Канцерогени: що це таке і які бувають?

Виникнення пухлин є результатом взаємодії канцерогенних факторів та організму. За оцінками Всесвітньої організації (ВООЗ), рак на 80-90% пов'язана з факторами навколишнього середовища. Канцерогени постійно впливають на організм людини протягом всього його життя.

Уявлення про специфічні агентів, що викликають пухлини, спочатку виникли в області професійної патології. Вони складалися поступово і пройшли значну еволюцію. Спочатку в період панування ідей Р. Вірхова про роль роздратування в розвитку раку до них відносили різні фактори хронічних ушкоджень, як механічні, так і хімічні. Однак з початку XX ст. У міру розвитку експериментальної онкології, хімії, фізики, вірусології та завдяки систематичним епідеміологічними дослідженнями виникли чіткі конкретні уявлення про канцерогенних агентів.

Комітет експертів ВООЗ дав таке визначення поняття канцероген: «Канцерогени - агенти, здатні викликати або прискорювати розвиток новоутворення, незалежно від механізму його дії або ступеня специфічності ефекту. Канцерогени - це агенти, які в силу своїх фізичних або хімічних властивостей можуть викликати незворотні зміни або пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатический контроль над соматичними клітинами »(ВООЗ, 1979).

В даний час твердо встановлено, що пухлини можуть викликати хімічні, фізичні або біологічні канцерогени.

[1], [2], [3], [4], [5],

Хімічні канцерогени

Експериментальні дослідження з експериментальної індукції пухлин різними агентами у тварин, розпочаті на початку XX ст. К. Ямагіва і К. Ічикава (K. Yamagiwa і К. Ichikawa, 1918), привели до відкриття значної кількості хімічних сполук різної структури, які отримали загальну назву бластомогенниє, або канцерогенні, речовини.

Одним з видатних дослідників цієї проблеми був Е. Кенневей (Е. Kennaway), який виділив у 1930-х рр. Бенз (а) пірен - перший з нині відомих хімічних канцерогенів навколишнього середовища. У ці ж роки Т. Йошида (T. Yoshida) і Р. Киносита (R. Kinosita) відкрили групу канцерогенних аміноазосоедіненій, а У. Хеупер (W. Heuper) вперше показав канцерогенність ароматичних амінів. У 1950-ті рр. П. Мейджил і Дж. Варні (P. Magee, J. Barnes), а слідом за ними Г. Дракрей (H. Druckrey) і співавт. Виявили групу канцерогенних N-нитрозосоединений. Тоді ж була показана канцерогенність деяких металів, виявлені канцерогенні властивості окремих природних сполук (афлатоксинов) і лікарських препаратів. Ці експериментальні дослідження підтвердили результати епідеміологічних спостережень над виникненням пухлин у людини.

В даний час всі відомі хімічні канцерогени поділяють на класи відповідно до хімічною будовою.

1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ).
2. Ароматичні азосоединения.
3. Ароматичні аминосоединения.
4. Нітрозні сполуки та нітрати.
5. Метали, металоїди і неорганічні солі.

Залежно від характеру дії на організм хімічні канцерогени поділяють на три групи:

1. канцерогени, що викликають пухлини переважно на місці аплікації;
2. канцерогени віддаленого вибіркової дії, що викликають пухлину в тому чи іншому органі;
3. канцерогени множинного дії, що провокують розвиток пухлин різної морфологічної структури і в різних органах.

Міжнародне агентство з вивчення раку (м Ліон, Франція), яке є спеціалізованим органом ВООЗ, провело узагальнення і аналіз відомостей про канцерогенних факторів. Понад 70 томів, виданих агентством, містять дані, які свідчать про те, що приблизно з 1 000 підозрілих щодо канцерогенності агентів тільки для 75 речовин, виробничих шкідливостей і інших чинників доведено, що вони можуть бути причиною виникнення раку у людини. Найнадійнішим доказом є результати багаторічних епідеміологічних спостережень за великими групами людей, проведені в багатьох країнах, які показали, що контакт з речовинами у виробничих умовах викликав утворення злоякісних пухлин. Однак докази канцерогенності сотень інших речовин у виникненні раку у людини носять не прямий, а непрямий характер. Наприклад, такі хімічні речовини, як нітрозаміни або бенз (а) пірен викликають рак в дослідах на багатьох видах тварин. Під їх впливом культивовані в штучному середовищі нормальні клітини людини можуть перетворитися в злоякісні. Хоча ці докази не підкріплені статистично достовірним числом спостережень над людьми, канцерогенна небезпека таких з'єднань сумнівів не викликає.

