Інтерферони та розсіяний склероз

Попередні випробування інтерферонів у лікуванні розсіяного склерозу розпочалися на початку 1980-х років. Інтерферони вперше були описані Айзексом та Ліндеманном у 1957 році як розчинна речовина, що захищає клітини від вірусної інфекції. Пізніше було виявлено, що інтерферони мають антипроліферативну та імуномодулюючу дію і можуть служити ефективним протипухлинним засобом. Існують інтерферони I типу, до яких належать INFa (15 підтипів) та INFb* (1 підтип), та інтерферони II типу, до яких належить INFu. Крім того, існують ще два типи інтерферонів - INF-тета та INF-омега. Інтерферони I типу мають подібні структурні та функціональні характеристики та спільний рецептор. Інтерферони II типу відрізняються за структурою та взаємодіють з різним рецептором. Однак їхні біологічні механізми дії подібні. Інтерферони зв'язуються з рецепторами на поверхні клітини та активують сімейство транскрипційних агентів, які називаються STAT-білками (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), що утворюють комплекс із ДНК-зв'язаним білком, через який вони транслокуються в ядро та модулюють транскрипцію генів, стимульованих інтерфероном (ISG). Інтерферони I та II типів по-різному активують білки, що беруть участь у тирозинзалежному фосфорилюванні STAT-білків, що може визначати специфічність їхньої дії.

Інтерферони I типу. INFa та INFb* – це глікопротеїни, що містять 166 амінокислот, причому 34% амінокислотної послідовності збігаються. Їхні гени локалізовані на 9-й хромосомі. INFa продукується переважно лейкоцитами, а INFb* – фібробластами. Однак деякі клітини продукують обидва типи інтерферону. Продукція інтерферону індукується дволанцюговою вірусною ДНК, INFa та INFu. Противірусний ефект забезпечується селективною індукцією певних ферментів, що здійснюється через 2'5'-олігоаденілат, який є маркером активності інтерферону. Інтерферони I типу також мають антипроліферативну дію та сприяють диференціації клітин.

Перший важливий крок у довгостроковому лікуванні розсіяного склерозу було зроблено в 1993 році, коли INFbeta1b став першим нецитотоксичним препаратом, здатним чинити значний вплив на перебіг захворювання, та був схвалений для застосування при розсіяному склерозі. Ефективність препарату була доведена в багатоцентровому дослідженні III фази, яке показало, що лікування значно зменшило частоту загострень, тривалість періоду до першого загострення, а також тяжкість загострень та ступінь ураження мозку за даними МРТ. Крім того, у пацієнтів, які отримували інтерферон, було відзначено тенденцію до зниження ступеня функціональних порушень порівняно з контрольною групою. МРТ служила важливим допоміжним маркером ефективності та продемонструвала, що лікування INFbeta супроводжувалося стабілізацією загального об'єму уражень, виявлених на Т2-зважених зображеннях, тоді як у контрольній групі кількість та об'єм уражень збільшилися.

Другий препарат INF-β (INF-β 1a) був схвалений для застосування у пацієнтів з розсіяним склерозом у 1996 році на основі результатів дослідження III фази, які показали, що препарат спричиняє незначне зменшення функціональних порушень протягом 2 років. Також було відзначено зниження активності захворювання, що вимірювалася кількістю уражень, що підсилюються гадолінієм, на МРТ.

Інтерферон бета-1b. INFbeta1b – це неглікозильований білок, що продукується Escherichia coli, що містить рекомбінантний ген INFb. У молекулі INFbeta1i позиція 17 ряду заміщена цистеїном, що забезпечує її стабільність. Пацієнтам з розсіяним склерозом препарат вводять підшкірно в дозі 8 мільйонів міжнародних одиниць (МО), або 0,25 мг, через день. Концентрація препарату в сироватці крові після введення 0,25 мг досягає піку через 8-24 години, а потім знижується до початкового рівня до 48 годин. Біологічна активність INFbeta1b оцінюється шляхом вимірювання рівня бета2-мікроглобуліну, неоптерину в сироватці крові, а також активності 2',5'-олігоаденілатсинтетази в мононуклеарних клітинах периферичної крові. У здорових осіб одноразова ін'єкція препарату 8MME викликає підвищення рівня цих біологічних маркерів, досягаючи піку через 48-72 години. Рівень залишається стабільно підвищеним після 1 тижня лікування при введенні препарату через день. Після одноразової ін'єкції рівень бета2-мікроглобуліну досягає пікової концентрації 2 мг/мл, і після 1 тижня лікування він залишається стабільно підвищеним.

