Лікування загострень розсіяного склерозу

Глюкокортикоїди і кортикотропін в лікуванні розсіяного склерозу

У 1949 році Філіп Генч (Е. Hench) повідомив про поліпшення у 14 хворих на ревматоїдний артрит при застосуванні сполуки Е (кортизону) і кортикотропіну. За відкриття клінічно значимого протизапального ефекту стероїдів доктор Генч і два біохіміка Е.К. Кендалл (Е. С. Kenda11) і Т. Річстейн (Т. Reichstein) були удостоєні Нобелівської премії в області медицини і фізіології. Наслідком стало широке застосування цих препаратів в лікуванні аутоімунних захворювань і запальних станів. Перше повідомлення про застосування цих засобів при розсіяному склерозі відноситься до 1950 року, коли у невеликої групи хворих по відкритій методикою був застосований адренокортикотропний гормон (АКТГ). Хоча в цих дослідженнях не вдалося довести ефективність АКТГ, стан хворих на тлі лікування покращився. Однак інші неконтрольовані дослідження АКТГ показали, що він не робить істотного впливу на хронічний перебіг захворювання, хоча і приносить деяку користь, зменшуючи вираженість загострень. Аналогічним чином, випробування АКТГ при невриті зорового нерва виявили істотне поліпшення в швидкості і повноті відновлення зорової функції протягом першого місяця лікування, але відсутність відмінностей між групами через 1 рік. Хоча в кількох дослідженнях, які використовували преднізолон всередину, повідомлялося про аналогічний поліпшенні функції після загострення, тривале застосування стероїдів всередину до 2 років не вплинула на прогресування неврологічного дефекту.

На початку 1980-х років опубліковані повідомлення як про відкриті, так і про сліпих дослідженнях, які показали, що внутрішньовенно вводиться преднізолон покращує в короткостроковій перспективі стан хворих з ремиттирующим розсіяним склерозом. У рандомізованих дослідженнях, які порівнюють АКТГ з внутрішньовенним метилпреднизолоном, було показано, що останній не поступається за ефективністю АКТГ, але викликає менше побічних ефектів. Початкова доза внутрішньовенного метилпреднізолону варіювала від 20 мг / кг / добу протягом 3 днів до 1 г протягом 7 днів. В результаті цих повідомлень інтерес до глюкокортикоїдної терапії знову виріс, так як короткий курс внутрішньовенного введення метилпреднізолону був більш зручним для пацієнта і викликав менше побічних ефектів, ніж лікування АКТГ.

Рекомендована доза метилпреднізолону для внутрішньовенного ведення варіює від 500 до 1500 мг в день. Її вводять щодня одноразово або дрібно протягом 3-10 днів. Тривалість терапії може бути вкорочена при швидкій реакції або збільшена за відсутності поліпшення.

Ризик ускладнень при коротких курсах внутрішньовенного метилпреднізолону мінімальний. Зрідка виникають порушення серцевого ритму, анафілактичні реакції та епілептичні припадки. Ризик цих побічних ефектів можна звести до мінімуму, якщо проводити інфузію препарату протягом 2-3 годин. Перший курс бажано провести в умовах стаціонару під наглядом досвідчених медичних працівників. Інші ускладнення, пов'язані з введенням цього препарату, - малі інфекції (інфекції сечових шляхів, оральний або вагінальний кандидоз), гіперглікемія, шлунково-кишкові розлади (диспепсія, гастрит, загострення виразкової хвороби, гострий панкреатит), психічні розлади (депресія, ейфорія, емоційна лабільність), гіперемія обличчя, порушення смаку, безсоння, легке збільшення маси тіла, парестезії, поява вугрової висипки. Добре відомий також синдром відміни стероїдів, що виникає при раптовому припиненні введення високих доз гормонів і виявляється міалгія, артралгія, стомлюваністю, лихоманкою. Його можна звести до мінімуму шляхом поступової відміни глюкокортикоїдів за допомогою преднізону всередину починаючи з дози 1 мг / кг / сут. Замість преднизона можна використовувати і нестероїдні протизапальні препарати, наприклад, ібупрофен.

