Лікування остеоартрозу: хондропротектори

Глюкозамина сульфат

Як природний компонент суглобового хряща глюкозаміну сульфат (Сульфатовані похідне природного аміномоносахарідом глюкозаміну) був вперше використаний як засіб, що стимулює репаративні процеси у хворих на остеоартроз, більше 20 років тому. Глюкозамина сульфат має гарну біодоступністю при пероральному застосуванні і сприятливим для остеоартрозу фармакокинетическим профілем, включаючи тропность до суглобового хряща. В умовах in vivo глюкозамін синтезується хондроцитами з глюкози в присутності глутаміну. Надалі глюкозамін використовується хондроцитами для синтезу глікозаміногліканів і протеогліканів.

Глюкозамін грає важливу роль в біохімічних процесах, що відбуваються в суглобовому хрящі, так як він утворює полісахаридні ланцюги основних гликозаминогликанов синовіальної рідини і хряшевого матриксу.

Фармакодинамічні ефекти глюкозаміну сульфату

Дія	Дані досліджень
Анаболическое	Глюкозамін - есенціальний субстрат для синтезу глікозаміногліканів і протея гліканов (Vidal у Plana RR et al .. 1978) Стимулює синтез протеогліканів культурою хондроцитів людини (Bassleer С. Et al., 1998) велічівает експресію генів протеогліканів в хондроцитах людини (Piperno M. Et al., 2000)
Антикатаболічний	Пригнічує дію катаболічних ферментів, таких, як стромелизин. Коллагеназа, фосфоліпаза А 2 і аггрекіназа (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. Et al., 2000) Сприяє адгезії хондроцитов до фібронектину (Piperno M. Et al., 1998)
Протизапальну	Пригнічує утворення супероксидних радикалів (Setnikar I. Et al., 1991) Пригнічує активність лізосомальних ферментів (Setnikar I. Et al., 1991) Пригнічує індукований синтез МО (Shikman AR et al., 1999) Знижує вміст ІЛ-1Р в синовіальній рідини (Pelletier JP et al., 1999) Чи не пригнічує синтез простагландинів (Setnikar I. Et al., 1991)

У контрольованому дослідженні W Noack і співавтори (1994) відзначили, що ефективність чотиритижневого лікування глюкозаміну сульфатом в дозі 1500 мг / добу (n = 126) значно перевищує таку плацебо (n = 126). Ефект лікування став очевидний через 2 тижні терапії, згодом протягом 2 тижнів симптоми остеоартрозу продовжували слабшати. Кількість побічних ефектів в основній групі статистично не відрізнялося від такого в групі плацебо.

Н. Muller-Fasbender і співавтори (1994) в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні виявили, що ефективність чотиритижневий терапії глюкозаміну сульфатом в дозі 1500 мг / добу (n = 100) еквівалентна такої ибупрофеном в дозі 1200 мг / добу (n = 99 ) у хворих з ОА колінних суглобів. Глюкозамина сульфат поступався ібупрофену за швидкістю настання ефекту (через 2 тижні від початку терапії), однак з безпеки значно перевершував його (6% побічних ефектів в групі глюкозаміну сульфату і 35% - в групі ібупрофену; р <0,001). Передчасне переривання лікування було зареєстровано у 1% хворих, які приймали глюкозаміну сульфат, і у 7% хворих, які лікувалися ібупрофеном (р = 0,035).

Шеститижневе лікування хворих на остеоартроз колінних суглобів шляхом внутрішньом'язового введення препарату (п ⁵ = 79, 400 мг 2 рази на тиждень) також виявилося ефективнішим плацебо (n = 76) за даними рандомізованого подвійного сліпого дослідження.

Метою дослідження GX Qui і співавторів (1998) було порівняння впливу глюкозаміну сульфату та ібупрофену на симптоми ОА колінних суглобів. Протягом 4 тижнів 88 хворих отримували глюкозаміну сульфат в дозі 1500 мг / добу і 90 хворих - ібупрофен в дозі 1200 мг / добу з подальшим двотижневим періодом спостереження після закінчення курсу лікування. Автори виявили, що ефективність глюкозаміну сульфату еквівалентна такої ібупрофену, отриманий ефект утримувався протягом 2 тижнів після закінчення лікування глюкозаміну сульфатом.

