Ламотрин

Ламотрин є протисудомним засобом і містить речовину ламотриджин.

[ 1 ]

Показання до застосування Ламотрину

Серед показань:

• лікування епілепсії. У дітей віком від 12 років та дорослих: у комбінації або для монотерапії генералізованих або парціальних форм епілептичних нападів (також тоніко-клонічного типу), а також разом із цими нападами, що розвиваються на тлі синдрому Леннокса-Гасто. Для дітей віком від 2 до 12 років із вищезазначеними розладами – як додатковий препарат;
• монотерапія типових форм легкої епілепсії;
• Лікування біполярних розладів у дорослих. Профілактика розвитку стадій емоційних розладів у людей з біполярним розладом – головним чином профілактика проявів депресії.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Форма випуску

Випускається у таблетках по 25, 50 або 100 мг. Один блістер містить 10 таблеток. Упаковка містить 1, 3 або 6 блістерних смужок.

[ 5 ]

Фармакодинаміка

Ламотриджин – похідна фенілтриазину. Це протисудомний засіб, який діє на організм шляхом блокування вольтаж-залежних натрієвих каналів всередині пресинаптичних нейронних стінок, а також шляхом пригнічення надмірної кількості вивільнених нейромедіаторів зі збуджуючою активністю. Це головним чином глутамат, амінокислота, яка є одним з основних збудників епілептичних нападів.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокінетика

Після перорального застосування препарат повністю та досить швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Пікова концентрація речовини у плазмі спостерігається через 2,5 години. При прийомі препарату з їжею період досягнення пікового значення подовжується, але їжа не впливає на ступінь абсорбції.

Синтез з білками плазми досягає 55%. Активний компонент проходить інтенсивний процес метаболізму, а основним продуктом його розпаду є N-глюкуронід. Період напіввиведення речовини у дорослої людини становить 29 годин, а у дітей цей період коротший.

Продукти розпаду переважно виводяться через нирки (у незміненому вигляді – менше 10%), ще 2% речовини виводиться з калом.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Спосіб застосування та дози

Схема застосування для лікування епілепсії у дітей від 12 років, а також дорослих.

Монотерапія:

• 1-2 тижні – 25 мг ліків один раз на день;
• 3-4 тижні – 50 мг ліків один раз на день;
• підтримуючі дози – 100-200 мг на добу (одноразово або розділені навпіл). Необхідна доза досягається шляхом поступового збільшення добової норми кожні 1-2 тижні на 50-100 мг до досягнення бажаного ефекту. Іноді розмір такої добової дози може досягати 500 мг.

У комбінації з вальпроатом натрію (за винятком інших додаткових препаратів):

• 1-2 тижні – 25 мг через день (або 12,5 мг на день);
• 3-4 тижні – 25 мг один раз на день;
• підтримуюче лікування – 100-200 мг на добу (одноразово або розділено навпіл). Необхідна доза досягається шляхом її збільшення кожні 1-2 тижні на 25-50 мг.

У комбінації з карбамазепіном, фенітоїном, примідоном, а також фенобарбіталом або іншими індукторами печінкових ферментів (вальпроат натрію не застосовується):

• 1-2 тижні – одноразово 50 мг на день;
• 3-4 тижні – розділіть добову дозу 100 мг на 2 прийоми;
• підтримуюча доза – 200-400 мг на добу (у 2 прийоми), що досягається поступовим збільшенням не більше ніж на 100 мг кожні 1-2 тижні. У деяких випадках потрібне було застосування добової дози 700 мг.

У комбінації з іншими препаратами, що не мають значного впливу (інгібування/індукції) на печінкові ферменти (вальпроат натрію не застосовується):

• 1-2 тижні – один раз на день, 25 мг;
• 3-4 тижні – 50 мг один раз на день;
• підтримуюче лікування – 100-200 мг на добу (одноразово або у 2 прийоми). Необхідного значення слід досягти шляхом поступового збільшення дози через 1-2 тижні на 50-100 мг.

Схема усунення епілептичних нападів у дітей віком 2-12 років.