Введення високих доз глюкокортикоїдів зменшує кількість вогнищ на МРТ, що накопичують гадоліній, ймовірно за рахунок відновлення цілісності гематоенцефалічного бар'єру. Цілий ряд фармакологічних властивостей глюкокортикоїдів можуть сприяти цим ефектам. Так, глюкокортикоїди протидіють вазодилятации, гальмуючи продукції її медіаторів, включаючи оксид азоту. Імуносупресивну дію глюкокортикоїдів може зменшувати проникнення запальних клітин в перівенулярного простору головного мозку. Крім того, глюкокортикоїди гальмують продукцію прозапальних цитокінів, зменшують експресію маркерів активації на імунологічних та ендотеліальних клітинах, знижують продукцію антитіл. Вони також гальмують активність Т-лімфоцитів і макрофагів і зменшують експресію IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa і інфу. Глюкокортикоїди також гальмують експресію рецепторів IL-2 і, відповідно, передачу сигналу, а також експресію молекул ГКГ класу II на макрофагах. Крім того, на тлі застосування цих засобів в більшій мірі послаблюється функція СD4-лімфоцитів, ніж СD8-лімфоцитів. У той же час глюкокортикоїди не надають будь-яких постійного впливу на імунні показники при розсіяному склерозі. У більшості хворих на тлі лікування не змінюється показник олігоклональних антитіл, а тимчасове зменшення синтезу IgG в лікворі не корелює з клінічним поліпшенням.

Відокремити імуносупресивні ефект від безпосереднього протизапального ефекту глюкокортикоїдів при розсіяному склерозі важко. Однак дуже примітні результати дослідження ефективності глюкокортикоїдів при невриті зорового нерва, яке показало, що високі дози метилпреднізолону (на відміну від плацебо або преднізону, прийнятого всередину) знижують ризик повторного епізоду демієлінізації протягом 2 років.

У дослідженні Вeck et a1 (1992) 457 хворих рандомізовані на 3 групи: одній вводили метилпреднизолон в / в в дозі 1 г / сут протягом 3 днів з наступним переходом на преднізон всередину в дозі 1 мг / кг / добу протягом 11 днів. Другій групі був призначений преднізон всередину в дозі 1 мг / кг / добу протягом 14 днів, а третій на цей же термін було призначено плацебо. На 15-й день проводили оцінку ступеня відновлення зорових функцій, при цьому стан полів зору і контрастна чутливість (але не гострота зору) були краще в групі хворих, яким в / в вводили метилпреднизолон, ніж в двох інших групах. До 6-го місяця після лікування зберігалося легке, але клінічно значуще поліпшення з досліджуваних показників. Після 2 років спостереження з'ясувалося, що частота рецидивів при невриті зорового нерва була істотно вище у хворих, які приймали преднізон (27%), ніж у хворих, яким вводився метилпреднізолон (13%) або плацебо (15%). З числа хворих, які не задовольняли критеріям достовірного або ймовірного розсіяного склерозу при включенні в дослідження, у 13% (50 з 389) протягом 2 років виникла друга загострення, що дозволяло діагностувати це захворювання. Ризик був вище в тих випадках, коли МРТ на момент включення виявляла щонайменше два вогнища з типовими для розсіяного склерозу розмірами і локалізацією. У цій групі ризик повторної атаки був істотно нижче при внутрішньовенному введенні метилпреднізолону (16%) у порівнянні з преднізоном (32%) або плацебо (36%). Однак ефект внутрішньовенно введеного метилпреднизолона, що полягав в уповільненні розвитку клінічно достовірного розсіяного склерозу, не зберігався на 3-му і 4-му році після лікування.

Грунтуючись на цих результатах, внутрішньовенне введення високих доз метилпреднізолону можна рекомендувати для лікування загострень невриту зорового нерва при наявності патологічних змін на МРТ, якщо не для збільшення швидкості відновлення, то для того, щоб відстрочити розвиток клінічно достовірного розсіяного склерозу.

