Інвазивний кандидоз: кандидемія та гострий дисемінований кандидоз

Candida spp є найпоширенішими збудниками інвазивних мікозів у відділенні інтенсивної терапії. Інвазивний кандидоз зазвичай виникає у пацієнтів з факторами ризику та характеризується тяжкими клінічними проявами та високою (10-49%) смертністю.

Найпоширенішими варіантами інвазивного кандидозу є кандидемія, гострий дисемінований кандидоз (ГДК) та кандидозний перитоніт; інші варіанти зустрічаються рідше, зазвичай у пацієнтів зі специфічними факторами ризику.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фактори ризику інвазивного кандидозу

У дорослих:

• тривале перебування у відділенні інтенсивної терапії,
• поширена (>2 локуси) поверхнева колонізація Candida spp.,
• використання антибіотиків широкого спектру дії, стероїдів або імунодепресантів,
• тривале застосування ЦВК,
• тяжкість стану пацієнта,
• перфорація або хірургічне лікування шлунково-кишкового тракту,
• інфікований панкреонекроз,
• повне парентеральне харчування,
• штучна вентиляція легень,
• повторні переливання крові,
• цукровий діабет та тяжка нейтропенія.

Поверхнева колонізація Candida spp виявляється у 40-80% пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.

У новонароджених:

• термін вагітності менше 29 тижнів,
• вага при народженні менше 1500 г,
• низький бал за шкалою Апгар,
• застосування антибіотиків з групи карбапенемів та глікопептидів,
• поширений кандидоз шкіри та слизових оболонок,
• колонізація слизової оболонки шлунково-кишкового тракту Candida spp.

До 10% випадків кандидемії та АДК пов'язані зі спалахами внутрішньолікарняної інфекції, що може вимагати додаткових заходів (виявлення джерела інфекції, огляд рук медичного персоналу тощо). Основними джерелами збудника є катетери в центральних судинах, шлунково-кишковому тракті та сечовивідних шляхах пацієнта. Майже у всіх пацієнтів за 5-6 днів до інвазивного кандидозу розвивається поверхнева колонізація Candida spp, часто мультифокальна.

Кандидемія та гострий дисемінований кандидоз

Кандидемія та гострий дисемінований кандидоз (тобто кандидемія в поєднанні з вогнищем/вогнищами дисемінації або множинними вогнищами дисемінації) становлять 75-90% усіх випадків інвазивного кандидозу. Кандидемія та АДК найчастіше розвиваються у пацієнтів відділення інтенсивної терапії, гематологічних та онкологічних відділень, у недоношених дітей, у пацієнтів з поширеними опіками. Частота кандидемії та АДК у відділенні інтенсивної терапії коливається від 2 до 200 на 1000 госпіталізованих пацієнтів, залежно від наявності факторів ризику. При виникненні кандидемії та АДК ймовірність летального результату під час госпіталізації зростає вдвічі, тривалість лікування - на 3-30 днів, вартість лікування - у 2-5 разів.

Більшість (93-97%) збудників кандидемії та ОДК складають C. albicans (15-60%), C. parapsilosis (5-40%), C. glabrata (5-25%), C. tropicalis (5-15%) та C. krusei (3-7%). Приблизно 3-7% збудників складають C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr тощо. Спектр збудників кандидемії та ОДК у різних медичних закладах значно варіюється та залежить від контингенту пацієнтів, методів лікування та профілактики, ефективності методів боротьби з нозокоміальними інфекціями тощо. Застосування азольних антимікотиків для профілактики та емпіричної терапії призводить до зменшення частки C. albicans серед збудників інвазивного кандидозу. У новонароджених з низькою вагою при народженні спектр збудників кандидемії та ОДК суттєво відрізняється від такого у дорослих. Найчастіше виявляються C. albicans (40-75%), C. parapsilosis (7-45%) та C. tropicalis (5-15%), рідше - C. glabrata, C. krusei, C. kefyr та C. guillermondii.

