Клінічне значення ендотеліальної дисфункції у дітей з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою

Бронхіальна астма (БА) є одним з найпоширеніших захворювань дитячого віку. Епідеміологічні дослідження останніх років свідчать про те, що від 5 до 10% дітей страждають цим захворюванням, і з кожним роком цей показник збільшується. Серйозну тривогу викликає також зростання смертності від бронхіальної астми та кількості госпіталізацій в педіатричні установи. В останні роки пильний інтерес дослідників при вивченні механізмів розвитку бронхіальної астми викликає ендотеліальна дисфункція. Ендотелій є метаболічно активним високоспеціалізованих монослоем клітин, що вистилає всі судини організму людини. Ендотеліальні клітини, специфічно реагуючи на різні молекулярні сигнали, виконують різноманітні функції, в тому числі транспортні, бар'єрні, беруть участь у метаболізмі позаклітинного матриксу, біосинтезі різних цитокінів, ангіогенезі, регулюють процеси згортання крові, судинний тонус і імунозапальні реакції, беруть участь в продукції і метаболізмі оксиду азоту. Участь ендотелію в регуляції системного та легеневого судинного тонусу здійснюється шляхом утворення і вивільнення вазодилататорних і вазоконстрікторних речовин, зокрема ендотеліну-1 і ендотелій-залежного розслаблюючого фактора - оксиду азоту (NO)]. Дисфункція ендотелію, що наступає при впливі ушкоджує агентів (механічних, інфекційних, обмінних, іммуннокомплексних і т. П.), Різко змінює напрямок його ендокринної активності на протилежну: утворюються вазоконстріктори, ендотеліну, коагулянти. Дисфункція ендотелію порушує співвідношення між NO (антиагрегантів, антикоагулянтом, вазодилятатором) і пероксінітратом-метаболитом NO, яке підвищує рівень окисного стресу, що призводить до різних патофизиологическим реакцій. В останнє десятиліття дослідники підкреслюють шкідливу дію прозапальних цитокінів (ІЛ-1-р, ФНП-а, ІЛ-8 та ін.) На ендотелій судин, що запускають каскад процесів від локальної вазоконстрикції і вивільнення факторів росту до процесів ремоделювання судинної стінки. У зв'язку з цим особливий інтерес представляє питання про співвідношення иммуновоспалительного активації і стану судинного ендотелію у хворих на бронхіальну астму. Ендотеліальна дисфункція розглядається як один з можливих патогенетичних механізмів формування бронхіальної астми. Морфологічно у пацієнтів з бронхіальною астмою наголошується підвищення перетину підслизового шару судин, збільшення числа судин в стінках дихальних шляхів, потовщення інтими. Подібні елементи ремоделювання виявляються вже в дитячому віці на тлі легкого перебігу бронхіальної астми.

Механізми ендотеліальної дисфункції та ремоделювання судин дихальних шляхів ще недостатньо вивчені, що і послужило причиною для нашого дослідження.

Метою роботи стало дослідження функції ендотелію у дітей з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою в періоді загострення і ремісії.

Обстежено 147 хворих дітей у віці 1-17 років. Відповідно до нозологічними формами і тяжкістю захворювання діти були розділені на групи: пацієнти з рецидивуючим обструктивним бронхітом (1-я група), интермиттирующей БА (2-я група), персистуючої бронхіальної астми легкого ступеня (3-я група), персистуючої БА середньої тяжкості або тяжкого (4-я група) під час загострення захворювання (відповідно підгрупи 1А, 2А, ЗА, 4А) і в періоді ремісії (відповідно підгрупи 1Б, 2Б, ЗБ, 4Б).

Рівень ендотеліну-1 (ЕТ-1) в крові визначався методом імуноферментного аналізу з використанням стандартних реактивів фірми «DRG» (США). NO в крові визначався за рівнем кінцевих метаболітів (нітритів (NO2) / нітратів (NO3)) калориметричних методом з використанням реактивів Грісса. Допплер-ехокардіографії серця і судин проводили на ультразвуковому апараті «AU 3 Partner» фірми «Esaote Biomedica» (Італія) з вимірюванням показників середнього тиску в легеневій артерії по Кітобатаке. До групи контролю були включені 13 практично здорових дітей аналогічного віку без ознак будь-яких гострих або хронічних захворювань.

Статистичний аналіз даних проводили за допомогою статистичних пакетів Excel lor Windows і Statistica 7.0. For Windows.

З огляду на відсутність даних про значення рівнів обраних для дослідження показників у здорових дітей, для визначення нормативних параметрів були обстежені діти групи контролю.

