Імуносупресивна терапія при трансплантації

Іммуносупрессанти пригнічують відторгнення трансплантата і первинний відповідь на саму трансплантацію. Однак вони пригнічують всі типи імунної відповіді і грають роль у розвитку численних посттрансплантаційних ускладнень, включаючи смерть від важких інфекцій. За винятком тих випадків, коли використовуються HLA-ідентичні трансплантати, іммуносупрессанти використовуються протягом тривалого часу після трансплантації, але початкові високі дози можуть бути знижені протягом декількох тижнів після процедури, і далі низькі дози можуть призначатися як завгодно довго, якщо не виникне загроза відторгнення трансплантата.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Глюкокортикоїди

Високі дози зазвичай призначають під час трансплантації, потім дозу поступово знижують до підтримуючої, яка приймається нескінченно довго. Через кілька місяців після трансплантації можна перейти на режим прийому глюкокортикоїдів через день; такий режим допомагає запобігти порушенням росту у дітей. Якщо виникає загроза відторгнення, пацієнту знову призначаються високі дози.

Інгібітори кальциневрину

Ці препарати (циклоспорин, такролімус) блокують в Т-лімфоцитах процес транскрипції, відповідальний за продукцію цитокінів, внаслідок чого відбувається селективне пригнічення проліферації і активації Т-лімфоцитів.

Циклоспорин найбільш часто використовується при трансплантації серця і легенів. Він може призначатися самостійно, але зазвичай використовується разом з іншими препаратами (азатіоприн, преднізолон), що дозволяє призначати його в більш низьких, менш токсичних дозах. Початкова доза знижується до підтримуючої незабаром після трансплантації. Цей препарат метаболізується ферментом системи цитохрому Р-450 ЗА і на його рівень в крові впливають багато інших препаратів. Нефротоксичность - найбільш серйозний побічний ефект; циклоспорин викликає вазоконстрикцію приносять (предклубочкових) артеріол, приводячи до ураження гломерулярного апарату, яка не піддається корекції гломерулярной гипоперфузии і фактично хронічної ниркової недостатності. У пацієнтів, які отримують високі дози циклоспорину або комбінації циклоспорину з іншими імунодепресантами, що діють на Т-лімфоцити, виявляються По-клітинні лімфоми і поліклональні В-клітинні лімфопроліферативні порушення, можливо, пов'язані з вірусом Епштейна-Барр. Інші небажані ефекти включають гепатотоксичность, рефрактерную гіпертензію, підвищення частоти виникнення інших пухлин і менш серйозні побічні ефекти (гіпертрофія ясен, гірсутизм). Рівень сироваткового циклоспорину НЕ корреліруете його ефективністю або токсичністю.

Такролімус найбільш часто використовується при трансплантації нирок, печінки, підшлункової залози, кишечника. Лікування такролімусом може бути розпочато під час трансплантації або протягом декількох днів після неї. Дозування повинна коректуватися в залежності від рівня препарату в крові, на який може впливати взаємодія з іншими препаратами, тими ж, які впливають на вміст у крові циклоспорину. Такролімус може бути корисний в тому випадку, якщо циклоспорин неефективний або розвиваються нестерпні побічні ефекти. Побічні ефекти такролімусу подібними до таких у циклоспорину, за винятком того, що такролімус більшою мірою призводить до розвитку діабету; гіпертрофія ясен і гірсутизм зустрічаються рідше. Лімфопроліферативні порушення, мабуть, частіше зустрічаються у пацієнтів, які отримують такролімус, навіть через кілька тижнів після трансплантації. Якщо таке відбувається і потрібно призначення інгібітору кальциневрину, то прийом такролімусу припиняється і призначається циклоспорин.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Інгібітори пуринового метаболізму

До цієї групи препаратів відносять азатіоприн і мофетила микофенолат. Лікування азатіоприном, антиметаболітом зазвичай починається під час трансплантації. Більшість пацієнтів добре переносять його протягом як завгодно тривалого часу. Найбільш серйозними побічними ефектами є пригнічення активності червоного кісткового мозку і рідше гепатит. Азатіоприн часто використовується в комбінації з низькими дозами циклоспорину.

Мофетилу микофенолат (MMF) - попередник, метаболізуються до мікофеноліковой кислоти, оборотно пригнічує інозинмонофосфатдегідрогенази - фермент гуаніннуклеотідного шляху, який є речовиною, що обмежує швидкість проліферації лімфоцитів. MMF призначається в комбінації з циклоспорином і глюкокортикоїдами при трансплантації нирок, серця і печінки. Найбільш частими побічними ефектами є лейкопенія, нудота, блювота і діарея.

Рапаміцином

Ці препарати (сіролімусус, еверолімус) блокують ключову регуляторну киназу у лімфоцитів, в результаті чого відбувається зупинка клітинного циклу і пригнічення відповіді лімфоцитів на стимуляцію цитокінами.

Сіролімусус зазвичай призначається пацієнтам разом з циклоспорином і глюкокортикоїдами і найбільш корисний у пацієнтів з нирковою недостатністю. Побічні ефекти включають гиперлипидемию, порушення загоєння ран, пригнічення активності червоного кісткового мозку з лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією.