Монотерапія при типовій формі незначних судом:

• 1-2 тижні – 0,3 мг/кг на добу (одноразово або у 2 прийоми);
• 3-4 тижні – 0,6 мг/кг на добу (одноразова доза або 2 дози);
• підтримуюча терапія – 1-10 мг/кг на день (один або два рази на день). Бажаного значення можна досягти, поступово збільшуючи кількість на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні. Іноді пацієнтам потрібні сильніші дози. Максимально дозволена доза на день – 200 мг.

У комбінації з натрієвою сіллю (без посилання на інші додаткові препарати):

• 1-2 тижні – на добу (одноразова доза) 0,15 мг/кг;
• 3-4 тижні – один раз на день (0,3 мг/кг);
• підтримуюча терапія – 1-5 мг/кг на добу (один або два рази на день). Цього досягають поступовим збільшенням значення на 0,3 мг/кг через 1-2 тижні. Не можна приймати більше 200 мг на добу.

У комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, примідоном та карбамазепіном або іншими індукторами печінкових ферментів (без використання натрієвої солі):

• 1-2 тижні – двічі на день введення препарату в кількості 0,6 мг/кг;
• 3-4 тижні – 1,2 мг/кг на день (двічі на день);
• підтримуюча доза – 5-15 мг/кг на добу (2 рази на день). Цього значення можна досягти, поступово збільшуючи дозу через 1-2 тижні на 1,2 мг/кг. Допускається не більше 400 мг препарату на добу.

У комбінації з іншими препаратами, що не мають помітного впливу (шляхом пригнічення/індукції) на ферменти печінки (без солі натрію):

• 1-2 тижні – одноразова або подвійна доза 0,3 мг/кг препарату на добу;
• 3-4 тижні – 0,6 мг/кг на добу (1-2 дози);
• підтримуюча доза – 1-10 мг/кг на добу (1-2 рази на день). Її можна досягти, поступово збільшуючи добову дозу (через 1-2 тижні) на 0,6 мг/кг. Допускається не більше 200 мг препарату на добу.

(Для людей, які приймають протисудомні препарати з невідомою взаємодією з ламотриджином, рекомендується режим лікування, придатний для комбінації з вальпроатом.)

Для досягнення стабілізуючої добової дози під час лікування дорослих з біполярним розладом рекомендується наступна схема збільшення дози ламотрину.

Як додатковий засіб разом з інгібіторами ферментів печінки, а також з вальпроатом:

• 1-2 тижні – 25 мг через день;
• 3-4 тижні – 25 мг щодня (одноразово);
• 5-й тиждень – 50 мг щодня (1-2 дози);
• Тиждень 6 (стабілізуюча доза) – 100 мг (один або два рази на день). Максимальна добова доза – 200 мг.

Як допоміжний препарат з індукторами печінкових ферментів (без комбінації з вальпроатами та іншими інгібіторами), такими як примідон, карбамазепін, фенітоїн, а також фенобарбітал або інші індуктори процесів глюкуронізації ламотриджину:

• 1-2 тижні – один раз на день, 50 мг;
• 3-4 тижні – 100 мг (у 2 прийоми) на день;
• 5-й тиждень – 200 мг на день (2 прийоми);
• 6-й тиждень (стабілізуючий) – 300 мг на день у 2 прийоми (6-й тиждень), з можливим збільшенням, за необхідності, до 400 мг (7-й тиждень), також приймати у 2 прийоми.

Для монотерапії або в комбінації з препаратами, що не мають значного впливу (індукції або інгібування) на функцію печінкових ферментів:

• 1-2 тижні – 25 мг один раз на день;
• 3-4 тижні – 50 мг (1-2 дози);
• 5-й тиждень – 100 мг на добу (одноразово або у 2 прийоми);
• Тиждень 6 (стабілізуючий) – 200 мг на день (в 1 прийом або розділити навпіл). Також відзначалися дози в діапазоні 100-400 мг.

(У цьому випадку стабілізуюче значення може змінюватися залежно від забезпеченого лікувального ефекту).

Розмір стабілізуючої дози препаратів при лікуванні біполярних розладів з подальшим припиненням прийому додатково використовуваних протисудомних або психотропних препаратів.