Але в подальших дослідженнях порівняння призначаються всередину глюкокортикоїдів (преднізону і метилпреднізолону) зі стандартними дозами метилпреднізолону, вводяться внутрішньовенно, при лікуванні загострення, не виявило переваг внутрішньовенно вводяться високих доз метилпреднізолону. Однак до результатів цього дослідження слід ставитися критично, оскільки застосовувалися нееквівалентні дози, була відсутня контрольна група, не було виявлено поліпшення на тлі внутрішньовенної терапії, яке було продемонстровано в інших дослідженнях. Більш того, для оцінки ефекту не притягувалася МРТ. Отже, необхідні більш переконливі клінічні випробування, які б включали оцінку стану гематоенцефалічного бар'єру (в тому числі за допомогою МРТ), - з тим, щоб оцінити доцільність внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів.

Хронічна иммуносупрессия в лікуванні розсіяного склерозу

[1], [2]

Імуносупресія циклофосфамидом

Цитотоксичні препарати використовуються для індукції тривалої ремісії у хворих з швидко прогресуючим розсіяним склерозом. Найкраще вивчена ефективність при розсіяному склерозі циклофосфамида - алкилірующего препарату, розробленого більше 40 років тому для лікування онкологічних захворювань. Циклофосфамід надає дозозалежний цитотоксичний ефект на лейкоцити та інші швидко діляться клітини. Спочатку чисельність лімфоцитів знижується більше, ніж чисельність гранулоцитів, тоді як більш високі дози впливають на обидва типи клітин. У дозі менше 600 мг / м ² число В-клітин зменшується в більшій мірі, ніж число Т-клітин, причому на СD8-лімфоцити препарат впливає більшою мірою, ніж на СD-клітини. Більш високі дози в рівній мірі впливають на обидва типи Т-клітин. Тимчасова стабілізація до 1 року у хворих з швидко прогресуючим захворюванням забезпечується внутрішньовенним введенням високих доз циклофосфаміду (400-500 мг в день протягом 10-14 днів), при цьому число лейкоцитів знижується на 900-2000 клітин в 1 мм ³. У цих дослідженнях не вдалося зберегти сліпий характер через несподіване розвитку алопеції у хворих, яким вводився циклофосфамід. Відновлення прогресування через 1 рік відзначено у 2/3 інтенсивно лікованих хворих, що зажадало повторної індукції ремісії за допомогою високих доз циклофосфаміду або щомісячного одноразового ( «бустерного») введення в дозі 1 мг. Ця схема лікування була більш ефективною у молодих осіб з більш короткою тривалістю захворювання. В іншому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні не вдалося підтвердити ефективність індукції ремісії циклофосфамидом.

Інші дослідження підтвердили ефективність підтримують схем циклофосфамида, що призначаються первинно або після індукційної схеми у хворих з вдруге прогресуючим або ремиттирующим плином. Щомісячне «бустерное» введення циклофосфаміду після проведення індукційної схеми може значно (до 2,5 років) відстрочити момент появи резистентності до лікування у хворих молодше 40 років з вдруге прогресуючим розсіяним склерозом. Однак застосування препарату суттєво обмежена його побічними ефектами, що включають нудоту, блювання, алопецію, геморагічний цистит. В даний час циклофосфамід застосовують у невеликої частини хворих молодого віку, здатних до самостійного пересування, у яких захворювання резистентності до інших методів лікування і продовжує прогресувати.

Імуносупресія Кладрибін

Кладрибін (2-хлордезоксіаденозін) - пуриновий аналог, який не піддається дезамінуванню, здійснюваному аденозіндезамінази. Кладрибін надає селективне токсичну дію на діляться і покояться лімфоцити, впливаючи на шунтовой шлях, переважно використовується цими клітинами. Одноразовий курс лікування може індукувати лимфопению, що зберігається до 1 року. Хоча в одному з подвійних сліпих перехресних досліджень було показано, що після застосування препарату відбувається стабілізація стану у хворих з швидко прогресуючим захворюванням, ці результати не були відтворені у хворих з первинно або повторно прогресуючим розсіяним склерозом. Кладрибін здатний пригнічувати функцію кісткового мозку, впливаючи на формування всіх елементів крові. Істотне зниження чисельності лімфоцитів з маркерами CD3, CD4, CD8 і CD25 зберігається протягом року після курсу лікування. В даний час застосування кладрибіну залишається експериментальним методом лікування.

