Лікування загострень розсіяного склерозу

Глюкокортикоїди та кортикотропін у лікуванні розсіяного склерозу

У 1949 році Філіп Хенч повідомив про покращення стану 14 пацієнтів з ревматоїдним артритом за допомогою сполуки E (кортизону) та кортикотропіну. Доктор Хенч та два біохіміки, Е. К. Кендалл та Т. Райхштейн, були удостоєні Нобелівської премії з медицини та фізіології за відкриття клінічно значущого протизапального ефекту стероїдів. Це призвело до широкого використання цих препаратів у лікуванні аутоімунних захворювань та запальних станів. Перше повідомлення про їх використання при розсіяному склерозі було зроблено в 1950 році, коли невеликій групі пацієнтів було введено адренокортикотропний гормон (АКТГ) відкритим методом. Хоча ці дослідження не змогли продемонструвати ефективність АКТГ, стан пацієнтів покращився завдяки лікуванню. Однак інші неконтрольовані дослідження АКТГ показали, що він не має суттєвого впливу на хронічний перебіг захворювання, хоча й дає певну користь, зменшуючи тяжкість загострень. Аналогічно, випробування АКТГ при невриті зорового нерва виявили значне покращення швидкості та ступеня відновлення зору протягом першого місяця лікування, але не було виявлено різниці між групами після 1 року. Хоча кілька досліджень з використанням перорального преднізолону повідомляли про подібне покращення функції після загострення, хронічне застосування пероральних стероїдів протягом до 2 років не впливало на прогресування неврологічного дефіциту.

На початку 1980-х років були опубліковані як відкриті, так і сліпі дослідження, які показали, що внутрішньовенне введення преднізолону покращує короткостроковий результат лікування пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом. Рандомізовані дослідження, що порівнювали АКТГ з внутрішньовенним метилпреднізолоном, показали, що останній був таким же ефективним, як і АКТГ, але мав менше побічних ефектів. Початкова доза внутрішньовенного метилпреднізолону коливалася від 20 мг/кг/день протягом 3 днів до 1 г протягом 7 днів. В результаті цих повідомлень інтерес до глюкокортикоїдної терапії відновився, оскільки короткочасне внутрішньовенне введення метилпреднізолону було зручнішим для пацієнта та мало менше побічних ефектів, ніж АКТГ.

Рекомендована доза метилпреднізолону для внутрішньовенного введення коливається від 500 до 1500 мг на добу. Його призначають щодня як одну дозу або розділеними дозами протягом 3–10 днів. Тривалість терапії може бути скорочена за умови швидкої реакції або збільшена за відсутності покращення.

Ризик ускладнень при коротких курсах внутрішньовенного введення метилпреднізолону мінімальний. Серцева аритмія, анафілактичні реакції та епілептичні напади виникають рідко. Ризик цих побічних ефектів можна мінімізувати, вводячи препарат протягом 2-3 годин. Перший курс бажано проводити в умовах стаціонару під наглядом досвідчених медичних працівників. Іншими ускладненнями, пов'язаними з введенням цього препарату, є незначні інфекції (інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини або піхви), гіперглікемія, шлунково-кишкові розлади (диспепсія, гастрит, загострення виразкової хвороби, гострий панкреатит), психічні розлади (депресія, ейфорія, емоційна лабільність), почервоніння обличчя, порушення смаку, безсоння, незначне збільшення ваги, парестезії та акне. Також добре відомий синдром відміни стероїдів, який виникає при раптовому припиненні прийому високих доз гормонів і характеризується міалгією, артралгією, втомою та лихоманкою. Його можна мінімізувати, поступово припиняючи прийом глюкокортикоїдів, використовуючи пероральний преднізон, починаючи з дози 1 мг/кг/добу. Замість преднізолону також можна використовувати нестероїдні протизапальні препарати, такі як ібупрофен.

Введення високих доз глюкокортикоїдів зменшує кількість уражень, що підсилюють гадоліній, на МРТ, ймовірно, завдяки відновленню цілісності гематоенцефалічного бар'єру. Цим ефектам може сприяти ряд фармакологічних властивостей глюкокортикоїдів. Таким чином, глюкокортикоїди протидіють вазодилатації, пригнічуючи вироблення її медіаторів, включаючи оксид азоту. Імуносупресивна дія глюкокортикоїдів може зменшити проникнення запальних клітин у перивенулярні простори мозку. Крім того, глюкокортикоїди пригнічують вироблення прозапальних цитокінів, зменшують експресію маркерів активації на імунологічних та ендотеліальних клітинах, а також зменшують вироблення антитіл. Вони також пригнічують активність Т-лімфоцитів та макрофагів і зменшують експресію IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFα та INFα. Глюкокортикоїди також пригнічують експресію рецепторів IL-2 і, відповідно, передачу сигналу, а також експресію молекул MHC класу II на макрофагах. Крім того, використання цих засобів послаблює функцію CD4-лімфоцитів більшою мірою, ніж CD8-лімфоцитів. Водночас глюкокортикоїди не мають жодного постійного впливу на імунні параметри при розсіяному склерозі. У більшості пацієнтів індекс олігоклональних антитіл не змінюється під час лікування, а тимчасове зниження синтезу IgG у спинномозковій рідині не корелює з клінічним покращенням.