JY Reginster і співавтори (2001) вивчали вплив глюкозаміну сульфату в дозі 1500 мг / добу (n = 106) на прогресування структурних змін в суглобах і симптоми остеоартрозу у хворих з гонартрозом в порівнянні з плацебо (п = 106) після трьох років лікування. У групі хворих, які отримували плацебо, спостерігали прогресування звуження суглобової щілини з середньою швидкістю 0,1 мм на рік, тоді як у хворих, які лікувалися глюкозаміну сульфатом, прогресування звуження суглобової щілини не відзначено. Таким чином, до кінця 3-річної терапії середня і мінімальна висота суглобової щілини у хворих, які отримували глюкозаміну сульфат, була значно більшою, ніж в групі плацебо (р = 0,043 і р = 0,003 відповідно).

В середньому поданням короткострокових контрольованих клінічних досліджень побічні ефекти на тлі лікування глюкозаміну сульфатом спостерігалися в 15% випадків; приблизно з такою ж частотою побічні ефекти реєстрували в групах плацебо. Побічні ефекти терапії глюкозаміну сульфатом зазвичай були минущими, слабо вираженими і проявлялися відчуттям дискомфорту і болем в області шлунку, запором, діареєю, метеоризмом, нудотою, зрідка виникали реакції гіперчутливості (сверблячі висипання на шкірі, еритема), дуже рідко - головний біль, розлади зору, випадання волосся.

Хондроітин сульфат

Хондроітин сульфат - глікозаміноглікан, що локалізується в позаклітинному матриксі суглобового хряща. Фармакокінетичні дослідження показали, що при прийомі всередину він добре абсорбується і виявляється у високих концентраціях в синовіальній рідині. У дослідженнях in vitro показано, що хондроїтин сульфат має протизапальну активність, в основному на клітинний компонент запалення, стимулює синтез гіалуронової кислоти і протеогліканів і пригнічує дію протеолітичних ферментів.

В. Mazieres і співавтори (1996) в рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні вивчали ефективність і переносимість хондроїтин сульфату у 120 пацієнтів з остеоартрозом колінних і тазостегнових суглобів. Хворі приймали протягом 3 міс хондроїтин сульфат або плацебо по 4 капсули на добу з подальшою двомісячної фазою спостереження, в ході якої оцінювали віддалені результати. Первинним критерієм ефективності служила потреба в нестероїдних протизапальних засобів, виражена в діклофенаковом еквіваленті (мг). По завершенні тримісячного лікування пацієнти, які брали хондроїтин сульфат, потребували значно меншій кількості НПЗП, ніж хворі, які одержували плацебо, причому в період спостереження середню добову дозу НПЗП продовжували знижувати. Аналіз вторинних критеріїв ефективності (ВАШ, індекс Лекена, загальна оцінка ефективності лікарем і хворими) також продемонстрував статистично достовірну перевагу досліджуваного препарату над плацебо. Переносимість хондроїтин сульфату була порівнянною з плацебо - побічні ефекти зареєстровані у 7 хворих контрольної групи (біль у шлунку, запор, діарея, набряк повік) і у 10 хворих контрольної групи (біль у шлунку, нудота, діарея, сонливість, сухість слизової оболонки порожнини рота).

В іншому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні проводили порівняльну оцінку ефективності та переносимості двох режимів дозування хондроитин сульфату (1200 мг / добу одноразово або в 3 прийоми) у хворих на остеоартроз колінних суглобів (I-III стадії по Kellgren і Lawrence). У хворих, які отримували хондроїтин сульфат, спостерігали значне зниження індексу Лекена і ВАШ (р <0,01), в той час як в групі плацебо відзначалися лише достовірна позитивна динаміка ВАШ (р <0,05) і недостовірна тенденція до зниження індексу Лекена ( р> 0,05). Переносимість хондроїтин сульфату була задовільною і порівнянної з перенесенням плацебо (побічні ефекти спостерігали у 16 з 83 хворих, які лікувалися хондроитин сульфатом, і у 12 з 44 хворих, які отримували плацебо).

У публікації L. Bucsi і G. Poor (1998) узагальнені результати 6-місячного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ефективності та переносимості хондроитин сульфату в дозі 800 мг / сут у 80 хворих на остеоартроз колінних суглобів (I-III стадія по Kellgren і Lawrence), проведеного в двох центрах. За даними ВАШ в групі хондроитин сульфату спостерігали повільне зменшення вираженості болю протягом всього дослідження (на 23% - через 1 міс, на 36% - через 3 міс, на 43% - до кінця лікування), тоді як на тлі плацебо спостерігалось незначне зниження показника (на 12% - через 1 міс, на 7% - через 3 міс і на 3% - до кінця дослідження). Аналогічну динаміку спостерігали з боку індексу Лекена. Переносимість хондроїтин сульфату і плацебо була однаковою.