Імуносупресія мігоксантроном

Мітоксантрон - антраценедіоновий протипухлинний препарат, що гальмує синтез ДНК і РНК. Ефективність препарату досліджена як при ремиттирующем, так і при вдруге прогресуючому розсіяному склерозі, при цьому випробувані дози 12 мг / м ² і 5 мг / м ², що вводяться внутрішньовенно кожні 3 місяці протягом 2 років. Результати показують, що в порівнянні з плацебо більш висока доза мітоксантрону призводить до суттєвого зменшення частоти загострень та числа нових активних вогнищ на МРТ, а також знижує швидкість накопичення неврологічного дефекту. В цілому, мітоксантрон добре переноситься. Проте, особливу занепокоєність викликає його здатність надавати кардіотоксичного ефекту, через що сумарну дозу мітоксантрону, що отримується в перебігу життя, рекомендується обмежувати. У зв'язку з цим постійне щоквартальне введення препарату в дозі 12 мг / м ² може тривати не більше 2-3 років. В даний час препарат схвалений до застосування у хворих як з ремиттирующим розсіяному склерозі (при наявності тенденції до прогресування і неефективності інших засобів), так і при вдруге прогресуючому розсіяному склерозі.

Інші імуносупресивні засоби

Необхідність тривалого лікування розсіяного склерозу змушує досліджувати і використовувати інші імуносупресивні засоби, які були б більш безпечними при тривалому введенні. Оскільки в дослідженнях було показано, що деякі з цих засобів надавали частковий ефект і кілька сповільнювали прогресування захворювання, вони як і раніше використовуються у певній частині хворих.

Азатіоприн

Азатіоприн - пуриновий антагоніст, який перетворюється в свій активний метаболіт 6-меркаптопурин в стінці кишечника, печінки і еритроцитах. Препарат головним чином використовують для попередження відторгнення алотрансплантату, для придушення реакції пересадженою тканини проти господаря, а також в лікуванні ревматоїдного артриту, резистентного до інших методів лікування. 6-меркаптопурин гальмує активність ферментів, що забезпечують продукцію пурину, що призводить до виснаження клітинних запасів пурину і пригнічення синтезу ДНК і РНК. В результаті препарат надає відставлений токсичну дію на лейкоцити, яке відносно вибірково щодо реплицирующихся клітин, що реагують на антигени. При неврологічних захворюваннях азатіоприн особливо широко використовується при міастенії і розсіяному склерозі в дозах від 2,0 до 3,0 мг / кг / сут. Проте, у хворих з розсіяним склерозом показаний лише обмежений терапевтичний ефект препарату. У 3-річному подвійному сліпому рандомізованому дослідженні, проведеному Вritish and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988), який включав 354 хворих, було показано, що на тлі лікування середня оцінка по EEDS знизилася на 0,62 бала, тоді як на тлі застосування плацебо - на 0,8 бала. Деяке зменшення середньої частоти загострень з 2,5 до 2,2 не було статистично достовірним. В іншому дослідженні було показано помірне зниження частоти загострень, яке було більш виражено на другому році лікування. Великий метааналіз проведених сліпих досліджень азатиоприна підтвердив невеликі відмінності на користь хворих, які лікувалися азатиоприном, які проявляються лише на другому і третьому роках терапії.

При лікуванні азатіоприном існує мінімальний довготривалий ризик, пов'язаний з деяким підвищенням ймовірності розвитку онкологічних захворювань, проте він виявляється тільки в тому випадку, коли тривалість лікування перевищує 5 років. Побічна дія на шлунково-кишковий тракт може привести до мукозиту, прояви якого (при їх невеликій вираженості) можна послабити шляхом зниження дози або прийому препарату під час їжі.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Циклоспорин

