Хвороба Паркінсона - Причини та патогенез

Хвороба Паркінсона – це прогресуюче неврологічне захворювання, що характеризується переважно руховими симптомами, такими як ригідність, гіпокінезія та тремор.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини хвороби Паркінсона

Розвиток паркінсонізму є багатофакторним і може бути пов'язаний з впливом певних токсинів, таких як марганець, чадний газ та MPTF.

Зовнішні причини

Марганець. Паркінсонізм у експериментальних тварин та шахтарів може виникати під впливом високих концентрацій марганцю. Тривалий та хронічний професійний вплив Mn (> 1 мг/м3) є фактором ризику розвитку хвороби Паркінсона. Патоморфологічною основою марганцювого паркінсонізму є втрата нейронів у блідій кулі та чорній субстанції, ймовірно, в результаті прямого токсичного впливу металу. [ 4 ]

Чадний газ (CO). Паркінсонізм може бути спричинений впливом високих рівнів чадного газу. В одному дослідженні, що включало 242 пацієнтів з отруєнням чадним газом (CO), обстежених між 1986 і 1996 роками, паркінсонізм був діагностований у 23 (9,5%). [ 5 ] Цей варіант токсичного паркінсонізму зазвичай не реагує на препарати леводопи, що допомагає відрізнити його від хвороби Паркінсона. Синдром ґрунтується на загибелі нейронів у стріатумі та блідій кулі. [ 6 ]

МПТП (нейротоксин 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин). У кількох наркоманів, які вводили внутрішньовенно меперидин, змішаний з МПТП, розвинувся гострий паркінсонічний синдром. Згодом це було відтворено у лабораторних тварин шляхом ін'єкції лише МПТП. Вважається, що МПТП перетворюється під дією МАО типу B на активний метаболіт, МПП+, який накопичується в дофамінергічних терміналах через систему транспорту дофаміну з високою спорідненістю. У дофамінергічних нейронах МПП+ зберігається зв'язаним з нейромеланіном. Повільно вивільняючи його, він пригнічує комплекс I мітохондріального ланцюга електронного транспорту, сприяючи надмірному утворенню вільних радикалів, які є токсичними для нейронів. Хоча МПП+ може пригнічувати комплекс I в інших клітинах, вони вивільняють його швидше, ніж дофамінергічні нейрони. [ 7 ]

ПЕТ-сканування кількох безсимптомних осіб, які отримували MPTF, показало зменшення кількості дофамінергічних терміналів. У кількох із цих осіб згодом розвинулися симптоми паркінсонізму, що ще раз підтверджує ідею про те, що вікова втрата нейронів може сприяти розвитку захворювання.

Багато досліджень пов’язують вплив пестицидів із підвищеним ризиком хвороби Паркінсона. [ 8 ] Інші запропоновані ризики включають проживання у сільській місцевості та певні професії.

Куріння, кофеїн та вживання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), здається, знижують ризик розвитку хвороби Паркінсона, тоді як низьколіпідна та маломолочна дієта, високий рівень калорій та травма голови можуть збільшити цей ризик.[ 9 ]

Підвищений ризик розвитку хвороби Паркінсона (ХП) у чоловіків порівняно з жінками добре відомий; чоловіки приблизно вдвічі частіше хворіють на це захворювання, ніж жінки. Експериментальні дані підтверджують потенційну нейропротекторну роль естрогенів. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Аналіз даних про здоров'я понад 62 мільйонів людей у Сполучених Штатах виявив зв'язок між видаленням апендикса та підвищеним ризиком розвитку хвороби Паркінсона. Дослідження показало, що ймовірність розвитку хвороби Паркінсона зростає більш ніж утричі після апендектомії та не залежить від віку, статі чи раси.