Збудники інвазивного кандидозу значно частіше виявляють стійкість до протигрибкових препаратів, ніж збудники поверхневого кандидозу. Це значною мірою пов'язано з вищою часткою Candida non-albicans серед збудників інвазивного кандидозу, оскільки C. albicans значно рідше виявляє стійкість до протигрибкових препаратів, ніж інші (non-albicans) види Candida. Крім того, вторинна резистентність може розвинутися в результаті профілактичного або емпіричного застосування протигрибкових препаратів.

[ 8 ], [ 9 ]

Симптоми інвазивного кандидозу

Клінічні ознаки кандидемії неспецифічні та не відрізняються від симптомів бактеріального сепсису. Підвищення температури тіла >38 °C, рефрактерне до застосування антибіотиків широкого спектру дії, виявляється у 90-96% пацієнтів, гостра ниркова недостатність (ГНН) – у 15-21%, інфекційно-токсичний шок – у 15-20%, ознаки ураження різних органів – у 30-40%. Саме тому для своєчасного виявлення кандидемії всім пацієнтам з факторами ризику та підозрою на клінічні ознаки показано обстеження для виявлення вогнищ дисемінації, повторні посіви крові та матеріалу з виявлених вогнищ.

ОДК виникає в результаті гематогенного поширення Candida spp. в організмі. При ОДК можуть уражатися майже всі органи та тканини організму, але найчастіше в патологічний процес втягуються легені, нирки, органи зору, мозок, серце, кістки, шкіра та підшкірна жирова клітковина.

Ураження нирок зустрічається у 5-20% пацієнтів з кандидемією та зазвичай супроводжується розвитком мікроабсцесів. У пацієнтів з'являються лихоманка, озноб, біль у попереку або животі, зміни в аналізі сечі. ГНН розвивається у 5-15% пацієнтів з кандидемією.

Ураження ЦНС розвивається у 5-15% пацієнтів з ОДК. У дорослих частіше виникають абсцеси мозку, у новонароджених – менінгіт. Клінічні прояви неспецифічні (головний біль, світлобоязнь, нудота, блювання та вогнищеві неврологічні симптоми).

Кандидозний ендокардит розвивається у 5-13% пацієнтів з ОДК, міокардит або перикардит зустрічаються рідше. Додатковими факторами ризику є наявність протезів клапанів серця або судин, ін'єкційна наркотична залежність. Клінічні прояви (лихоманка, серцебиття, задишка та біль в області серця) та ехокардіографічні ознаки неспецифічні та не відрізняються від симптомів бактеріального ендокардиту.

Ураження шкіри та підшкірної жирової клітковини спостерігаються у 3-10% пацієнтів з ОДК, характеризуються появою папульозного висипу діаметром 0,5-1,0 см або розвитком підшкірних абсцесів.

Порушення зору (кандидозний ендофтальміт) розвивається у 2-10% пацієнтів з ОДК. Типовими є сильний біль, порушення та втрата зору. Кандидозний ретиніт може бути пізнім ускладненням і розвиватися після системних проявів кандидемії. Тому всім пацієнтам з кандидемією рекомендується пройти офтальмоскопію з розширенням зіниці під час первинного огляду пацієнта та при оцінці ефективності лікування.

У дітей з низькою вагою при народженні частота кандидемії та ОДК коливається від 2 до 6%, але зростає до 12-32% у пацієнтів з факторами ризику. У доношених дітей з нормальною вагою при народженні інвазивний кандидоз зустрічається дуже рідко. Залежно від часу інфікування розрізняють вроджений та набутий кандидоз. Вроджений кандидоз діагностується з перших годин після народження до 6 днів.

Вроджений кандидоз є результатом трансплацентарного або вертикального (висхідного) інфікування плода. Клінічно вроджений та набутий кандидоз може проявлятися ураженнями шкіри та слизових оболонок, кандидемією, ОДК та інвазивним кандидозом різних органів. Кандидоз шкіри та слизових оболонок зазвичай діагностується на другому тижні життя (діапазон від 6 до 14 днів) з частотою від 6 до 8%. Кандидоз шкіри при огляді виглядає як еритематозний дифузний висип, схожий на поверхневий опік. Ураження слизових оболонок - гострий псевдомембранозний кандидоз ротової порожнини. Кандидемія та ОДК зазвичай виявляються в період від 15 до 33 перших днів життя. Основні клінічні прояви кандидемії та ОДК неспецифічні, не відрізняються від бактеріального сепсису. Характерна висока частота кандидозного менінгіту (10-40%); рідше уражаються нирки, ендокард та органи зору.