Клінічна ефективність ІФН-бета-1b у лікуванні розсіяного склерозу була продемонстрована у подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю 372 пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом. Середній вік пацієнтів у групі становив 36 років, а середня тривалість захворювання – 4 роки. У середньому у пацієнтів було 3,5 загострення протягом 2 років, що передували включенню до дослідження. Було сформовано три групи – в одній пацієнтам вводили препарат у дозі 8 MME, в іншій – 1,6 MME, а в третій використовували плацебо. Після 2 років лікування середня кількість загострень на рік була значно вищою в групі, де пацієнтам вводили вищу дозу інтерферону, порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які отримували нижчу дозу препарату, відзначалися проміжні результати (середня кількість загострень на рік становила 1,27 у контрольній групі, 1,17 – 1,6 MME та 0,84 – 8 MME). У пацієнтів, які отримували 8 MME, відзначено дворазове зниження частоти помірних та тяжких загострень. Більша частка пацієнтів, які отримували вищу дозу, не мала загострень протягом 2 років – 36 (8 MME) та 18 (плацебо) відповідно. Дані МРТ також підтвердили ефективність препарату. МРТ проводилася щорічно всім пацієнтам, а в підгрупі з 52 пацієнтів – кожні 6 тижнів протягом 1 року. В обох випадках у групі, яка отримувала вищу дозу інтерферону, відзначено статистично значуще зниження активності захворювання, що виражалося у зменшенні кількості нових вогнищ та загального об'єму вогнищ. Незважаючи на ці дані, тяжкість функціональних порушень, виміряна за шкалою EDSS, суттєво не змінилася ні в групі інтерферону, ні в контрольній групі протягом 3 років. Однак спостерігалася тенденція до зменшення функціональних порушень у групі високих доз інтерферону. Таким чином, дослідження мало недостатню потужність для виявлення помірного впливу на функціональні порушення.

Загалом 16 учасників вибули з дослідження через побічні ефекти, зокрема 10 учасників у групі високих доз інтерферону та 5 у групі низьких доз інтерферону. Причинами вибуття з дослідження були зміни показників функції печінки, біль у місці ін'єкції, втома, порушення серцевого ритму, алергічні реакції, нудота, головний біль, грипоподібний синдром, нездужання та сплутаність свідомості. Серед пацієнтів, які отримували INFbeta1b, також було одне самогубство та чотири спроби самогубства. Загалом, побічні ефекти були частішими у групі високих доз: реакції у місці ін'єкції відзначалися у 69% випадків, лихоманка – у 58% випадків, а міалгія – у 41%. Ці побічні ефекти мали тенденцію до зменшення після 3 місяців лікування та досягли частоти, що спостерігалася в контрольній групі, через 1 рік.

На основі результатів цього дослідження INFbeta1b був схвалений для застосування у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом, які зберегли здатність до самостійного пересування. П'ятирічне спостереження за початковою когортою пацієнтів показало, що хоча зниження частоти загострень зберігалося, воно втратило статистичну значущість на третьому році. Було зазначено, що у пацієнтів усіх груп, які вибули з дослідження, спостерігалася вища частота загострень та більш виражене прогресування захворювання за даними МРТ, ніж у пацієнтів, які завершили дослідження. Кілька досліджень оцінювали ефективність препарату при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі. В одному з них відзначалося зниження швидкості прогресування як за клінічними даними, так і за даними МРТ, тоді як в іншому INFbeta1b зменшив частоту загострень та покращив параметри МРТ, але не мав статистично значущого впливу на швидкість накопичення функціональних порушень.

Побічні ефекти INFbeta1b

• Нейтропенія 18%
• Порушення менструального циклу 17%
• Лейкопенія 16%
• Нездужання 15%
• Серцебиття 8%
• Задишка 8%
• Некроз місця ін'єкції 2%
• Реакції у місці ін'єкції у 85% випадків
• Комплекс грипоподібних симптомів 76%
• Лихоманка 59%
• Астенія 49%
• Озноб 46%
• Міалгія 44%
• Потовиділення 23%

У низці досліджень було зроблено спробу з'ясувати механізм дії INFb при розсіяному склерозі. Було зазначено, що він пригнічує секрецію желатинази активованими Т-лімфоцитами in vitro, перешкоджаючи міграції через штучну базальну мембрану. Інші дослідження виявили, що під впливом INFb спостерігається зниження концентрації молекул адгезії, збільшення секреції IL-10, пригнічення активації Т-клітин, зниження рівня TNF та стимуляція продукції IL-6.

Інтерферон-бета1a. INFb 1a – це глікозильований рекомбінантний інтерферон з повною амінокислотною послідовністю, що виробляється клітинами яєчників китайського хом'яка. Препарат вводять внутрішньом'язово в дозі 6 MME1 один раз на тиждень. Одноразове введення цієї дози здоровим особам підвищує рівень бета2-мікроглобуліну в сироватці крові, який досягає піку через 48 годин і залишається підвищеним, хоча й на нижчому рівні, протягом 4 днів. Ця доза була обрана для дослідження, оскільки вона індукує біологічні маркери. Побічні ефекти можна було скоригувати за допомогою ацетамінофену (парацетамолу), що дозволило зберегти сліпий характер експерименту.