Циклоспорин А виділений з грунтового грибка Tolypocladium inflatum. Він блокує проліферацію аутореактівних Т-лімфоцитів, надаючи гальмівний вплив на шляху передачі сигналів, ефективний в попередженні реакції відторгнення трансплантата при пересадці органів і покращує результати трансплантації алогенного кісткового мозку. Циклоспорин зв'язується з внутрішньоклітинними іммунофіліновимі рецепторами і діє на кальневрін, серінтреонінфосфатазу. Введення циклоспорину хворим з швидко прогресуючим розсіяним склерозом в дозах, достатніх для підтримки його концентрації в крові на рівні 310-430 нг / мл, протягом 2 років призвело до статистично достовірного, але помірного зменшення вираженості функціонального дефекту і дозволило відстрочити момент, коли хворий опинявся прикутим до інвалідного візка. Однак по ходу дослідження з нього випала значна кількість хворих, як з групи, що приймали циклоспорин (44%), так і з групи, що приймали плацебо (33%). Первісна доза склала 6 мг / кг / сут, в подальшому її коригували таким чином, щоб рівень креатиніну в сироватці не підвищувався більш ніж в 1,5 рази від вихідного рівня. Нефротоксичность і артеріальна гіпертензія - два найбільш частих ускладнення, які вимагали відміни препарату. В іншому 2-річному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні був показаний сприятливий ефект препарату на швидкість прогресування розсіяного склерозу, частоту його загострень і тяжкість функціонального дефекту. В цілому, застосуванням циклоспорину при розсіяному склерозі обмежено через невисоку ефективність, нефротоксичности і можливості інших побічних ефектів, пов'язаних з тривалим застосуванням препарату.

[9], [10], [11], [12]

Метотрексат

Прийом всередину малих доз метотрексату зарекомендував себе як ефективний, щодо нетоксичний метод лікування різних запальних захворювань, перш за все ревматоїдного артриту та псоріазу. Метотрексат, що є антагоністом фолієвої кислоти, гальмує різні біохімічні реакції, впливаючи на синтез білків, ДНК, РНК. Механізм дії метотрексату при розсіяному склерозі залишається невідомим, однак встановлено, що препарат гальмує активність IL-6, знижує рівень рецепторів IL-2 і TNFa, виявляє антипроліферативну дію на мононуклеарние клітини. При ремиттирующем розсіяному склерозі на тлі застосування метотрексату відзначається істотне зменшення частоти загострень. Однак в 18-місячному дослідженні не вдалося продемонструвати ефективність препарату при вдруге прогресуючому перебігу. У великому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні, що включало 60 хворих з вдруге прогресуючим захворюванням, малі дози метотрексату (7,5 мг на тиждень) не попереджували погіршення здатності до пересування, але сприяли збереженню функції верхніх кінцівок. Таким чином, метотрексат - відносно безпечний метод лікування хворих з прогресуючим розсіяним склерозом, у яких зберігається здатність до самостійного пересування.

Інша неспецифічні методи імунотерапії

Тотальне опромінення лімфатичних вузлів

Тотальне опромінення лімфатичних вузлів використовується для лікування як злоякісних новоутворень, так і аутоімунних захворювань, включаючи лімфогранулематоз і ревматоїдний артрит, резистентний до інших методів лікування. Крім того, цей метод подовжує термін виживання трансплантата при пересадці органів і викликає тривалу імуносупресію з абсолютним зниженням чисельності лімфоцитів. У двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях (у контрольній групі опромінення імітували) було показано, що тотальне опромінення лімфатичних улов в дозі 1980 c1p протягом 2 тижнів уповільнює прогресування захворювання. Ефект корелював зі ступенем лимфопении і пролонгувався призначенням малих доз глюкокортикоїдів.

Плазмаферез

Є повідомлення про здатність плазмаферезу стабілізувати стан хворих з блискавичними формами демиелинизации ЦНС, включаючи гострий розсіяний енцефаломієліт. У хворих з розсіяним склерозом плазмаферез в комбінації з АКТГ і циклофосфамідом прискорював відновлення у хворих з реміттірующей формою розсіяного склерозу, однак, через рік, істотного клінічного ефекту відзначити не вдалося. У невеликому рандомізованому простому сліпому перехресному дослідженні у хворих з вдруге прогресуючим перебігом порівняння плазфереза і азатіоприну не виявили суттєвих відмінностей в числі активних вогнищ за даними МРТ.