Кандидозний перитоніт

Кандидозний перитоніт становить 10-15% усіх випадків інвазивного кандидозу. Зазвичай він розвивається у пацієнтів відділення інтенсивної терапії або як ускладнення хвороби Паркінсона.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Фактори ризику

Перфорація шлунково-кишкового тракту, інфікований панкреонекроз, операції на черевній порожнині, захворювання Паркінсона. Частота резистентності збудників, що викликають кандидозний перитоніт, до флуконазолу становить 15-20%, у деяких лікарнях вона перевищує 30%.

Симптоми

Клінічні симптоми кандидозного перитоніту не мають специфічних ознак, окрім відсутності ефекту від антибактеріальної терапії. У 90-100% пацієнтів відзначається антибіотикорезистентна лихоманка та інші ознаки системної запальної реакції, а також наявність гнійних виділень з черевної порожнини або помутніння діалізату. Частота шоку при кандидозному перитоніті перевищує 15%. Крім того, характерна висока частота кандидемії та АДК з ураженням різних органів і систем.

Діагностика

Діагноз ґрунтується на виявленні Candida spp у перитонеальній рідині. Під час обстеження необхідно виключити ураження інших органів та систем. Діагностичними критеріями є клінічні, ендоскопічні або лабораторні ознаки перитоніту в поєднанні з виявленням Candida spp за допомогою мікроскопії та/або посіву перитонеальної рідини.

[ 17 ], [ 18 ]

Лікування кандидозного перитоніту

Вибір препарату залежить від типу збудника та стану пацієнта. Необхідно враховувати високу частоту резистентності збудників кандидозного перитоніту до флуконазолу. Тому зазвичай спочатку призначають препарати з низькою частотою резистентності (каспофунгін, амфотерицин В), а флуконазол застосовують після визначення типу збудника та стабілізації стану пацієнта. Застосування антимікотиків продовжують протягом 2 тижнів після зникнення клінічних та лабораторних ознак перитоніту. Внутрішньоочеревинне введення амфотерицину В протипоказане через високу ймовірність розвитку хімічного перитоніту. Обов'язковою умовою успішного лікування є хірургічне втручання, дренування черевної порожнини, видалення катетера для ПД.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Кандидоз ЦНС

Кандидоз ЦНС може бути проявом АДК або ускладненням у недоношених та дітей з низькою вагою при народженні з факторами ризику розвитку інвазивного кандидозу, у нейрохірургічних пацієнтів з вентрикулоперитонеальними шунтами, наркоманів, що вживають ін'єкційні наркотики тощо.

[ 22 ]

Симптоми кандидозу ЦНС

Перебіг зазвичай затяжний, спочатку переважають ознаки гіпертензійно-гідроцефального синдрому, вогнищеві симптоми виявляються пізніше.

Діагностика

Діагноз ґрунтується на виявленні Candida spp у спинномозковій рідині, аспіраті з абсцесу мозку. Визначається вид збудника та його чутливість до антимікотиків. Загальноклінічне дослідження спинномозкової рідини виявляє помірний змішаний плеоцитоз, білково-клітинну дисоціацію. Під час обстеження необхідно виключити ураження тканини мозку, інших органів та систем (МРТ, КТ тощо).

Діагностичні критерії: виявлення Candida spp за допомогою мікроскопії та/або посіву спинномозкової рідини, матеріалу з абсцесу головного мозку.