Період загострення бронхіальної астми і рецидивуючого обструктивного бронхіту характеризувався порушеннями легеневої вентиляції різного ступеня вираженості. Як відомо, вентиляційні порушення призводять до розвитку альвеолярної гіпоксії, яка не може не позначатися на стані функції ендотелію.

При оцінці показників в періоді загострення рівень вазоконстірікторного фактора ЕТ-1 достовірно підвищувався у всіх групах і був найбільш високим в групі дітей з важким і середньо-тяжким перебігом БА (підгрупа 4А). Перебіг захворювання в підгрупі 4А характеризувалося вираженими вентиляційними порушеннями за обструктивним типом, що приводять до альвеолярної гіпоксії, яка є потужним індуктором ЕТ-1. Крім индуцирующей ролі гіпоксії, для цієї групи хворих характерні виражені імунопатологічні реакції як за інтенсивністю, так і за тривалістю перебігу, які також сприяють більшій викиду ЕТ-1 ендотелієм судин.

Проведений аналіз множинного порівняння за методом Краскла - Уолліса виявив високо значимий критерій Н (Н = 38,02, р = 0,0001), що дає право стверджувати, що статистичні характеристики рівнів ЕТ-1 у хворих різних підгруп в періоді загострення достовірно різняться між собою, а їх рівень залежить від приналежності хворого до тієї чи іншої підгрупи. Так як пацієнти були розділені по групах відповідно до тяжкості захворювання, можна говорити про наявність зв'язку між рівнем ЕТ-1 і ступенем тяжкості захворювання.

Таким чином, в підгрупі 1А ендотеліальна дисфункція характеризувалася помірним підвищенням рівня ЕТ-1 і зниженням рівня нітратів і нітритів у крові. У пацієнтів в підгрупах 2А і ЗА (легкий перебіг бронхіальної астми) на тлі помірного підвищення рівня ЕТ-1 (0,1-0,13 нг / мл) відзначалося достовірне зниження рівня нітритів (4,44-4,64 мкмоль / л) в порівнянні з контролем і вирівнювання показників метаболізму NO за рахунок відносного збільшення рівня нітратів (31,54-33,48 мкмоль / л). Даний дисбаланс можна вважати прогностично несприятливим в зв'язку з тим, що зростання рівня нітратів пов'язують з посиленням перекисного окислення ліпідів, високо активних вільних радикалів і підвищенням активності індуцібельной NO-синтетази (iNOS) в гладких м'язах судин і макрофагів. У пацієнтів в підгрупі 4А з тяжким перебігом бронхіальної астми дисбаланс виражений ще більше: на тлі високого рівня ЕТ-1 (до 0,2 нг / мл) зазначалося більш виражене пригнічення ендотеліальної NO-синтетази (eNOS), що проявлялося зниженням рівня нітритів (6 , 19 мкмоль / л) і вираженою активацією iNOS, наслідком чого стало підвищення рівня нітратів і загальних метаболітів N0 в порівнянні з контрольною групою.

Для з'ясування наявності функціонального зв'язку між рівнем ЕТ-1 та показниками, що характеризують перебіг хронічних обструктивних захворювань легенів, була використана процедура множинної лінійної регресії з покроковим винятком незначних змінних. В результаті проведеного аналізу була отримана математична модель:

ЕТ-1 = -0,00368+ (0,0142 х тривалість захворювання) + (0,00532 х PLA), при R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; р = 0,001.

Коефіцієнт множинної регресії R відображає наявність статистично значущого зв'язку між рівнем ЕТ-1 і незалежними змінними (тривалість захворювання), а також середнім тиском в легеневій артерії (PLA). У той же час коефіцієнт детермінації R2 дає можливість стверджувати, що підвищення рівня ЕТ-1 на 52,5% зумовлено зміною рівня незалежних змінних цього рівняння, а саме тривалості захворювання (р = 0,008) і PLA (р = 0,022).

Оцінюючи метаболізм NO по його кінцевим метаболитам (нітрити, нітрати) у дітей в підгрупах, можна відзначити, що він змінювався різноспрямовано. У пацієнтів підгрупи 1А із загостренням рецидивуючого обструктивного бронхіту відзначалося зниження рівня метаболітів NO - як нітритів, так і нітратів, - що вказувало на дефіцит NO-залежної функції ендотелію, причому найбільш вираженим було зниження рівня нітритів. На сучасному етапі рівень нітритів крові розцінюється як предиктор активності ендотеліальної eNOS. Це вказує на виражене пригнічення eNO-синтетази, слабку реакцію iNO.