Еверолімус зазвичай призначають для попередження відторгнення трансплантата серця; побічні ефекти у цього препарату такі ж, як у сіролімусуса.

Імуносупресивні імуноглобуліни

До цієї групи препаратів належать антилімфоцитарну глобулін (АЛГ, ALG-antilymphocyte globulin) і антітімоцітарний глобулін (АТГ, ATG - antithymocyte globulin), які є фракцією антисироватки тварин, отриманої при їх імунізації людськими лімфоцитами або тімоцітамі відповідно. Алг і АТГ пригнічують клітинну імунну відповідь, хоча гуморальну імунну відповідь зберігається. Ці препарати використовуються з іншими імуносупресорами, що дозволяє використовувати ці препарати в більш низьких, менш токсичних дозах. Використання Алг і АТГ дозволяє контролювати гостре відторгнення, збільшуючи частоту виживання трансплантата; використання їх під час трансплантації може знизити частоту відторгнення і дозволити пізніше призначити циклоспорин, що знижує токсичний вплив на організм. Використання високоочищених сироваткових фракцій дозволило значно знизити частоту побічних ефектів (таких як анафілаксія, сироваткова хвороба, гломерулонефрит, індукований комплексом антиген-антитіло).

Моноклональні антитіла (мат, mAds)

MAT проти Т-лімфоцитів забезпечують більш високу концентрацію анти-Т-лімфоцитарні антитіл і меншу кількість інших сироваткових білків у порівнянні з Алг і АТГ. В даний час в клінічній практиці використовуються тільки мишачі мат - ОКТЗ. ОКТЗ пригнічує зв'язування Т-клітинного рецептора (ТКР) з антигеном, результатом чого є імуносупресія. ОКТЗ використовується в основному для купірування епізодів гострого відторгнення; він може бути також використаний під час трансплантації для зниження частоти або придушення початку відторгнення. Проте користь профілактичного призначення повинна бути порівнянна з можливими побічними ефектами, які включають важку цитомегаловирусную інфекцію і формування нейтралізуючих антитіл; ці ефекти усуваються при використанні ОКТЗ в період реальних епізодів відторгнення. Під час першого використання ОКТЗ зв'язується з комплексом TKP-CD3, активуючи клітку і запускаючи вивільнення цитокінів, які призводять до підвищення температури, ознобу, міалгії, артралгії, нудоті, блювоті, діареї. Попереднє призначення глюкокортикоїдів, антипиретиков, антигістамінних препаратів може полегшити стан. Реакція на перше введення рідше включає біль в грудях, задишку і свистяче дихання, можливо, внаслідок активації системи комплементу. Повторне застосування призводить до збільшення частоти В-клітинних лімфопроліферативних порушень, індукованих вірусом Епштейна-Барр. Рідше зустрічаються менінгіти і гемолітікоуреміческій синдром.

МАТ до рецептора IL-2 пригнічують Т-клітинну проліферацію шляхом блокування ефекту IL-2, який секретується активованими Т-лімфоцитами. Базіліксімаб і дакрізумаб, два гуманізувати анти-Т - (ДАТ, HAT - humanized anti-T) антитіла все більшою мірою починають використовувати для лікування гострого відторгнення трансплантата нирок, печінки, кишечника; вони також використовуються як доповнення до імуносупресивної терапії під час трансплантації. Серед побічних ефектів є повідомлення про анафілаксії, і проведення окремих проб дозволяє припустити, що Даклізумаб, який використовується з циклоспорином, MMF і глюкокортикоїдами, може збільшувати смертність. До того ж проведення досліджень з антитілами до рецептора IL-2 обмежено, і не можна виключити підвищення ризику лімфопроліферативних захворювань.

Опромінення

Опромінення трансплантата, локального ділянки тканини реципієнта або їх обох може бути використано для лікування випадків відторгнення трансплантата нирок, коли інше лікування (глюкокортикоїди, АТГ) неефективно. Тотальне опромінення лімфатичної системи знаходиться на стадії експериментальної розробки, але, мабуть, безпечним чином пригнічує клітинний імунітет в першу чергу завдяки стимуляції супресорних Т-лімфоцитів, а пізніше, можливо, завдяки клональний знищення специфічних антиген-реактивних клітин.

Терапія майбутнього

В даний час розробляються методики і препарати, які індукують антиген-специфічну толерантність трансплантата без придушення інших видів імунної відповіді. Обіцяють є дві стратегії: блокада Т-клітинного костімуляторних шляху з використанням цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 (СТ1_А-4) -1д61 фузіонних білка; і індукція хімерізма (співіснування імунних клітин донора і реципієнта, при якому трансплантована тканину розпізнається як своя власна) з використанням предтрансплантаціонного лікування без міелоабляціі (наприклад, циклофосфамід, опромінення тимуса, АТГ, циклоспорин) для індукції короткочасного виснаження пулу Т-клітин, приживлення донорських ГСК з наступною толерантністю по відношенню до трансплантата солідних органів від того ж самого донора.