Лікування

Під час вибору протигрибкового засобу слід враховувати тип збудника та його чутливість, стан пацієнта, а також фармакокінетику та фармакодинаміку препарату. Флуконазол та вориконазол добре проходять через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Рівень флуконазолу в спинномозковій рідині пацієнтів з грибковим менінгітом становить 52-85% від концентрації в плазмі крові, а вориконазолу – близько 50%. Крім того, вориконазол створює високі концентрації в тканині мозку. Ітраконазол погано проходить через ГЕБ та створює дуже низькі концентрації в спинномозковій рідині. Амфотерицин B погано проходить через ГЕБ; його ефективність у лікуванні грибкового менінгіту пояснюється високою концентрацією в менінгеальних оболонках та фунгіцидною дією. Ліпосомальний амфотерицин B створює низьку концентрацію в спинномозковій рідині та високу концентрацію в тканині мозку. Концентрація каспофунгіну в спинномозковій рідині та тканині мозку низька.

Препаратами вибору є вориконазол внутрішньовенно 6 мг/кг у 2 прийоми у 1-й день, потім 4 мг/кг у 2 прийоми, амфотерицин B 0,7-1,0 мг/(кг х добу). Флуконазол 6,0-12 мг/(кг х добу) призначають після стабілізації стану пацієнта та виявлення чутливого збудника, ліпосомальний амфотерицин B 3,0-5,0 мг/(кг х добу) – якщо стандартний амфотерицин B неефективний або токсичний. Тривалість застосування протигрибкових засобів становить не менше 4 тижнів після зникнення всіх ознак інфекції. Обов’язковою умовою успішного лікування є видалення катетерів, шунтів та подібних інструментів, а також корекція внутрішньочерепного тиску.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Кандидозний ендокардит, перикардит і флебіт

Кандидозний ендокардит, перикардит та флебіт зазвичай є проявом ОДК. Ізольований кандидозний ендокардит, перикардит та флебіт розвиваються рідко, переважно у пацієнтів після операцій на серці, у наркоманів, що вживають ін'єкційні наркотики.

Симптоми

Клінічні прояви мікотичного ендокардиту подібні до ендокардиту бактеріальної етіології: аускультативна картина ураження клапанів, наростаюча серцева недостатність, антибіотикорезистентна лихоманка. В ураження залучаються аортальний та мітральний клапани. ЕхоКГ виявляє ознаки бородавчастого ендокардиту. Перикардит та флебіт зустрічаються рідко, не мають клінічних особливостей, окрім відсутності ефекту від антибактеріальної терапії.

Діагностика

Діагноз ґрунтується на виявленні Candida spp у матеріалі з уражених клапанів серця, ендокарда тощо. Серологічні методи діагностики не розроблені. Крім того, діагноз встановлюється при виявленні характерних ознак серцево-судинного ураження у пацієнтів з кандидемією та ОДК. Під час обстеження необхідно виключити ураження інших органів і систем. Діагностичними критеріями є клінічні та інструментальні (ехоКГ тощо) ознаки ендокардиту, перикардиту або флебіту в поєднанні з виявленням Candida spp під час посіву крові, перикардіальної рідини або під час гістологічного дослідження та посіву біопсії.

Лікування

Основою лікування є хірургічне видалення інфікованих клапанів серця, резекція уражених ділянок периферичних вен та перикарда у поєднанні з тривалим застосуванням протигрибкових засобів. Оптимальний варіант протигрибкової терапії не визначено. Зазвичай призначають каспофунгін, амфотерицин B або флуконазол, залежно від виду збудника та стану пацієнта. Тривалість застосування протигрибкових засобів зазвичай становить від 2 до 12 місяців, не менше 6 тижнів після хірургічного лікування. Якщо видалити уражені клапани неможливо, необхідна довічна профілактика рецидиву флуконазолом у дозі 3 мг/(кг х добу). Після завершення лікування показано спостереження за пацієнтами протягом не менше 1 року.

[ 30 ]

Кандидозний ендофтальміт

Кандидозний ендофтальміт – це запалення внутрішніх оболонок ока, спричинене Candida spp., з утворенням абсцесу в склоподібному тілі. Кандидозний ендофтальміт розвивається як ускладнення у 2-10% пацієнтів з одноразовим кандидозним ендофтальмієм (ОДК). Ізольований кандидозний ендофтальміт виникає рідко, наприклад, при тривалому внутрішньовенному введенні ліків або у споживачів ін'єкційних наркотиків.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Клінічна картина

Основні скарги – зниження гостроти зору, біль в очах, помірний набряк повік та кон’юнктиви. При обстеженні виявляється набряк рогівки, гіпопіон або фібринозний ексудат у передній камері ока, біло-жовті вогнища з нечіткими краями на сітківці, вогнищеве або дифузне помутніння склоподібного тіла. Прогресування може призвести до панофтальміту, втрати ока та ураження центральної нервової системи.