В періоді ремісії у всіх групах рівень ЕТ-1 зберігався помірно підвищеним в діапазоні 0,05-0,15 нг / мл в порівнянні з групою контролю і був найбільш підвищений у підгрупі 4Б до рівня 0,15 нг / мл. Подібні рівні ЕТ-1 вказують на те, що в підгрупі 4Б в порівнянні з іншими підгрупами зберігається найвищий метаболізм вазоконстрікторних факторів (ЕТ-1) в ендотелії судин. Можливо, це пов'язано з тим, що у пацієнтів з важким перебігом БА зберігаються приховані обструктивні зміни функції зовнішнього дихання, альвеолярна гіпоксія, що стимулює найбільш високий викид ЕТ-1 ендотеліальними клітинами.

Високо значимий критерій Краскла - Уолліса Н (Н = 34,68, ^ = 0,0001), встановлений в результаті множинного порівняння, дає право стверджувати, що статистичні характеристики показників ЕТ-1 різних підгруп достовірно різняться між собою, а рівень їх залежить від приналежності хворого до тієї чи іншої групи. Таким чином, як і в періоді загострення, можна говорити про наявність зв'язку між рівнем ЕТ-1 і ступенем тяжкості захворювання.

Додатково проведений аналіз кореляційних зв'язків між рівнем ЕТ-1 та показниками перебігу хронічних обструктивних захворювань легенів виявив наявність достовірної прямого зв'язку між рівнем ЕТ-1 і PLA (r = +0,38, р <0,014) пацієнтів в періоді ремісії.

Метаболізм NO в досліджуваних групах поводиться різноспрямовано. У групі дітей з рецидивуючим обструктивним бронхітом (підгрупа 1Б) відзначається збільшення рівня нітритів у крові до 5,48 мкмоль / л, хоча вони залишаються зниженими в порівнянні з контрольною групою, і виражене підвищення рівня нітратів до 41,45 мкмоль / л, що можна розцінювати як компенсаторну реакцію на дефіцит ендотеліального NO. У групах дітей з легким перебігом бронхіальної астми відзначалося помірне підвищення нітритів до 5,6-6,45 мкмоль / л (що нижче, ніж в групі контролю). Це можна розцінювати як посилення активності eNOS і протекторної дії метаболітів NO. Найбільш виражений дисбаланс обміну NO відзначений у дітей підгрупи 4Б, який проявився в зниженні рівня нітритів у порівнянні з фазою загострення і підвищенням рівня нітратів. Ці дані можуть говорити про вираженому пригніченні eNOS навіть в період ремісії і зберігається патологічної активності iNOS.

В результаті проведеного дослідження можна зробити наступні висновки.

У хворих дітей з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою виявлені зміни рівнів ендотелій-залежних факторів (ЕТ-1 і метаболіти NO) в залежності від стадії і тяжкості захворювання.

У фазі загострення захворювання у хворих всіх підгруп встановлені односпрямовані зміни в вигляді підвищення рівня ЕТ-1, причому найбільш виражені - у хворих з важким і середньотяжким перебігом бронхіальної астми до рівня 0,2 нг / мл.

Доведено наявність функціонального зв'язку між рівнем ЕТ-1 та показниками, що характеризують перебіг хронічного обструктивного захворювання легень (тривалість захворювання), і рівнем середнього тиску в легеневій артерії у пацієнтів з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою в періоді загострення захворювання.

Зміна рівнів метаболітів NO (нітрати, нітрити) носило різноспрямований характер у вигляді стійкого зниження нітритів у фазі загострення і ремісії і підвищення рівня нітратів переважно при тяжкому перебігу бронхіальної астми.

У хворих з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою виявлено наявність ендотеліальної дисфункції, причому більш вираженою у пацієнтів в стадії загострення, що проявлялося у вигляді вазоконстрикції, підвищення середнього PLA і рівня ЕТ-1, індуктором синтезу якого були гіпоксія і патоіммунологіческіе реакції. При цьому низький рівень метаболіту NO (нітрит) пов'язаний з пригніченням ендотеліальної NO-синтетази, а збільшення рівня нітратів пов'язано з напрацюванням патогенного NO (індуцібельний NO), що могло служити фактором, що призводить до деструкції ендотелію і підтримці патологічного процесу в легенях.

В. В. Поляков, проф. А. С. Сенаторова. Клінічне значення ендотеліальної дисфункції у дітей з рецидивуючим обструктивним бронхітом і бронхіальною астмою // Міжнародний медичний журнал №4 2012

[1], [2], [3], [4],