При подальшому припиненні застосування інгібіторів печінкових ферментів (наприклад, вальпроатів):

• 1-й тиждень – збільшити стабілізуюче значення вдвічі, але не більше ніж на 100 мг на тиждень (наприклад, збільшити зі 100 до 200 мг на день на тиждень);
• 2-3 тижні – підтримка цього значення (200 мг на добу; за необхідності дозу можна збільшити до 400 мг) з вживанням у 2 прийоми.

При подальшому припиненні прийому індукторів печінкових ферментів (дозозалежні схеми лікування) – карбамазепіну, примідону, а також фенітоїну з фенобарбіталом тощо:

• Дозування протягом 1-го тижня – 400 мг; 2-го тижня – 300 мг; 3-го тижня – 200 мг;
• Дозування протягом 1-го тижня – 300 мг; 2-го тижня – 225 мг; 3-го тижня – 150 мг;
• Дозування протягом 1-го тижня – 200 мг; 2-го тижня – 150 мг; 3-го тижня – 100 мг.

При подальшій відміні інших препаратів, які не мають помітного впливу на процес глюкуронізації активної речовини (пригнічення/індукція):

• Протягом усього періоду терапії (3 тижні) підтримуюча добова доза становить 200 мг (двічі на день). Це значення може коливатися в межах 100-400 мг.

Зміна розміру дози препарату для людей з біполярним розладом у поєднанні з іншими препаратами.

У комбінації з інгібіторами ферментів печінки (вальпроатами); дозування ламотриджину враховується:

• підтримуюче значення: 200 мг на день; 1-й тиждень – 100 мг на день; 2-й та з 3-го тижня – підтримка значення, встановленого в 1-й тиждень (100 мг/день);
• підтримуюча доза 300 мг на добу; у 1-й тиждень – 150 мг на добу; у 2-й та з 3-го тижня зберігається дозування першого тижня (150 мг/добу);
• підтримуюча доза: 400 мг на добу; у 1-й тиждень – 200 мг на добу; у 2-й та з 3-го тижня необхідно підтримувати дозу першого тижня (200 мг на добу).

У комбінації з індукторами печінкових ферментів (карбамазепін, фенітоїн, примідон, фенобарбітал або інші препарати з цієї категорії) без застосування вальпроатів; доза Ламотрину враховується:

• підтримуюча доза: 200 мг на добу; у 1-й тиждень – 200 мг; у 2-й тиждень – 300 мг; починаючи з 3-го тижня – 400 мг;
• підтримуюча доза: 150 мг/добу; у 1-й тиждень – 150 мг; у 2-й тиждень – 225 мг; починаючи з 3-го тижня – 300 мг;
• підтримуюча доза: 100 мг/добу; у 1-й тиждень – 100 мг; у 2-й тиждень – 150 мг; починаючи з 3-го тижня – 200 мг.

У комбінації з препаратами, що не мають значного інгібуючого або індукуючого впливу на ферменти печінки:

• Протягом усього курсу дозування слід підтримувати на рівні 200 мг на добу.

[ 16 ], [ 17 ]

Використання Ламотрину під час вагітності

Існуючі дані після виведення препарату на ринок з кількох відомих реєстрів понад 2000 вагітних жінок (1 триместр), які отримували монотерапію ламотриджином, показали, що значного збільшення частоти багатьох вроджених вад розвитку не спостерігається. Однак, також є обмежена кількість реєстрів, які показали високу частоту ізольованих щілин у роті.

Поточна інформація контрольованих досліджень не показує підвищеного ризику розвитку щілин ротової порожнини порівняно з іншими вродженими вадами після застосування ламотриджину. Якщо лікування препаратом неможливо уникнути, рекомендується приймати його у найнижчій ефективній дозі.

Наразі інформації про застосування ламотриджину в комбінації з іншими препаратами під час вагітності мало, тому неможливо визначити, чи впливає ця речовина на ймовірність вроджених вад розвитку, пов'язаних з іншими препаратами.

Як і інші препарати, Ламотрин призначають вагітним жінкам лише тоді, коли ймовірність корисного ефекту для жінки перевищує можливість негативних реакцій у плода.

Оскільки ламотриджин має слабкий інгібуючий вплив на дигідрофолатредуктазу та може знижувати рівень фолієвої кислоти, теоретично він може збільшити ймовірність розвитку порушень ембріонального розвитку. Тому необхідно враховувати необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування вагітності або на її ранніх стадіях.