Діагностика

Діагноз зазвичай встановлюється шляхом виявлення характерних змін під час офтальмоскопії у пацієнтів з кандидемією та ОДЗ. Ізольоване ураження органів зору виявляється рідше. У таких випадках показано обстеження для виявлення вогнищ дисемінації в інших органах. Діагностичними критеріями є клінічні та офтальмоскопічні ознаки ендофтальміту в поєднанні з виділенням Candida spp зі склоподібного тіла, крові або інших вогнищ дисемінації.

Лікування

Основою лікування є тривале застосування протигрибкових препаратів; у разі пошкодження склоподібного тіла ефективним є хірургічне лікування. Вибір препарату залежить від виду збудника та стану пацієнта. Тривалість застосування протигрибкових засобів зазвичай становить від 6 до 12 тижнів. Ефективність введення протигрибкових препаратів у склоподібне тіло не визначена.

[ 42 ]

Діагностика інвазивного кандидозу

Діагностика базується на виявленні Candida spp. у крові та інших зазвичай стерильних субстратах. Стандартизовані серологічні методи діагностики не розроблені. У пацієнтів з факторами ризику та підозрою на клінічні ознаки кандидемії та одноразового діабетичного захворювання (ОДК) діагностичні заходи слід проводити негайно. Необхідно визначити тип збудника, оскільки від цього залежить вибір протигрибкового препарату. Дуже важливо оцінити поширеність патологічного процесу та виявити вогнища дисемінації, оскільки це впливає на характер лікування.

Діагностичні методи:

• повторні посіви крові на спеціалізовані середовища (Сабуро, сусло-агар) - 2 рази на день протягом не менше 3 днів,
• центр дистального фрагмента внутрішньосудинного катетера,
• мікроскопія та посів біосубстратів (матеріал з глотки, сеча, кал, рідина бронхіального лаважу, виділення з дренажів та ран) для визначення ступеня поверхневої колонізації,
• КТ або рентген легень,
• КТ або УЗД черевної порожнини,
• офтальмоскопія з розширенням зіниці,
• біопсія уражень,
• мікроскопія, посів, гістологічне дослідження біопсійного матеріалу,
• обов'язкове визначення типу збудника, виявленого під час посіву будь-якого зазвичай стерильного біосубстрату.

Діагностичні критерії:

• кандидемія – одноразове виділення Candida spp під час посіву крові, отриманої від пацієнта з температурою тіла >38 °C або іншими ознаками генералізованої запальної реакції,
• гострий дисемінований кандидоз – кандидемія у поєднанні з виявленням Candida spp під час гістологічного дослідження та/або посіву матеріалу з глибоких тканин (включаючи підшкірну клітковину) або виявленням Candida spp під час гістологічного дослідження та/або посіву матеріалу з глибоких тканин двох або більше локалізацій.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Лікування інвазивного кандидозу

Якщо виявлено ознаки інвазивного кандидозу, протигрибкову терапію розпочинають негайно; пізнє призначення антимікотиків лише після повторного виділення Candida spp з крові та інших субстратів підвищує смертність. Препаратами для лікування інвазивного кандидозу є каспофунгін, флуконазол, вориконазол та амфотерицин. Ефективність цих препаратів при кандидемії та ОДК коливається від 66 до 81%. Кетоконазол та ітраконазол не використовуються через варіабельну біодоступність при пероральному прийомі. Усім пацієнтам з інвазивним кандидозом рекомендується раннє видалення (заміна) всіх внутрішньосудинних катетерів та інших можливих джерел збудника (сечовивідні катетери, шунти, протези тощо).

