Канцерогенез: теорії та стадії

В даний час встановлено, що рак, або злоякісне новоутворення - це хвороба генетичного апарату клітини, яка характеризується тривалими хронічними патологічними процесами, або, простіше кажучи, канцерогенез, які розвиваються в організмі десятки років. Застарілі уявлення про швидкоплинність пухлинного процесу поступилися місцем більш сучасним теоріям.

Процес перетворення нормальної клітини в пухлинну обумовлений накопиченням мутацій, викликаних ушкодженнями в геномі. Виникнення цих пошкоджень відбувається як в результаті ендогенних причин, таких як помилки реплікації, хімічна нестабільність основ ДНК і їх модифікація під дією вільних радикалів, так і під впливом зовнішніх причинних чинників хімічної та фізичної природи.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Теорії канцерогенезу

Вивчення механізмів пухлинної трансформації клітини має давню історію. До теперішнього часу було запропоновано безліч концепцій, що намагаються пояснити канцерогенез і механізми перетворення нормальної клітини в ракову. Велика частина цих теорій мають лише історичний інтерес або входять як складова частина в прийняту в даний час більшістю патологів універсальну теорію канцерогенезу - теорію онкогенов. Онкогенна теорія канцерогенезу дозволила наблизитися до розуміння того, чому різні етіологічні фактори викликають одне за своєю суттю захворювання. Вона стала першою єдиною теорією виникнення пухлин, що включила в себе досягнення в області хімічного, радіаційного та вірусного канцерогенезу.

Основні положення теорії онкогенов були сформульовані на початку 1970-х рр. Р. Хюбнером і Г. Тодаро (R. Huebner і G.Todaro), які висловили припущення, що в генетичному апараті кожної нормальної клітини присутні гени, при несвоєчасній активації або порушення функції яких нормальна клітина може перетворитися на ракову.

Протягом десяти останніх років онкогенна теорія канцерогенезу і раку знайшла сучасний вигляд і може бути зведена до кількох принципових постулатів:

• онкогени - гени, які активуються в пухлинах, викликаючи посилення проліферації і розмноження і придушення загибелі клітин; онкогени проявляють трансформують властивості в експериментах по трансфекції;
• немутірованние онкогени діють на ключових етапах реалізації процесів проліферації, диференціювання і програмованої загибелі клітин, перебуваючи під контролем сигнальних систем організму;
• генетичні пошкодження (мутації) в онкогенах призводять до вивільнення клітини від зовнішніх регулюючих впливів, що лежить в основі її неконтрольованого ділення;
• мутація в одному онкогенні практично завжди компенсується, тому процес злоякісної трансформації вимагає поєднаних порушень в декількох онкогенах.

Канцерогенез має і іншу сторону проблеми, яка стосується механізмів стримування злоякісної трансформації і пов'язана з функцією так званих антионкогенов (супресорних генів), що надають в нормі інактивує дію на проліферацію і сприяють індукції апоптозу. Антіонкогени здатні викликати реверсію злоякісного фенотипу в дослідах по трансфекції. Практично кожна пухлина містить мутації в антіонкогенов як в формі делеций, так і мікромутацій, причому инактивирующие пошкодження супресорних генів зустрічаються набагато частіше, ніж активують мутації в онкогенах.

Канцерогенез має молекулярно-генетичних змін, які становлять наступні три основних компоненти: активують мутації в онкогенах, инактивирующие мутації в антіонкогенов, а також генетична нестабільність.

У загальному плані канцерогенез розглядають на сучасному рівні як наслідок порушення нормального клітинного гомеостазу, що виражається у втраті контролю над розмноженням і в посиленні механізмів захисту клітин від дії сигналів апоптозу, тобто запрограмованої смерті клітини. В результаті активації онкогенів або вимкнути функцію генів-супресорів ракова клітина набуває незвичайні властивості, які проявляються в імморталізаціі (невмирущості) і здатності долати так зване реплікативної старіння. Мутаційні порушення в ракової клітки стосуються груп генів, відповідальних за контроль над проліферацією, апоптозом, ангіогенезом, адгезію, трансмембранними сигналами, репарацією ДНК і стабільністю генома.

Які стадії має канцерогенез?

Канцерогенез, тобто розвиток раку проходить в кілька стадій.

Канцерогенез першої стадії - стадія трансформації (ініціації) - процес перетворення нормальної клітини в пухлинну (ракову). Трансформація є результатом взаємодії нормальної клітини з трансформирующим агентом (канцерогеном). Протягом I стадії канцерогенезу відбуваються незворотні порушення генотипу нормальної клітини, внаслідок чого вона переходить в схильне до трансформації стан (латентна клітина). Протягом стадії ініціації канцероген або його активний метаболіт взаємодіє з нуклеїновими кислотами (ДНК і РНК) і білками. Пошкодження в клітці можуть мати генетичний або епігенетичні характер. Під генетичними змінами розуміють будь-які модифікації в послідовності ДНК або числі хромосом. До них відносять пошкодження або перебудову первинної структури ДНК (наприклад, генні мутації або хромосомніаберації), або зміни в кількості копій генів або цілісності хромосом.

Канцерогенез другій стадії - стадія активації, або промоції, суть якої полягає в розмноженні трансформованої клітини, утворенні клону ракових клітин і пухлини. Ця фаза канцерогенезу на відміну від стадії ініціації оборотна, по крайней мере, на ранньому етапі неопластического процесу. Протягом промоції ініційована клітина набуває фенотипічні властивості трансформованої клітини в результаті зміненої генної експресії (епігенетичні механізм). Поява в організмі ракової клітини не призводить з неминучістю до розвитку пухлинної хвороби і загибелі організму. Для індукції пухлини необхідно тривале і щодо безперервне вплив промотора.

Промотори надають багатоаспектний вплив на клітини. Вони впливають на стан клітинних мембран, що мають специфічні рецептори до промотор, зокрема активують мембранну протеинкиназу, впливають на клітинну диференціювання і блокують міжклітинні зв'язку.

Зростаюча пухлина не є застиглим, стаціонарним утворенням з незмінними властивостями. В процесі зростання її властивості постійно змінюються: якісь ознаки губляться, якісь виникають. Ця еволюція властивостей пухлини отримала назву «пухлинна прогресія». Прогресія - це третя стадія пухлинного росту. Нарешті, четверта стадія - результат пухлинного процесу.

Канцерогенез не тільки викликає стійкі зміни генотипу клітини, але і робить різноманітне вплив на тканинному, органному і організмовому рівнях, створюючи в ряді випадків умови, що сприяють виживанню трансформованої клітини, а також подальшого зростання і прогресії новоутворень. На думку деяких вчених, ці умови виникають в результаті глибоких порушень функцій нейроендокринної та імунної систем. Деякі з таких зрушень можуть варіювати в залежності від особливостей канцерогенних агентів, що може бути обумовлено, зокрема, відмінностями в їх фармакологічні властивості. Найбільш загальними реакціями на канцерогенез, істотними для виникнення і розвитку пухлини, є зміни в рівні і співвідношенні біогенних амінів в центральній нервовій системі, зокрема в гіпоталамусі, що позначаються, серед іншого, на гормонально-опосередкованому посилення клітинної проліферації, а також порушення вуглеводного і жирового обміну, зміни функції різних ланок імунної системи.