Протипоказання

До протипоказань належать непереносимість ламотриджину або інших речовин, що містяться в препараті, а також дитячий вік до 2 років.

[ 13 ]

Побічна дія Ламотрину

В результаті використання препарату можуть розвинутися такі побічні ефекти:

• підшкірні тканини та шкіра: свербіж, шкірні висипання, синдроми Лайєлла або Стівенса-Джонсона;
• лімфа та кровотворення: панцито-, нейтро-, тромбоцито- або лейкопенія, агранулоцитоз, анемія (або її апластична форма), а також лімфаденопатія;
• органи імунної системи: набряк обличчя, порушення кровотворної або печінкової функції, синдром гіперчутливості (також стан лихоманки), поліорганна недостатність, а крім того, ДВЗ-синдром;
• психічні розлади: почуття агресії або дратівливості, поява галюцинацій або тиків, а також сплутаність свідомості;
• органи нервової системи: запаморочення та головний біль, відчуття безсоння або сонливості, розвиток атаксії, тремору, ністагму. Крім того, також серозний менінгіт, втрата рівноваги, збудження з відчуттям тривоги, рухові розлади, загострення рухового паралічу, екстрапірамідні синдроми, збільшення частоти судом та хореоатетозу;
• органи зору: розвиток кон'юнктивіту або диплопії, а також поява пелени перед очима;
• травна система: діарея, блювання, сухість у роті та нудота;
• печінка: порушення функції печінки, підвищення показників печінкових проб та печінкова недостатність;
• сполучні тканини, а також структура кісток і м’язів: розвиток артралгії або поява ознак ВКВ;
• інші розлади: біль у спині, підвищена стомлюваність.

[ 14 ], [ 15 ]

Передозування

Є інформація про гостре передозування внаслідок вживання препаратів у кількостях, що перевищують максимально допустимий рівень у 10-20 разів (включаючи летальні наслідки).

Симптомами є головний біль із запамороченням, ністагм, блювота, відчуття сонливості та розвиток атаксії. Крім того, спостерігається розлад свідомості, стан коми, важкі епілептичні напади, а також розширення зубців всередині комплексу QRS (починається затримка провідності всередині серцевих шлуночків).

Для зменшення всмоктування препарату слід провести промивання шлунка, а потім дати пацієнту ентеросорбенти. Після цього потрібна госпіталізація у відділення інтенсивної терапії для проведення необхідного підтримуючого та симптоматичного лікування.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Виявлено, що УДФГТ є ферментом, який бере участь у метаболізмі речовини ламотриджин. Немає достовірних фактів про те, що активний компонент Ламотрину здатний пригнічувати або стимулювати окислювальні ферменти печінки, які беруть участь у процесах метаболізму ліків, у лікарсько значущих межах. Також існує низька ймовірність його взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється за допомогою ферментів гемопротеїну 450. Водночас ламотриджин здатний самостійно індукувати власний метаболізм, хоча цей ефект досить слабкий і не має помітного клінічного значення.

Поєднання з протисудомними засобами.

Вальпроат, який значно пригнічує мікросомальні ферменти печінки, пригнічує метаболізм ламотриджину, а також подовжує період його напіввиведення приблизно вдвічі.

Протисудомні засоби, такі як примідон, фенобарбітал та карбамазепін з фенітоїном, що індукують мікросомальні ферменти печінки, збільшують швидкість метаболізму ламотриджину.

Є інформація про розвиток негативних реакцій з боку центральної нервової системи, включаючи диплопію, нудоту, запаморочення, атаксію та розмитість зору при поєднанні препарату з карбамазепіном. Після зниження дозування останнього симптоми розладу зазвичай зникають. Подібний ефект спостерігався при тестуванні комбінації Ламотрину з окскарбазепіном (препарат, який не індукує та не пригнічує ферменти печінки), хоча згідно з існуючою інформацією, жоден з них не впливає на метаболізм іншого.