Важко відокремити імуносупресивний ефект від прямого протизапального ефекту глюкокортикоїдів при розсіяному склерозі. Однак, результати дослідження ефективності глюкокортикоїдів при невриті зорового нерва варті уваги, оскільки вони показують, що високі дози метилпреднізолону (на відміну від плацебо або перорального преднізолону) знижували ризик повторного епізоду демієлінізації протягом 2 років.

У дослідженні Бека та ін. (1992) 457 пацієнтів були рандомізовані на три групи: одна отримувала внутрішньовенний метилпреднізолон у дозі 1 г/день протягом 3 днів, а потім перейшла на пероральний преднізолон у дозі 1 мг/кг/день протягом 11 днів. Друга група отримувала пероральний преднізолон у дозі 1 мг/кг/день протягом 14 днів, а третя отримувала плацебо протягом того ж періоду. На 15-й день оцінювали ступінь відновлення зорових функцій; стан полів зору та контрастна чутливість (але не гострота зору) були кращими в групі пацієнтів, які отримували внутрішньовенний метилпреднізолон, ніж у двох інших групах. До 6-го місяця після лікування зберігалося незначне, але клінічно значуще покращення досліджуваних параметрів. Після 2 років спостереження частота рецидивів невриту зорового нерва була значно вищою у пацієнтів, які отримували преднізолон (27%), ніж у тих, хто отримував метилпреднізолон (13%) або плацебо (15%). З пацієнтів, які не відповідали критеріям остаточного або ймовірного розсіяного склерозу на момент початку дослідження, у 13% (50 з 389) стався другий рецидив протягом 2 років, що дозволило б діагностувати захворювання. Ризик був вищим у випадках, коли МРТ на момент початку дослідження виявляла щонайменше два ураження типових розмірів та розташування для розсіяного склерозу. У цій групі ризик рецидиву був значно нижчим при внутрішньовенному введенні метилпреднізолону (16%), ніж при введенні преднізолону (32%) або плацебо (36%). Однак ефект внутрішньовенного введення метилпреднізолону в уповільненні прогресування клінічно значущого розсіяного склерозу не зберігався через 3 та 4 роки після лікування.

На основі цих результатів, для лікування загострень невриту зорового нерва за наявності патологічних результатів МРТ може бути рекомендовано високі дози метилпреднізолону внутрішньовенно, якщо не для пришвидшення одужання, то для затримки розвитку клінічно очевидного розсіяного склерозу.

Однак, подальші дослідження, що порівнювали пероральні глюкокортикоїди (преднізон та метилпреднізолон) зі стандартними дозами внутрішньовенного метилпреднізолону при лікуванні загострень, не виявили користі від високих доз внутрішньовенного метилпреднізолону. Однак результати цього дослідження слід розглядати з обережністю, оскільки використовувалися нееквівалентні дози, не було контрольної групи, і покращення при внутрішньовенній терапії, яке було продемонстровано в інших дослідженнях, не було продемонстровано. Крім того, для оцінки ефекту не використовувалася МРТ. Тому для оцінки корисності внутрішньовенних глюкокортикоїдів необхідні більш переконливі клінічні випробування, що включають оцінку гематоенцефалічного бар'єру (включаючи МРТ).

Хронічна імуносупресія при лікуванні розсіяного склерозу

[ 1 ], [ 2 ]