Генетичні причини

Існує кілька форм хвороби Паркінсона, деякі з яких (<5%) є моногенними, тобто спричиненими мутаціями в окремих генах. Наразі ідентифіковано шість генів, що відповідають за клінічно класичну форму паркінсонізму, включаючи три аутосомно-домінантні (SNCA, LRRK2, VPS35) та три аутосомно-рецесивні (Parkin, PINK1, DJ-1). Крім того, існує багато генів, що викликають атипові форми паркінсонізму. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенез хвороби Паркінсона

Патоморфологічною основою хвороби Паркінсона є зменшення кількості дофамін-продукуючих нейронів чорної субстанції та, меншою мірою, вентральної покришки. Перед загибеллю цих нейронів у них утворюються еозинофільні цитоплазматичні включення, які називаються тільцями Леві. Втрата понад 80% пігментованих дофамінергічних нейронів чорної субстанції призводить до значного зменшення кількості пресинаптичних дофамінергічних закінчень і, відповідно, зон зворотного захоплення дофаміну та зниження активності тирозингідроксилази, а також зниження вмісту дофаміну в путамені. Меншою мірою дофамінергічної іннервації позбавляються хвостате ядро, прилегле ядро та лобова кора, які отримують іннервацію переважно від вентральної покришки. Рівень метаболітів дофаміну, таких як гомованілінова кислота або дигідроксифенілацетат, знижується меншою мірою, ніж сам дофамін, що свідчить про збільшення обігу дофаміну та підвищення активності решти дофамінергічних закінчень. Посмертні дослідження показали, що кількість дофамінових D1 та D2 рецепторів підвищена у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які не отримували лікування. Однак у пацієнтів, які отримували лікування, таких змін не виявлено, ні через тривалу стимуляцію цих рецепторів препаратами, ні через вторинні зміни в постсинаптичних нейронах стріатуму. [ 16 ]

Через зниження вивільнення дофаміну послаблюється B2-опосередковане гальмування стріатуму, що призводить до гіперактивності непрямого шляху. Водночас послаблюється D1-опосередкована стимуляція стріатуму, що призводить до зниження активності прямого шляху. Згідно з цією моделлю, пацієнти з хворобою Паркінсона мають труднощі з виконанням завдань, пов'язаних з реалізацією послідовних рухів – через зниження функції прямого шляху, а також спостерігається надмірне гальмування супутніх рухів, що призводить до олігокінезії та брадикінезії – через підвищення активності непрямого шляху.

При хворобі Паркінсона зменшується кількість норадренергічних нейронів у блакитному місці, а потім і норадренергічних закінчень у передніх відділах мозку. У тварин з експериментальним паркінсонізмом було виявлено підвищений обіг ацетилхоліну в мозку, але ці зміни не були підтверджені в дослідженнях пацієнтів з паркінсонізмом. У пацієнтів з хворобою Паркінсона антагоністи мускаринових холінергічних рецепторів (антихолінергічні засоби) зменшують вираженість симптомів, особливо тремору.

У нелікованих лабораторних тварин з експериментальним паркінсонізмом було відзначено збільшення кількості ГАМК-рецепторів у зовнішньому сегменті блідої кулі та її збільшення у внутрішньому сегменті блідої кулі та чорній субстанції. Ці дані узгоджуються з припущеннями про гіперактивність непрямого шляху та гіпоактивність прямого шляху при хворобі Паркінсона. Агоністи ГАМК-рецепторів можуть мати сприятливий вплив при хворобі Паркінсона, послаблюючи стрес-індуковане загострення симптомів. У дослідженнях мозку пацієнтів з хворобою Паркінсона було відзначено зниження рівня серотоніну, але немає переконливих доказів зменшення кількості нейронів у ядрах шва. У пацієнтів з хворобою Паркінсона, які страждають на депресію, вміст серотонінергічних маркерів у спинномозковій рідині нижчий, ніж у пацієнтів без депресії. Тому антидепресанти, що діють на серотонінергічну систему, часто використовуються для лікування афективних розладів при хворобі Паркінсона. [ 17 ]

Високі концентрації енкефаліну та динорфіну були виявлені у стріатумі. Перший переважно зосереджений у ГАМКергічних проекційних нейронах непрямого шляху, другий – у ГАМКергічних нейронах прямого шляху. Хоча високі концентрації опіоїдних та канабіноїдних рецепторів були виявлені у блідій кулі та чорній субстанції, досліджень ефективності опіоїдів та канабіноїдів при паркінсонізмі практично не проводилося.

