу лікарської стимуляції цих рецепторів, або через вторинних змін постсинаптических стріарних нейронів.

Через зниження виділення дофаміну послаблюється опосередковане В2-рецепторами гальмування стриатума, що призводить до гіперакгівності непрямого шляху. Одночасно послаблюється опосередкована D1-рецепторами стимуляція стриатума, що призводить до зниження активності прямого шляху. Відповідно до цієї моделі, у хворих з хворобою Паркінсона виникають труднощі при виконанні завдань, пов'язаних з реалізацією послідовних рухів, - внаслідок зниження функції прямого шляху, а також виникає надлишкове гальмування супутніх рухів, що приводить до олігокінезія і брадикінезія, - внаслідок підвищеної активності непрямого шляху.

При хворобі Паркінсона знижується чисельність і норадренергических нейронів в блакитному плямі, а потім і норадренергических закінчень в передніх відділах мозку. У тварин з експериментальним паркінсонізмом виявлено підвищений кругообіг ацетилхоліну в головному мозку, однак ці зміни не були підтверджені при дослідженні хворих паркінсонізмом. У хворих з хворобою Паркінсона антагоністи мускаринових холінорецепторів (холінолітики) зменшують вираженість симптомів, особливо тремору.

У нелікованих лабораторних тварин з експериментальним паркінсонізмом відзначено зниження чисельності ГАМК-рецепторів в зовнішньому сегменті блідої кулі і її підвищення у внутрішньому сегменті блідої кулі і чорної субстанції. Ці дані відповідають припущеннями про гіперактивності непрямого шляху і гіпоакгівності прямого шляху при хворобі Паркінсона. Агоністи ГАМК-рецепторів можуть сприятливо впливати при хворобі Паркінсона, послаблюючи викликається стресом посилення симптомів. При дослідженні головного мозку у хворих з хворобою Паркінсона відзначено зниження концентрації серотоніну, але немає переконливих доказів зниження чисельності нейронів ядер шва. У хворих на хворобу Паркінсона, які страждають депресією, зміст серотонінергічних маркерів в цереброспинальной рідини нижче, ніж у хворих без депресії. Тому антидепресанти, які впливають на серотонінергічну систему, часто використовуються для лікування афективних розладів при хворобі Паркінсона.

У стриатуме виявлено високу концентрацію енкефалінів і динорфінів. Перший переважно сконцентрований в ГАМК-ергічних проекційних нейронах непрямого шляху, другий - в ГАМК-ергічних нейронах прямого шляху. Хоча в блідій кулі і чорної субстанції виявлено високу концентрацію опіоіднихі канабіноїдних рецепторів, практично не проводилися дослідження ефективності опадів і канабіноїдів при паркінсонізмі.

Хоча глутамат, субстанція Р, нейротензин, соматостатин, холецистокінін також можуть бути залучені в патогенез хвороби Паркінсона, в даний час немає засобів, які б селективно впливали на ці системи. З теоретичної точки зору, гальмування глугаматергіческой передачі в кортікостріарних або субталамопаллідарних шляхах може бути ефективно при хворобі Паркінсона. Однак в даний час проводяться клінічні дослідження, перевіряючі цю гіпотезу.

Виборча чутливість. Загибель дофамінергічних нейронів при хворобі Паркінсона може бути пов'язана з декількома факторами. По-перше, з віковим зниженням чисельності дофамінергічних клітин. Як посмертні патоморфологічні дослідження, так і дані позитронно-емісійної томографії показують, що у людини з віком відбувається природне зменшення дофамінергічних нейронів і їх закінчень. Цей феномен в поєднанні з дією генетичних і зовнішніх чинників може пояснити підвищення захворюваності на хворобу Паркінсона з віком. Можливо, що у деяких осіб з народження відзначається більш низька кількість дофамінергічних нейронів. Відповідно, можна припустити, що навіть в результаті нормального старіння чисельність нейронів опуститься нижче порогового значення, що викликає розвиток симптомів. У інших діють генетичні фактори, які прискорюють вікову загибель нейронів. Відзначено, що у хворих, які в молоді роки зазнали дії деяких токсинів або інфекційних агентів, що знижують чисельність дофамінергічних нейронів, з віком можливе посилення симптомів, ймовірно, в результаті «накладення» процесу вікової загибелі нейронів.

Тільки у невеликої частини хворих з хворобою Паркінсона захворювання має сімейний характер, при цьому генетичний дефект може успадковуватися по аутосомно-домінантним типом або передаватися з мітохондріальних геномом від матері. У кількох сім'ях з аутосомно-домінантним типом успадкування паркінсонізму виявлена мутація в гені альфа-синуклеїну. В подальшому було виявлено, що альфа-синуклеїн - основний компонент тілець Леві. У зв'язку з цим припускають, що накопичення і патологічна агрегація альфа-синуклеїну може бути ключовим чинником, який веде до загибелі клітини через стимуляцію механізмів програмованого клітинного самогубства (апоптозу). При цьому накопичення альфа-синуклеїну може бути пов'язано з генетично детермінованими змінами в його структурі, посттрансляційних патологічними змінами його конформації або порушенням функції систем, що запобігають накопичення білків в клітині і забезпечують їх метаболічну деградацію. У значної частини хворих з хворобою Паркінсона виявляється мітохондріальна дисфункція, яка може сприяти підвищеного утворення вільних радикалів, які є побічним продуктом неефективного енергетичного метаболізму. У чорній субстанції в нормі виявляється висока концентрація антиоксидантних речовин ( «чистильників» вільних радикалів), таких як глутатіон і каталаза, однак при хворобі Паркінсона їх зміст в мозку значно знижується. Можливо, що порушення балансу утворення і знешкодження вільних радикалів грає важливу роль в патогенезі цього захворювання.

Екзогенні фактори. Пандемія грипу, що спалахнула після Першої світової війни, супроводжувалася окремими випадками енцефаліту Економо. У цих хворих розвивався гострий паркінсоніческій синдром, який часто супроводжувався додатковими проявами, такими як окулогірні кризи. У інших хворих аналогічні прояви розвивалися через місяці або роки після гострої фази захворювання. При патоморфологічної дослідженні головного мозку у хворих з постенцефалітіческій паркінсонізмом виявлялися нейрофібрилярних клубочки в чорній субстанції, а не тільця Леві, характерні для хвороби Паркінсона. Припускають, що збудником захворювання був вірус, який міг проникати в нейрони чорної субстанції і приводити до їх деструкції, викликаючи синдром паркінсонізму негайно або отсроченно. Цей вірус був причиною значного числа випадків паркінсонізму починаючи з 1930-х років. В подальшому були описані випадки паркінсонізму, викликані енцефалітами іншої етіології.