D. Uebelhart і співавтори (1998) в пілотному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчали вплив хондроитин сульфату (800 мг / добу протягом 1 року) на прогресування остеоартрозу колінних суглобів у 42 хворих. Цифровий автоматичний аналіз рентгенограм колінних суглобів, виконаних перед початком лікування і після його закінчення, показав, що у хворих, які лікувалися хондроитин сульфатом, спостерігали стабілізацію висоти суглобової щілини в медіальній області ТФО колінного суглоба, тоді як в групі плацебо було достовірне звуження суглобової щілини.

В Україні зареєстровано препарат цієї групи Структум (компанії «П'єр Фабр Медикамент», Франція), що містить хондроїтин сульфат, отриманий з хрящової тканини птахів (два ізомери хондроитин-4, і 6-сульфату). Численними дослідженнями доведено, що Структум пригнічує катаболические процеси в хрящі: пригнічує синтез матриксних металопротеаз колагенази і аггрекенази, пригнічує апоптоз хондроцитів, пригнічує синтез антитіл до колагену і активує анаболічні процеси: підвищує синтез протеогліканів і колагену in vitro, стимулює синтез гіалуронової кислоти. Всі ці дані вказують на потенційне «хондромодифікуючих» дію хондроїтин сульфату.

Структум реставрує механічну цілісність і еластичність хрящової матриці і грає роль своєрідного мастила суглобових поверхонь. Клінічно це проявляється в значному поліпшенні рухливості суглоба, ефективному зменшенні вираженості больового синдрому, зниження потреби в НПЗП.

Добова доза становить 1 г (по 1 капсулі 2 рази на день). Рекомендований початковий курс для досягнення стабільного терапевтичного ефекту повинен становити 6 міс, тривалість післядії від 3 до 5 міс.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Препарати гіалуронової кислоти і натрію гіалуронату

Препарати гіалуронової кислоти і натрію гіалуронату - повільно діючі протівоартрозние засоби, до складу яких входять гіалуронова кислота або її натрієва сіль - полісахарид, натуральний компонент суглобового хряща. Гіалуронова кислота є природним фактор, який бере участь в трофіці суглобового хряща.

Гіалуронова кислота і її натрієва сіль були предметом багатьох досліджень у хворих на остеоартроз, де в якості препарату порівняння виступали НПЗП або кортикостероїдів для внутрішньосуглобового введення.

При порівнянні внутрішньосуглобових ін'єкцій гіалуронової кислоти і метилпреднізолону у хворих на остеоартроз виявлено однаково висока ефективність у контролюванні симптомів остеоартрозу. Було наголошено на більш тривала ремісія симптомів ОА після лікування гіалуроновою кислотою, ніж після застосування ГКС. G. Leardini і співавтори (1987) рекомендували гіалуронову кислоту як альтернативний ГКС для внутрішньосуглобових ін'єкцій.

До теперішнього часу склалося неоднозначне ставлення до препаратів гіалуронової кислоти. Існують дані, які свідчать про те, що ефект від її внутрішньосуглобових ін'єкцій складається з суми ефектів плацебо і артроцентеза, обов'язково проводиться перед ін'єкцією. Більш того, JR Kirwan, E. Rankin (1997) і GN Smith і співавтори (1998) виявили шкідливу дію гіалуронової кислоти на стан суглобового хряща у тварин.

На думку KD Brandt (2002), суперечливість результатів клінічних досліджень гіалуронової кислоти в деякій мірі залежить від неточного введення препарату в порожнину суглоба. Так, за даними A. Johns і співавторів (1997), лише в 66% випадків депо-метилпреднізолон був введений точно в порожнину колінного суглоба, при цьому ефективність лікування корелювала з точністю влучення в порожнину суглоба. Точність введення препарату в порожнину суглоба підвищується при проведенні попередньої аспірації рідини. Крім того, суперечливість результатів клінічних досліджень застосування препаратів гіалуронової кислоти може бути пов'язана з тим, що для їх виготовлення використовуються полісахариди різної молекулярної маси, атакож різного походження.

Призначення внутрішньосуглобових ін'єкцій гіалуронової кислоти рекомендується хворим, у яких інші види лікування неефективні або викликають побічні ефекти, що вимагають припинення лікування.

Діацерін

Діацереїн - дериват антрахинона, здатний пригнічувати продукцію ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-а та ліф in vitro, зменшувати кількість рецепторів активатора плазміногену на сіновіцітах і хондроцитах, тим самим пригнічуючи перетворення плазміногену в плазмін, зменшувати утворення оксиду азоту. Завдяки цим ефектам діацереїн знижує продукцію металлопротеаз колагенази і стромелизина і пригнічує вивільнення лізосомальних ферментів, таких, какбета-глюкуронідаза, еластаза та мієлопероксидаза. У той же час препарат стимулює синтез протеогліканів, глікозаміногліканів, гіалуронової кислоти. При експериментальному моделюванні остеоартрозу у тварин in vivo діацереїн ефективно зменшує запалення і пошкодження суглобового хряща, не впливаючи при цьому на синтез ПГ.