Хоча глутамат, субстанція Р, нейротензин, соматостатин, холецистокінін також можуть бути задіяні в патогенезі хвороби Паркінсона, наразі не існує агентів, які вибірково впливають на ці системи. [ 18 ] З теоретичної точки зору, пригнічення глутаматергічної передачі в кортикостріатальному або субталамопаллідальному шляхах може бути ефективним при хворобі Паркінсона. Однак наразі проводяться клінічні випробування для перевірки цієї гіпотези. [ 19 ]

Вибіркова сприйнятливість. Втрата дофамінергічних нейронів при хворобі Паркінсона може бути зумовлена кількома факторами. По-перше, це вікове зниження кількості дофамінергічних клітин. Як посмертні патологічні дослідження, так і дані позитронно-емісійної томографії показують, що люди з віком відчувають природну втрату дофамінергічних нейронів та їх терміналів. Це явище, у поєднанні з генетичними та екологічними факторами, може пояснити збільшення захворюваності на хворобу Паркінсона з віком. Можливо, що деякі люди народжуються з меншою кількістю дофамінергічних нейронів. Відповідно, можна припустити, що навіть в результаті нормального старіння кількість нейронів впаде нижче порогу для розвитку симптомів. В інших випадках діють генетичні фактори, які прискорюють вікову втрату нейронів. Було зазначено, що у пацієнтів, які в молодості зазнали впливу певних токсинів або інфекційних агентів, що зменшують кількість дофамінергічних нейронів, симптоми можуть погіршуватися з віком, ймовірно, в результаті «накладання» процесу вікової загибелі нейронів. [ 20 ]

Лише невелика частина пацієнтів із хворобою Паркінсона має сімейний характер, і генетичний дефект може успадковуватися аутосомно-домінантним типом або передаватися з мітохондріальним геномом від матері. У кількох сім'ях з аутосомно-домінантним типом успадкування паркінсонізму була виявлена мутація в гені альфа-синуклеїну. Згодом було виявлено, що альфа-синуклеїн є основним компонентом тілець Леві. У зв'язку з цим передбачається, що накопичення та патологічна агрегація альфа-синуклеїну може бути ключовим фактором, що призводить до загибелі клітин через стимуляцію механізмів запрограмованого клітинного самогубства (апоптозу). У цьому випадку накопичення альфа-синуклеїну може бути пов'язане з генетично зумовленими змінами його структури, посттрансляційними патологічними змінами його конформації або дисфункцією систем, що запобігають накопиченню білків у клітині та забезпечують їх метаболічну деградацію. Значна частина пацієнтів із хворобою Паркінсона має мітохондріальну дисфункцію, яка може сприяти підвищеному утворенню вільних радикалів, побічного продукту неефективного енергетичного обміну. Чорна субстанція зазвичай містить високі концентрації антиоксидантних речовин (поглиначів вільних радикалів), таких як глутатіон і каталаза, але їхній рівень у мозку значно знижується при хворобі Паркінсона. Можливо, що дисбаланс в утворенні та нейтралізації вільних радикалів відіграє важливу роль у патогенезі цього захворювання. [ 21 ]

Екзогенні фактори. Пандемія грипу, що спалахнула після Першої світової війни, супроводжувалася рідкісними випадками енцефаліту Економо. У цих пацієнтів розвинувся гострий паркінсонічний синдром, який часто супроводжувався додатковими проявами, такими як окулогірні кризи. У інших пацієнтів подібні прояви розвивалися через місяці або роки після гострої фази захворювання. Патологічне дослідження мозку пацієнтів з постенцефалітичним паркінсонізмом виявило нейрофібрилярні клубки в чорній субстанції, а не тільця Леві, характерні для хвороби Паркінсона. Вважається, що збудником захворювання був вірус, який міг проникати в нейрони чорної субстанції та призводити до їх руйнування, викликаючи синдром паркінсонізму негайно або відстрочено. Цей вірус був причиною значної кількості випадків паркінсонізму, починаючи з 1930-х років. Згодом були описані випадки паркінсонізму, спричиненого енцефалітом іншої етіології. [ 22 ]