Імуносупресія циклофосфамідом

Цитотоксичні препарати використовуються для індукції тривалої ремісії у пацієнтів із швидкопрогресуючим розсіяним склерозом. Найкраще вивченим препаратом щодо його ефективності при розсіяному склерозі є циклофосфамід, алкілуючий агент, розроблений понад 40 років тому для лікування раку. Циклофосфамід має дозозалежний цитотоксичний ефект на лейкоцити та інші клітини, що швидко діляться. Спочатку кількість лімфоцитів зменшується більше, ніж кількість гранулоцитів, тоді як вищі дози впливають на обидва типи клітин. При дозі менше 600 мг/м² ^{кількість} B-клітин зменшується більшою мірою, ніж кількість T-клітин, і препарат впливає на CD8-лімфоцити більшою мірою, ніж на CD-клітини. Вищі дози однаково впливають на обидва типи T-клітин. Тимчасова стабілізація до 1 року у пацієнтів зі швидкопрогресуючим захворюванням досягається внутрішньовенним введенням високих доз циклофосфаміду (400-500 мг щодня протягом 10-14 днів), що знижує кількість лейкоцитів на 900-2000 клітин/ ^мм³. Ці дослідження не змогли підтримувати засліплення через неочікуваний розвиток алопеції у пацієнтів, які отримували циклофосфамід. Відновлення прогресування через 1 рік було відзначено у двох третин пацієнтів, які отримували інтенсивне лікування, що вимагало повторної індукції ремісії високими дозами циклофосфаміду або щомісячного одноразового ("бустерного") введення 1 мг. Цей режим лікування був ефективнішим у молодших осіб з коротшою тривалістю захворювання. Інше рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження не підтвердило ефективність індукції ремісії циклофосфамідом.

Інші дослідження підтвердили ефективність підтримуючих режимів лікування циклофосфамідом, що застосовуються первинно або після індукційного режиму, у пацієнтів з вторинно-прогресуючим або ремітуючим захворюванням. Щомісячне "бустерне" введення циклофосфаміду після індукційного режиму може значно (до 2,5 років) відтермінувати початок резистентності до лікування у пацієнтів віком до 40 років з вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом. Однак застосування препарату суттєво обмежене його побічними ефектами, включаючи нудоту, блювання, алопецію та геморагічний цистит. Наразі циклофосфамід використовується у невеликої частини молодих пацієнтів, здатних до самостійного пересування, захворювання яких стійке до інших методів лікування та продовжує прогресувати.

Імуносупресія за допомогою кладрибіну

Кладрибін (2-хлордезоксиаденозин) – це аналог пурину, стійкий до дезамінування аденозиндезаміназою. Кладрибін має селективний токсичний вплив на лімфоцити, що діляться, та лімфоцити, що перебувають у стані спокою, впливаючи на обхідний шлях, який переважно використовується цими клітинами. Один курс лікування може викликати лімфопенію, яка зберігається до 1 року. Хоча одне подвійне сліпе перехресне дослідження показало, що лікування призвело до стабілізації стану пацієнтів зі швидко прогресуючим захворюванням, ці результати не були відтворені у пацієнтів з первинним або вторинним прогресуючим розсіяним склерозом. Кладрибін може пригнічувати функцію кісткового мозку, впливаючи на формування всіх елементів крові. Значне зниження кількості лімфоцитів з маркерами CD3, CD4, CD8 та CD25 зберігається протягом одного року після лікування. Наразі кладрибін залишається експериментальним методом лікування.

Імуносупресія за допомогою мігоксантрону

Мітоксантрон – це протипухлинний препарат антрацендіонового ряду, який пригнічує синтез ДНК та РНК. Ефективність препарату вивчалася як при рецидивуючо-ремітуючому, так і при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі, при цьому дози 12 мг/м2 ^та 5 мг/ ^м2 вводилися внутрішньовенно кожні 3 місяці протягом 2 років. Результати показують, що порівняно з плацебо вища доза мітоксантрону призводить до значного зниження частоти загострень та кількості нових активних уражень на МРТ, а також знижує швидкість накопичення неврологічного дефекту. Загалом мітоксантрон добре переноситься. Однак його здатність викликати кардіотоксичність викликає особливе занепокоєння, тому рекомендується обмежувати загальну дозу мітоксантрону, отриману протягом життя. У зв'язку з цим безперервне щоквартальне введення препарату в дозі 12 мг/м2 ^може тривати не більше 2-3 років. Наразі препарат дозволений до застосування у пацієнтів як з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом (зі схильністю до прогресування та неефективністю інших препаратів), так і з вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом.

Інші імуносупресивні засоби

Необхідність тривалого лікування розсіяного склерозу змусила досліджувати та використовувати інші імуносупресивні засоби, які були б безпечнішими для тривалого застосування. Оскільки дослідження показали, що деякі з цих засобів мають частковий ефект і дещо уповільнюють прогресування захворювання, вони все ще використовуються у певної частини пацієнтів.