Міжнародне агентство з вивчення раку склало детальну класифікацію досліджених на канцерогенність факторів. Відповідно до цієї класифікації всі хімічні речовини поділені на три категорії. Перша категорія - це речовини, канцерогенні для людини і тварин (азбест, бензол, бензидин, хром, вінілхлорид і ін.). Друга категорія - ймовірні канцерогени. Ця категорія в свою чергу підрозділена на підгрупу А (канцерогени високого ступеня ймовірності), представлену сотнями речовин, канцерогенних для тварин двох або кількох видів (афлатоксин, бенз (а) пірен, берилій та ін.), І підгрупу В (канцерогени низького ступеня ймовірності ), що характеризується канцерогенні властивості для тварин одного виду (адриамицин, хлорфеноли, кадмій і ін.). Третя категорія - це канцерогени, речовини або групи сполук, які неможливо класифікувати через нестачу даних.

Названий перелік речовин в даний час є найбільш переконливим міжнародним документом, що містить дані про канцерогенних агентів і ступеня доведеності їх канцерогенної небезпеки для людини.

Незалежно від структури і фізико-хімічних властивостей все хімічні канцерогени мають ряд спільних рис дії. Перш за все для всіх канцерогенів характерний тривалий латентний період дії. Слід розрізняти істинний, або біологічний, і клінічний латентний період. Малигнизация клітин починається не з моменту контакту їх з канцерогеном. Хімічний канцерогени піддається в організмі процесів біотрансформації, в результаті чого утворюються канцерогенні метаболіти, які, проникаючи в клітину, викликають глибокі порушення, що закріплюються в її генетичному апараті, обумовлюючи малигнизацию клітини.

Істинний, або біологічний, латентний період - це період часу від утворення в організмі канцерогенних метаболітів до початку неконтрольованого розмноження малігнізованих клітин. Зазвичай використовують поняття клінічного латентного періоду, який значно довше біологічного. Він обчислюється часом від початку контакту з канцерогенним агентом до клінічного виявлення пухлини.

Другою суттєвою закономірністю дії канцерогенів є залежність «доза - час - ефект»: чим вище разова доза речовини, тим коротше латентний період і тим вище частота виникнення пухлин.

Інший закономірністю, характерною для дії канцерогенів, є стадійність морфологічних змін, що передують розвитку раку. Ці стадії включають диффузную нерівномірну гіперплазію, вогнищеві проліферати, доброякісні та злоякісні пухлини.

Хімічні канцерогени поділяють на дві групи в залежності від їх природи. Переважна більшість канцерогенних хімічних сполук мають антропогенне походження, їх поява в навколишньому середовищі пов'язано з діяльністю людини. В даний час відомі багато технологічні операції, при яких можуть утворюватися, наприклад, найбільш поширені канцерогени - поліциклічні ароматичні вуглеводні. Це перш за все процеси, пов'язані зі спалюванням і термічною переробкою палива та інших органічних матеріалів.

Друга група - природні канцерогени, не пов'язані з виробничою або іншою діяльністю людини. До них відносяться продукти життєдіяльності деяких рослин (алкалоїди) або цвілевих грибів (мікотоксини). Так, афлатоксини є метаболітами відповідних мікроскопічних цвілевих грибків, що паразитують на різних харчових продуктах і кормах.

Раніше передбачалося, що гриби, які продукують афлатоксини, поширені тільки в тропічних і субтропічних країнах. Відповідно до сучасних уявлень потенційна небезпека появи цих грибів, а отже, і забруднення харчових продуктів афлатоксинами майже повсюдна, за винятком лише країн з холодним кліматом, таких як Північ Європи і Канада.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Фізичні канцерогени

До них належать такі канцерогени:

• різні види іонізуючої радіації (рентгенівські, гамма-промені, елементарні частинки атома - протони, нейтрони, альфа, бета-частинки і ін.);
• ультрафіолетове випромінювання;
• механічні травми тканин.

Слід зазначити, що ще до відкриття хімічних канцерогенів, в 1902 р Е. Фрібе (Е. Frieben) описав рак шкіри у людини, викликаний рентгенівськими променями, а в 1910 р Дж. Клунет (J. Clunet) вперше отримав пухлини у тварин за допомогою рентгенівського опромінення. У наступні роки зусиллями багатьох радіобіологів і онкологів, в тому числі і вітчизняних, було встановлено, що опухолеродного ефектами володіють не тільки різні види штучно викликаного іонізуючого випромінювання, а й природні джерела, включаючи ультрафіолетове випромінювання сонця.