Важливим компонентом лікування є усунення або зменшення факторів ризику (припинення прийому або зменшення дози глюкокортикоїдів, оптимізація застосування антибактеріальних препаратів, компенсація цукрового діабету тощо).

Через недостатню ефективність діагностики та високу атрибутивну смертність від інвазивного кандидозу широко використовується емпірична протигрибкова терапія – призначення антимікотиків пацієнтам з високим ризиком інвазивного кандидозу до лабораторного підтвердження.

Вибір протигрибкового препарату залежить від клінічного стану та віку пацієнта, а також від типу збудника та його чутливості до протигрибкових засобів.

Вибір протигрибкового препарату для лікування кандидемії, гострого дисемінованого кандидозу

Стан пацієнта нестабільний (шок, судомна дихальна недостатність тощо)	Каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/день у 1-й день, потім 50 мг/день внутрішньовенно у наступні дні, амфотерицин B 0,6 мг/(кг х день), вориконазол внутрішньовенно по 6 мг/кг у 2 дози у 1-й день, потім 4 мг/кг у 2 дози
Новонароджені з дуже низькою вагою при народженні	Амфотерицин B 0,6-1,0 мг/(кг/день), флуконазол 5-12 мг/(кг/день)
Тип збудника не визначено.	Каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/день у 1-й день, у наступні дні 50 мг/день внутрішньовенно амфотерицин B 10 мг/(кг x день)
Збудник C. glabrata	Амфотерицин B 0,8-1,0 мг/(кг х добу), каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/добу в 1-й день, у наступні дні 50 мг/добу внутрішньовенно, флуконазол 12 мг/(кг х добу)
Збудником є C. krusei	Каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/день у 1-й день, потім 50 мг/день внутрішньовенно у наступні дні, вориконазол внутрішньовенно 6 мг/кг у 2 дози у 1-й день, потім 4 мг/кг у 2 дози
Збудник C. lusitaniae C. guillermondii	Флуконазол 6,0 мг/(кг х добу), каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/добу в 1-й день, 50 мг/добу внутрішньовенно в наступні дні, вориконазол внутрішньовенно 6 мг/кг у 2 дози в 1-й день, потім 4 мг/кг у 2 дози
Збудник C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Флуконазол 6,0 мг/(кг х добу), амфотерицин B 0,6 мг/кг/добу, каспофунгін внутрішньовенно 70 мг/добу в 1-й день, потім 50 мг/добу внутрішньовенно в наступні дні, вориконазол внутрішньовенно 6 мг/кг у 2 дози в 1-й день, потім 4 мг/кг у 2 дози

Клінічно нестабільним пацієнтам, а також до виявлення збудника, слід призначити протигрибковий препарат з низьким ризиком резистентності збудника (наприклад, каспофунгін або амфотерицин B). Таким пацієнтам застосування флуконазолу не показано через його мікостатичну активність та високу ймовірність резистентності збудника до флуконазолу. Флуконазол застосовують після стабілізації стану пацієнта та виявлення збудника, зазвичай чутливого до флуконазолу (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. guillermondii).

У новонароджених більшість збудників чутливі до амфотерицину B та флуконазолу, а нефротоксичність амфотерицину B нижча, ніж у дорослих. Препаратами вибору є амфотерицин B та флуконазол; при застосуванні останнього слід враховувати фармакокінетичні характеристики недоношених дітей. Флуконазол не призначають пацієнтам, які раніше отримували цей препарат профілактично. Якщо амфотерицин B або флуконазол неефективні або токсичні, можна використовувати каспофунгін.

Крім того, при призначенні протигрибкових засобів слід враховувати місцеву епідеміологічну ситуацію. Якщо частота виявлення не-албіканс Candida spp. висока в медичному закладі або відділенні, спочатку призначають препарат широкого спектру дії, такий як каспофунгін або амфотерицин B, а після стабілізації стану пацієнта та виявлення збудника – флуконазол. На вибір препарату також впливає попередня протигрибкова профілактика або емпірична терапія. Якщо пацієнт отримував флуконазол або ітраконазол до початку інвазивного кандидозу, призначають препарати інших класів, тобто каспофунгін або амфотерицин B.