Внутрішньовенний імуноглобулін

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні було показано, що при щомісячному введенні в дозі 0,2 г / кг протягом 2 років внутрішньовенний імуноглобулін здатний зменшувати частоту загострень і тяжкість неврологічного дефекту у хворих з ремиттирующим розсіяним склерозом. Однак ці результати потребують підтвердження. Як і плазмаферез, імуноглобулін використовується для стабілізації стану хворих з ОРЕМ і блискавичними формами розсіяного склерозу. В даний час проводяться випробування препарату при лікуванні резистентних форм невриту зорового нерва і вдруге прогресуючого розсіяного склерозу. В цілому місце внутрішньовенного імуноглобуліну в лікуванні розсіяного склерозу, а також оптимальна схема його застосування залишаються неясними.

Глатирамеру ацетат

Глатирамеру ацетат, раніше званий кополімером, дозволений до застосування у хворих з ремиттирующим розсіяним склерозом в 1996 г. Препарат вводиться підшкірно щодня в дозі 20 мг. Рівень речовини в крові не піддається визначенню. Препарат являє собою суміш синтетичних поліпептидів, що складаються з оцтовокислих солей чотирьох L-амінокислот - глутаміну, аланіну, тирозину і лізину. Після ін'єкції глатирамера ацетат швидко розпадається на більш дрібні фрагменти. Препарат застосовується для зниження частоти загострень у хворих з ремиттирующим розсіяним склерозом. В основному клінічному випробуванні III фази глатирамера ацетат зменшував частоту загострень на третину. Більш виражене зниження частоти загострень зазначалося у хворих з мінімальним або легким функціональним дефектом. У місці ін'єкції можуть виникати легкі шкірні реакції, в тому числі еритема або набряк. Хоча препарат рідко викликає системні побічні ефекти, його застосування може бути обмежена у хворих, що зазнають «вазогенний» реакції відразу після введення. За ступенем безпеки при вагітності препарат віднесений до категорії С, що вказує на відсутність ускладнень при його введенні вагітним тваринам, тоді як інтерферони віднесені до категорії В. Отже, при перспективі вагітності з імуномодулюючих засобів перевагу слід віддати саме глатирамера ацетату.

Глатирамеру ацетат - один із серії препаратів, розроблених в Вейцмановского інституті на початку 1970-х років для дослідження експериментального алергічного енцефаломієліту. Він містить амінокислоти, які у великій кількості представлені в основному білку мієліну. Однак замість того, щоб викликати ЕАЕ, речовина попереджало його розвиток у цілого ряду лабораторних тварин, яким вводили витяжку білої речовини або основний білок мієліну з повним ад'ювантом Фрейнда. Хоча механізм дії невідомий, вважають, що препарати безпосередньо пов'язується з молекулами ГКГ класу II з утворенням комплексу або перешкоджає його зв'язування з основним білком мієліну. Крім того, можлива індукція ОБМ-специфічних супресорних клітин.

Результати основного дослідження відтворили дані більш раннього плацебо-контрольованого дослідження, яке виявило достовірне зниження частоти загострень і збільшення частки хворих без загострень. Однак в двухцентровие дослідженні не вдалося виявити достовірного уповільнення наростання функціонального дефекту при вдруге прогресуючому розсіяному склерозі, хоча в одному з центрів був відзначений легкий, але статистично значимий ефект.

Основне дослідження III фази було виконано на 251 хворому в 11 центрах і виявило, що на тлі введення глатирамера ацетату відзначається істотне зниження частоти загострень, збільшення частки хворих без загострень, подовження часу до виникнення першого загострення у хворих. Про здатність препарату сповільнювати прогресування неврологічного дефекту побічно свідчило те, що у більш значній своїй частині хворих, які лікувалися плацебо, відзначено погіршення по EDSS на 1 пункт і більш і що у більш значній своїй частині хворих, які лікувалися активним препаратом, оцінка по EDSS покращилася на 1 бал і більше. Однак відсоток хворих, у яких стан не погіршувався, в обох групах був приблизно однаковий. Побічні ефекти при лікуванні глатирамера ацетатом в цілому були мінімальними, порівняно з такими при лікуванні інтерферонами. Проте, у 15% хворих відзначена минуща реакція, що характеризується припливом, відчуттям здавлення грудної клітини, серцебиттям, тривогою, задишкою. Аналогічні відчуття виникали лише у 3,2% хворих, які лікувалися плацебо. Ця реакція, причина якої невідома, триває від 30 с до 30 хв і не супроводжується змінами на ЕКГ.