У сучасній літературі до фізичних канцерогенним агентам навколишнього середовища прийнято відносити лише радіаційні фактори - іонізуюче випромінювання всіх видів і типів і ультрафіолетове випромінювання сонця.

Розглядаючи канцерогенез як багатостадійний процес, що складається з ініціації, промоції та прогресії, встановлено, що іонізуюче випромінювання є слабким мутагенів в активації протоонкогенов, це може мати значення на ранніх стадіях канцерогенезу. У той же час іонізуюче випромінювання високоефективно в дезактивації генів-супресорів пухлинного росту, що має значення для прогресії пухлин.

Біологічні канцерогени

Питання про роль вірусів в етіології пухлин виник на початку XX ст. У 1910 р П. Роус (P. Rous) вперше перев безклітинним фільтратом пухлина у птахів і пояснив це наявністю пухлинного вірусу, чим підтвердив положення А. Боррель (A. Borrel) і ще більш ранніх авторів про віруси як причину раку.

В даний час відомо, що 30% всіх онкологічних захворювань викликають віруси, в тому числі віруси папіломи людини. Вірус папіломи людини визначається в 75 - 95% спостережень плоскоклітинного раку шийки матки. Кілька типів вірусу папіломи людини виявлено в пухлини при інвазивному раку порожнини рота, ротоглотки, гортані і порожнини носа. Віруси папіломи людини 16-го і 18-го типів грають важливу роль в канцерогенезі раку органів голови і шиї, особливо при раку ротоглотки (54%) і гортані (38%). Вчені вивчають зв'язок вірусу герпесу з лімфомами, саркомою Капоші, вірусу гепатиту В і С з раком печінки.

Однак захворюваність на рак на порядок нижче частоти вірусних інфекцій. Це змушує припустити, що для розвитку пухлинного процесу одного наявності вірусів недостатньо. Необхідно ще наявність якихось клітинних змін або змін імунної системи господаря. Тому на сучасному етапі розвитку онкології і онковірусологіі слід думати, що з клінічної точки зору онкогенні віруси не є інфекційними. Віруси, так само як хімічні і фізичні канцерогени, служать лише екзогенними сигналами, що впливають на ендогенні онкогени - гени, які контролюють клітинний розподіл і диференціювання. Молекулярний аналіз вірусів, пов'язаних з розвитком раку, показав, що їх функція, принаймні частково, пов'язана зі зміною кодування білків-супресорів, які регулюють ріст клітини і апоптоз.

З точки зору онкогенности віруси умовно можна поділити на «істинно онкогенні» і «потенційно онкогенні». Перші, незалежно від умов взаємодії з клітиною, викликають перетворення нормальних клітин в пухлинні, тобто є природними, природними збудниками злоякісних новоутворень. До них відносяться РНК-містять онкогенні віруси. Друга група, що включає ДНК-віруси, здатна викликати трансформацію клітин і утворення злоякісних пухлин лише в лабораторних умовах і у тварин, які не є природними, природними носіями ( «господарями») цих вірусів.

До початку 1960-х рр. Л. А. Зільбер в остаточному вигляді сформулював вирусогенетичної гіпотезу, основним постулатом якої є думка про фізичної інтеграції геномів вірусу і нормальної клітини, тобто при попаданні онкогенного вірусу в заражену клітину перший впроваджує свій генетичний матеріал до складу хромосоми клітини-господаря, стаючи її інтегральною частиною - «геном» або «батареєю генів», тим самим индуцируя перетворення нормальної клітини в пухлинну.

Сучасна схема вірусного канцерогенезу полягає в наступному:

1. вірус проникає в клітину; його генетичний матеріал закріплюється в клітці шляхом фізичної інтеграції з клітинної ДНК;
2. в складі вірусного генома є специфічні гени - онкогени, продукти яких безпосередньо відповідають за перетворення нормальної клітини в пухлинну; такі гени в складі інтегрованого вірусного генома повинні почати функціонувати з утворенням специфічних РНК і онкобелков;
3. онкобелкі - продукти онкогенів - впливають на клітину таким чином, що вона втрачає чутливість до впливам, які регулюють її поділ, і стає пухлинної і по іншим фенотипическим ознаками (морфологічними, біохімічними і т.д.).

[14], [15], [16], [17], [18]