Протисудомні засоби, такі як леветирацетам, зонісамід з габапентином, а також фелбамат з томіраматом і преагабаліном, які не мають індукуючої або пригнічуючої дії на ферменти печінки, не впливають на фармакокінетичні властивості ламотриджину. Він, у свою чергу, не впливає на фармакокінетичні характеристики прегабаліну з леветирацетамом. При поєднанні з ламотриджином показники топірамату збільшуються (на 15%).

Хоча є повідомлення про зміни рівнів інших протисудомних препаратів у плазмі крові, інформація, отримана в результаті випробувань, показує, що ламотриджин не впливає на рівень супутніх протисудомних препаратів у плазмі крові. Тестування in vitro показало, що активна речовина ламотрину не впливає на синтез інших протисудомних препаратів білками плазми.

Поєднання з іншими психотропними препаратами.

Взаємодія з речовинами, що не індукують та не пригнічують ферменти печінки (такі як арипіпразол, оланзапін та бупропіон з літієм).

При лікуванні біполярних розладів комбінація ламотриджину з арипіпразолом призводила до зниження пікових значень та значень AUC (приблизно на 10%) першого. Однак, не очікується, що такий ефект матиме суттєвий клінічний ефект.

Супутнє застосування з оланзапіном знижує піковий рівень та AUC ламотриджину на 20% та 24% (середнє значення) відповідно. Ефект такого масштабу дуже рідкісний у клінічній практиці. Ламотриджин не впливає на фармакокінетичні властивості оланзапіну.

При багаторазовому пероральному застосуванні бупропіону помітного лікарського впливу на властивості ламотриджину не спостерігається, можливе лише незначне підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У разі комбінації активної речовини з глюконатом літію властивості останнього залишаються незмінними.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину не мають суттєвого клінічного впливу на ефективність рисперидону. Супутнє застосування цих препаратів може спричинити сонливість.

Тестування in vitro показало, що на утворення основного продукту розпаду активного компонента препарату – N-глюкуроніду – лише незначно впливають такі речовини, як бупропіон, флуоксетин, амітриптилін, а також галоперидол з лоразепамом.

Дослідження процесів метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки показало, що ламотриджин не знижує швидкість кліренсу препаратів, які метаболізуються переважно за участю елемента CYP 2D6. Тести in vitro свідчать про те, що такі речовини, як фенелзин, тразодон, а також сертралін з рисперидоном і клозапіном, не впливають на швидкість кліренсу ламотриджину.

Поєднання з гормональною контрацепцією.

Є інформація, що етинілестрадіол (доза 30 мкг) та левоноргестрел (доза 150 мкг), що застосовуються в комбінації, що викликають виражену індукцію печінкових ферментів, здатні приблизно подвоїти виведення ламотриджину. Через це показник останнього знижується, а при тижневому інтервалі у використанні контрацептивів знову починає зростати (тимчасово та поступово).

У поєднанні з пероральними контрацептивами ламотриджин не впливає на рівень етинілестрадіолу та незначно знижує рівень левоноргестрелу у плазмі. Інформація про те, як ці зміни впливають на процес овуляції, відсутня.

Поєднання з іншими препаратами.

Ліки, що значно індукують печінкові ферменти (такі як рифампіцин, а також лопінавір з ритонавіром, а також атазанавір з ритонавіром).

У поєднанні з рифампіцином швидкість виведення збільшується, а період напіввиведення ламотриджину зменшується, оскільки відбувається індукція печінкових ферментів, відповідальних за процес глюкуронізації.

Лопінавір з ритонавіром приблизно вдвічі знижує рівень ламотриджину у плазмі крові через індукцію глюкуронізації.

Пацієнтам, які приймають лопінавір з ритонавіром та рифампіцином, слід використовувати режим, що підходить для одночасного застосування ламотриджину з відповідними препаратами, що індукують глюкуронідацію.

Комбінація з атазанавіром та ритонавіром (у дозах 300 та 100 мг) знижує піковий рівень та AUC ламотриджину в плазмі (дозування 100 мг) на 6% та 32% (в середньому) відповідно.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Умови зберігання

Ліки зберігають у стандартних умовах для лікарських засобів, недоступних для дітей. Температурні значення не більше 25°C.

[ 24 ]

Термін придатності

Ламотрин дозволено використовувати протягом 3 років з дати випуску препарату.

[ 25 ]