Діацереїн розглядають як симптоматичний медленнодействующіе препарат для лікування остеоартрозу (SYSADOA), так як знеболюючий ефект настає через 2-4 тижні лікування, досягає максимуму через 4-6 тижнів і зберігається протягом декількох місяців після закінчення терапії. У перші 2-3 тижні лікування при необхідності можна поєднувати терапію Діацереїн з нестероїдними протизапальними засобами або так званими простими анальгетиками. На тлі лікування Діацереїн спостерігаються такі побічні ефекти:

• послаблення стільця (в 7% випадків) протягом перших кількох днів терапії, в більшості випадків зникає спонтанно,
• діарея, біль в епігастральній ділянці (в 3-5% випадків),
• нудота, блювота (в <1% випадків).

Як було встановлено в проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у хворих на остеоартроз тазостегнових суглобів, діацереїн в дозі 100 мг / добу, не поступався за ефективністю теноксікаму (80 мг / добу) і значно перевершував плацебо. У той же час комбінація Діацереїн і теноксікама була значно ефективніше монотерапії Діацереїн або теноксікамом. Початок знеболюючого ефекту Діацереїн було відзначено до кінця 1-го тижня лікування, тоді як ефективність теноксікама була зареєстрована вже в перші дні терапії. У хворих, які лікувалися Діацереїн, відзначали незначно виражену діарею в 37% випадків.

За даними R. Marcolongo і співавторів (1988), діацереїн надавав симптоматичну дію, еквівалентну такого напроксена, отриманий ефект зберігався протягом 2 місяців після закінчення терапії Діацереїн, в той час як в групі хворих, що приймали напроксен, такого феномена не спостерігали.

М. Lesquesne і співавтори (1998) виявили, що потреба хворих з остеоартрозом колінних і тазостегнових суглобів в НПЗП на тлі лікування Діацереїн була статистично значно меншою, ніж на тлі плацебо.

G. Bianchi-Porro і співавтори (1991) спостерігали ураження слизової оболонки шлунка і / або дванадцятипалої кишки у 50% хворих, які лікувалися напроксеном (750 мг / добу), иу 10% хворих, які отримували діацереїн (100 мг / добу). Препарат в Україні не зареєстрований.

[8], [9], [10], [11]

Неомиляемие з'єднання авокадо і сої

Неомиляемие з'єднання авокадо і сої екстрагуються з плодів авокадо і сої в співвідношенні 1: 2 відповідно. За даними досліджень in vitro, вони здатні пригнічувати ІЛ-1 і стимулювати синтез колагену культурою хондроцитів людини, пригнічувати ІЛ-1-індуковану продукцію стромелизина, ІЛ-6, ІЛ-8, ПГЕ ₂ і колагенази. Клінічна ефективність неомиляемие з'єднань авокадо і сої у хворих на остеоартроз колінних і тазостегнових суглобів була продемонстрована в двох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях. Після 6 місяців лікування у хворих спостерігали статистично достовірну позитивну динаміку з боку ВАШ, індексу Лекена і зниження потреби в НПЗП. В Україні в даний час ці препарати не зареєстровані.

Інші методи лікування остеоартрозу

BV Christensen і співавтори (1992) при проведенні контрольованого дослідження виявили значне зменшення болю і зниження добової дози анальгетиків на тлі акупунктури у хворих на остеоартроз, які готуються до артропластике (7 з 42 пацієнтів відмовилися від операції). У ряді країн в терапії остеоартрозу застосовують гомеопатичні і натуропатичні засоби. В останні роки на українському фармацевтичному ринку з'явилися так звані комплексні біологічні препарати, що містять екстракти гіалінових хрящів, міжхребцевих дисків, пуповини, ембріонів, плаценти свиней, екстракти рослин, вітаміни, мікроелементи, в основу виробництва деяких покладені принципи гомеопатії (хомвіоревман, ревмагель, траумель С , дискус композитум, цельтов.

Альфлуп

Алфлутоп - стерильний екстракт морських організмів і складається з амінокислот, пептидів, глюцидов і мікроелементів - іонів натрію, калію, магнію, заліза, міді і цинку. Згідно з експериментальними даними, препарат має унікальну здатність одночасно стимулювати синтез гіалуронової кислоти і блокувати активністьгіалуронідази.

[12], [13], [14], [15], [16]