У клінічному дослідженні, що оцінювало ефективність INFb1a та його здатність уповільнювати прогресування неврологічного дефіциту, як первинні показники результатів використовували час до зниження EDSS на 1 бал та частоту рецидивів. Дослідження показало, що до кінця 2-го року лікування 34,9% пацієнтів у групі плацебо та 21,4% пацієнтів у групі досліджуваного препарату досягли встановленої кінцевої точки (p = 0,02). Частота рецидивів значно зменшилася на 30% у пацієнтів, які завершили 2-річне дослідження, але лише на 18% у всіх пацієнтів. Вимірювання кількості та об'єму уражень, підсилених гадолінієм, але не загального об'єму уражень на T2-зважених зображеннях, виявило значне зниження цих параметрів у пацієнтів, які отримували INFb1a. Побічні ефекти були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні INFbeta1b, і включали головний біль, грипоподібні симптоми, біль у м'язах, лихоманку, астенію та озноб.

На основі цих результатів INFb 1a було схвалено для застосування у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом. Подальші дослідження також відзначили певний позитивний ефект препарату при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі, але він був менш виразним, ніж при рецидивуюче-ремітуючому розсіяному склерозі. Нещодавно було показано, що INFb1a уповільнює прогресування клінічно значущого розсіяного склерозу у пацієнтів, які мали один епізод демієлінізуючого захворювання, що проявився невритом зорового нерва, мієлітом або стовбурово-мозочковими симптомами.

Інші інтерферони. Хоча INFa був випробуваний як при рецидивуючо-ремітуючому, так і при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі, він не схвалений для використання при розсіяному склерозі в Сполучених Штатах. Невелике дослідження показало значне зниження частоти рецидивів та прогресування захворювання, виміряного за допомогою МРТ.

INFt відрізняється від інтерферонів I типу тим, що його секреція не так інтенсивно індукується вірусами або дволанцюговою ДНК. Він менш токсичний, а його синтез триває триваліше. Вперше його було ідентифіковано як гормональний маркер вагітності у жуйних тварин, таких як вівці та корови. INFt має імуномодулюючу активність, подібно до інтерферонів I типу, та блокує розвиток енцефалопатії (ЕАЕ), індукованого активацією суперантигену.

Лікування пацієнтів інтерферонами. Показання до застосування INFb при розсіяному склерозі формулюються на основі дизайну клінічних випробувань. Таким чином, INFb 1b рекомендується для застосування пацієнтам з рецидивуючим розсіяним склерозом, які зберегли здатність до самостійного пересування, для зменшення частоти клінічних загострень. INFb 1a рекомендується для лікування пацієнтів з рецидивуючою формою розсіяного склерозу для уповільнення розвитку функціонального дефекту та зменшення частоти клінічних загострень. Жоден з препаратів офіційно не схвалений для застосування при вторинно-прогресуючому або первинно-прогресуючому розсіяному склерозі. Більше того, хоча ці препарати відрізняються частотою та тяжкістю побічних ефектів, дозою та способом введення, немає єдиної думки щодо того, коли слід віддавати перевагу тому чи іншому препарату.

У 1994 році було скликано спеціальну експертну групу для вирішення питання про доцільність призначення INFb 1b пацієнтам з більш тяжким перебігом захворювання або з іншими формами захворювання, ніж ті, що були включені до дослідження. Група дійшла висновку, що INFb 1b може бути корисним при рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі, коли пацієнт старше 50 років або втратив здатність самостійно пересуватися, якщо у нього часті загострення. Група також дійшла висновку, що лікування інтерфероном може бути ефективним і у пацієнтів з прогресуючо-рецидивуючим перебігом. Зазначається, що ті ж критерії, що й у дослідженні, можуть бути використані як критерії для припинення лікування INFb 1b.