Ефект протигрибкової терапії за відсутності швидкого погіршення стану пацієнта оцінюється на 4-7-й день. Неефективність кандидемії та лікування ОДК може бути зумовлена резистентністю збудника до протигрибкового засобу, колонізацією внутрішньосудинного та сечового катетера, судинних протезів або клапанів серця, стійкою імуносупресією, наявністю вогнищ дисемінації, що потребують хірургічного лікування (ендокардит, флебіт, абсцеси тощо). Саме тому, якщо початкове лікування неефективне, призначається протигрибковий засіб іншого класу з урахуванням типу та чутливості збудника, пацієнта повторно обстежують для виявлення вогнищ дисемінації, видаляють можливі джерела інфекції та, за необхідності, проводять хірургічне лікування.

Протигрибкову терапію продовжують щонайменше 2 тижні після зникнення всіх клінічних ознак інвазивного кандидозу та останнього виявлення.

Candida spp у крові та біосубстратних посівах з уражень. Після завершення лікування показане спостереження протягом щонайменше 2 місяців для виключення виникнення пізніх вогнищ гематогенної дисемінації, включаючи ретиніт, остеомієліт тощо.

Протигрибкова профілактика інвазивного кандидозу

Застосування антимікотиків для первинної профілактики інвазивного кандидозу показано лише пацієнтам з високим (не менше 10%) ризиком цього ускладнення. Частота виникнення інвазивних мікозів знижується лише профілактичним застосуванням системних антимікотиків в адекватних дозах (наприклад, флуконазолу), а застосування невсмоктуваних пероральних полієнів (ністатин, натаміцин, леворин) є неефективним.

Профілактичне застосування низьких доз флуконазолу, а також протигрибкова профілактика в групах пацієнтів з низьким ризиком інвазивного кандидозу є марними та шкідливими, оскільки призводять до побічних ефектів та лікарської взаємодії, сприяють селекції збудників, стійких до протигрибкових препаратів, та збільшують вартість лікування.

Окрім застосування протигрибкових засобів, важливою умовою зниження частоти виникнення інвазивного кандидозу є суворе дотримання правил асептики (включаючи ретельне миття рук), оптимальний догляд за судинними та сечовими катетерами та адекватне застосування антибактеріальних препаратів.

Первинна профілактика поверхневого кандидозу не показана. Ефективні методи первинної протигрибкової профілактики інвазивного аспергільозу та інших мікозів у пацієнтів відділення інтенсивної терапії не розроблені.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Профілактика інвазивного кандидозу після операції

Протигрибкова профілактика у відділенні інтенсивної терапії не повинна бути рутинною. Її слід призначати лише відділенням з високою частотою інвазивного кандидозу, незважаючи на асептичну техніку, ретельний догляд за катетером та оптимізацію використання антибактеріальних препаратів.

Протигрибкова профілактика доцільна лише в групах пацієнтів з частотою розвитку інвазивного кандидозу понад 10%, наприклад, у пацієнтів з повторною перфорацією шлунково-кишкового тракту. Крім того, для виявлення пацієнтів з ризиком інвазивного кандидозу понад 10% використовуються такі комбінації факторів ризику. Важливим предиктором інвазивного кандидозу у пацієнтів відділення інтенсивної терапії є багатофокальна поверхнева колонізація Candida spp слизових оболонок та шкіри, яка розвивається за 5-6 днів до інвазивного кандидозу майже у всіх пацієнтів.

Препаратом вибору для протигрибкової профілактики у відділенні інтенсивної терапії є флуконазол у дозі 400 мг на добу, який застосовується до стабілізації стану пацієнта та зникнення факторів ризику розвитку інвазивного кандидозу.