Побічні ефекти. Побічні ефекти інтерферонів залежать від дози та мають тенденцію до зменшення при продовженні лікування. Вони включають реакції в місці ін'єкції, грипоподібні симптоми, афективні розлади, зниження кількості клітин крові та підвищення рівня печінкових ферментів. Поступове збільшення дози, навчання пацієнта або опікуна правильній техніці ін'єкцій та частіше спостереження за пацієнтами на початку лікування сприяють успіху лікування інтерфероном. Реакції в місці ін'єкції часто особливо турбують пацієнтів. Вони варіюються від легкої еритеми до некрозу шкіри. Біопсія місця ін'єкції виявила лейкоцитарні інфільтрати та судинний тромбоз. Підігрівання розчину та повільніша швидкість ін'єкції зменшують дискомфорт, пов'язаний з цим. Грипоподібні симптоми можна зменшити, використовуючи ацетамінофен (парацетамол), нестероїдні протизапальні препарати або пентоксифілін, а також вводячи препарат у той час, коли пацієнт менш активний (наприклад, перед сном). Легку депресію можна скоригувати фармакологічними засобами. Однак лікар повинен бути уважним до стійкої або тяжкої депресії чи емоційної лабільності. Короткострокові перерви в прийомі препаратів допоможуть визначити внесок інтерферону в розвиток афективних розладів. Якщо один з препаратів INFb є непереносимим, пацієнта можна перевести на інший препарат.

Експертна група припустила, що інтерферон 1b може бути корисним для пацієнтів, яким потрібна допомога або які втратили здатність рухатися, а також для пацієнтів з прогресуюче-рецидивуючим перебігом та віком понад 50 років.

Щоб зменшити ймовірність побічних ефектів, рекомендується вводити препарат у половинній дозі протягом перших 2-4 тижнів лікування, призначити жарознижувальний/знеболювальний засіб (ацетамінофен, аспірин або інший нестероїдний протизапальний препарат) за 4 години до ін'єкції, під час ін'єкції та через 4 години після ін'єкції, а також вводити препарат ввечері. Пацієнтів слід навчити правильній техніці ін'єкції.

Тимчасове припинення прийому препарату можливе у разі незначного підвищення активності трансаміназ до її повернення до початкового рівня, після чого лікування відновлюють з однієї чверті повної дози, згодом збільшуючи дозу залежно від переносимості. У разі стійкого та високого підвищення рівня трансаміназ (у 10 і більше разів перевищує норму) необхідне припинення прийому препарату.

Пацієнтам, які безперервно лікуються протягом 1 року, якщо загострення стають частішими або їх стан погіршується будь-яким іншим чином, показано проведення тесту на нейтралізуючі антитіла (тестовий набір виробляється лабораторією Велех). Два позитивні результати з інтервалом у 3 місяці свідчать про вироблення нейтралізуючих антитіл.

Легку депресію можна лікувати антидепресантами та психотерапією. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну можуть бути корисними, оскільки вони викликають меншу втому.

Якщо виникне легка реакція в місці ін'єкції, лікування можна продовжити. Періодично кваліфікований медичний працівник повинен перевіряти правильність введення ін'єкцій. Некроз шкіри в місцях ін'єкцій або інші тяжкі реакції в місцях ін'єкцій (наприклад, фасціїт) вимагають тимчасового або повного припинення застосування препарату.

Нейтралізуючі антитіла до cIFN/f. Нейтралізуючі антитіла виникають як при застосуванні cIFNβ1b, так і при застосуванні cIFNβ1a. У клінічних випробуваннях нейтралізуючі антитіла були виявлені у 38% пацієнтів, які отримували cIFNβ1b. Частота загострень у пацієнтів з антитілами дорівнює або вища, ніж частота загострень у групі плацебо. Відсоток пацієнтів з нейтралізуючими антитілами приблизно однаковий у пацієнтів, які отримували cIFNβ1b у дозах 1,6 MME та 8 MME. Побічні ефекти у пацієнтів з антитілами виникали з такою ж частотою, як і у пацієнтів, у яких антитіла не були виявлені. У пацієнтів, які проходять лікування cIFNβ, рекомендується проводити дослідження на наявність нейтралізуючих антитіл у випадках, коли лікування триває протягом 1 року та виникають часті загострення або відзначається прогресування захворювання. Якщо результат початкового дослідження позитивний або сумнівний, рекомендується повторне дослідження через 3 місяці.

При лікуванні INFb1a нейтралізуючі антитіла були виявлені у 14% пацієнтів до кінця 1-го року та у 22% пацієнтів до кінця 2-го року дослідження - і лише у 4% пацієнтів у групі плацебо. За попередніми даними, у випадках виявлення нейтралізуючих антитіл ефективність INFb1a, як клінічно, так і за даними МРТ, також знижується.

Було зазначено, що ризик загострень зростає на початку лікування INFb, можливо, через індукцію секреції INFy. Це припущення ґрунтується на даних, що свідчать про збільшення кількості мононуклеарних клітин, що секретують INFy, у периферичній крові, що виявляється в перші 2 місяці після початку лікування INFb 1b. У перші 3 місяці лікування INFb 1a також відзначається збільшення частоти загострень та поява нових вогнищ на МРТ. У клінічному дослідженні INFbSh зниження частоти загострень спостерігалося лише через 2 місяці після початку лікування.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]