Застосування низьких доз флуконазолу, а також інших азолів (кетоконазол, ітраконазол) або полієнів (ністатин тощо) є неефективним і призводить до селекції Candida spp., стійких до протигрибкових препаратів. Показання для профілактики:

• повторна перфорація шлунково-кишкового тракту,
• інфікований панкреонекроз,
• наявність двох або більше факторів ризику інвазивного кандидозу (внутрішньовенний катетер, застосування антибіотиків широкого спектру дії, панкреатит, гемодіаліз, парентеральне харчування, застосування системних стероїдів протягом 3 днів до перебування у відділенні інтенсивної терапії, застосування імуносупресантів протягом 7 днів до перебування у відділенні інтенсивної терапії), у поєднанні з поширеною (два або більше не пов'язаних локусів) поверхневою колонізацією Candida spp.
• Перебування у відділенні інтенсивної терапії більше 3 днів, наявність трьох факторів ризику інвазивного кандидозу (внутрішньовенне катетерування, штучна вентиляція легень, застосування антибіотиків широкого спектру дії більше 3 днів) у поєднанні з одним із наступних факторів ризику: абдомінальна хірургія, парентеральне харчування, гемодіаліз, панкреатит, застосування системних стероїдів протягом 3 днів до відділення інтенсивної терапії, застосування імуносупресантів протягом 7 днів до відділення інтенсивної терапії.

Протигрибковим препаратом вибору є флуконазол 400 мг/добу – до стабілізації стану пацієнта.

Профілактика інвазивного кандидозу у недоношених дітей з дуже низькою вагою при народженні

Протигрибкова профілактика застосовується у відділеннях з високою частотою інвазивного кандидозу, незважаючи на дотримання правил асептики, ретельний догляд за катетерами та оптимізацію використання антибактеріальних препаратів. Ефективність протигрибкової профілактики встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях. У таких пацієнтів профілактичне застосування флуконазолу призводить до зниження атрибутивної смертності.

Частота введення флуконазолу залежить від віку дитини. Протигрибкову профілактику продовжують протягом усього періоду перебування дитини у відділенні інтенсивної терапії.

Показання для профілактики: новонароджені з терміном вагітності менше 32 тижнів та масою тіла менше 1500 г при народженні.

Протигрибковий препарат на вибір – флуконазол 3 мг/кг 1-2 тижні життя – кожні 72 години, 3-4 тижні життя – кожні 48 годин, з 5-го тижня життя – кожні 24 години.

Профілактика інвазивного кандидозу у реципієнтів трансплантата печінки

Ефективність протигрибкової профілактики була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях. Профілактику проводять, якщо у реципієнта трансплантата печінки є фактори ризику. Тривалість застосування ліпосомального амфотерицину B становить 5 днів, флуконазолу – 10 тижнів або до зникнення факторів ризику.

Показання для профілактики:

• наявність двох або більше з перерахованих вище факторів ризику у реципієнтів трансплантата печінки,
• повторна трансплантація печінки,
• рівень креатиніну понад 2,0 мг,
• холедохоеюностомія,
• використання понад 40 одиниць компонентів крові під час операції,
• виявлення поверхневої колонізації Candida spp протягом двох днів до та трьох днів після операції.

Вибір протигрибкового препарату:

• флуконазол 400 мг/добу,
• ліпосомальний амфотерицин B у дозі 1 мг/(кг х добу).

Який прогноз при інвазивному кандидозі?

Було виявлено, що при кандидемії ймовірність летального результату пацієнтів під час госпіталізації зростає в 1,8-2,5 раза. У дорослих загальна смертність протягом 30 днів після виявлення кандидемії та АДК становить 30-70%, атрибутивна смертність – 10-49%. Водночас близько половини пацієнтів помирають у перші 14 днів після виявлення кандидемії. Було виявлено, що загальна та атрибутивна смертність значно знижується при видаленні (заміні) ЦВК, ранній та тривалій протигрибковій терапії. Прогностично несприятливими факторами є індекс APACHE та більше 18, злоякісне новоутворення, використання сечового та артеріального катетера, чоловіча стать, використання глюкокортикоїдів. У недоношених дітей загальна смертність протягом 30 днів після виявлення кандидемії та АДК становить 32-40%. Тип збудника також має прогностичне значення. Наприклад, кандидемія та C. krusei, C. glabrata та C. albicans спричиняють високі показники загальної та атрибутивної смертності порівняно з C. parapsilosis.