Азатіоприн

Азатіоприн – це антагоніст пуринів, який перетворюється на свій активний метаболіт 6-меркаптопурин у стінці кишечника, печінці та еритроцитах. Препарат використовується переважно для запобігання відторгненню алотрансплантата, для придушення реакції трансплантованої тканини проти хазяїна та в лікуванні ревматоїдного артриту, стійкого до інших методів лікування. 6-меркаптопурин пригнічує активність ферментів, що забезпечують вироблення пуринів, що призводить до виснаження клітинних резервів пуринів та пригнічення синтезу ДНК та РНК. В результаті препарат має уповільнену токсичну дію на лейкоцити, що є відносно селективним для реплікуючих клітин, які реагують на антигени. При неврологічних захворюваннях азатіоприн особливо широко застосовується при міастенії гравіс та розсіяному склерозі в дозах від 2,0 до 3,0 мг/кг/добу. Однак у пацієнтів з розсіяним склерозом було показано лише обмежений терапевтичний ефект препарату. 3-річне подвійне сліпе рандомізоване дослідження, проведене Британсько-нідерландською групою з дослідження азатіоприну при розсіяному склерозі (1988) за участю 354 пацієнтів, показало, що середній бал за шкалою EEDS знизився на 0,62 бала під час лікування, тоді як під час прийому плацебо він знизився на 0,8 бала. Незначне зниження середньої частоти загострень з 2,5 до 2,2 не було статистично значущим. Інше дослідження показало помірне зниження частоти загострень, яке було більш вираженим на другому році лікування. Розширений метааналіз сліпих досліджень азатіоприну підтвердив невеликі відмінності на користь пацієнтів, які отримували азатіоприн, які стали очевидними лише на другому та третьому роках терапії.

Існує мінімальний довгостроковий ризик, пов'язаний з лікуванням азатіоприном, що супроводжується незначним збільшенням ймовірності розвитку раку, але це виявляється лише тоді, коли тривалість лікування перевищує 5 років. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту можуть призвести до мукозиту, прояви якого (якщо вони легкі) можна зменшити, зменшивши дозу або приймаючи препарат під час їди.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Циклоспорин

Циклоспорин А виділено з ґрунтового гриба Tolypocladium inflatum. Він блокує проліферацію аутореактивних Т-лімфоцитів шляхом пригнічення шляхів передачі сигналу, ефективно запобігає відторгненню трансплантата при трансплантації органів та покращує результати алогенної трансплантації кісткового мозку. Циклоспорин зв'язується з внутрішньоклітинними рецепторами імунофіліну та діє на кальнеурин та серин-треонінфосфатазу. Призначення циклоспорину пацієнтам зі швидкопрогресуючим розсіяним склерозом у дозах, достатніх для підтримки його концентрації в крові на рівні 310-430 нг/мл протягом 2 років, призвело до статистично значущого, але помірного зменшення тяжкості функціональних порушень та відтермінувало час, коли пацієнт ставав прикутим до інвалідного візка. Однак протягом дослідження значна кількість пацієнтів вибула як з групи циклоспорину (44%), так і з групи плацебо (33%). Початкова доза становила 6 мг/кг/день, згодом коригувалася таким чином, щоб рівень креатиніну в сироватці крові не підвищувався більш ніж у 1,5 раза від початкового рівня. Нефротоксичність та артеріальна гіпертензія були двома найпоширенішими ускладненнями, що вимагали припинення прийому препарату. Ще одне 2-річне рандомізоване подвійне сліпе дослідження показало сприятливий вплив препарату на швидкість прогресування розсіяного склерозу, частоту його загострень та тяжкість функціональних порушень. Загалом, застосування циклоспорину при розсіяному склерозі обмежене через низьку ефективність, нефротоксичність та можливість виникнення інших побічних ефектів, пов'язаних з тривалим застосуванням препарату.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Метотрексат

Пероральне застосування невеликих доз метотрексату виявилося ефективним, відносно нетоксичним методом лікування різних запальних захворювань, насамперед ревматоїдного артриту та псоріазу. Метотрексат, антагоніст фолієвої кислоти, пригнічує різні біохімічні реакції, впливаючи на синтез білків, ДНК та РНК. Механізм дії метотрексату при розсіяному склерозі залишається невідомим, але встановлено, що препарат пригнічує активність IL-6, знижує рівень рецепторів IL-2 та TNFα, а також має антипроліферативну дію на мононуклеарні клітини. При рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі застосування метотрексату значно знижує частоту загострень. Однак 18-місячне дослідження не змогло продемонструвати ефективність препарату при вторинно-прогресуючому перебігу. У великому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 60 пацієнтів з вторинно-прогресуючим захворюванням низька доза метотрексату (7,5 мг щотижня) не запобігла погіршенню ходьби, але зберегла функцію верхніх кінцівок. Таким чином, метотрексат є відносно безпечним методом лікування для пацієнтів з прогресуючим розсіяним склерозом, які зберігають самостійну ходьбу.

Інші методи неспецифічної імунотерапії

Загальне опромінення лімфатичних вузлів

Тотальне опромінення лімфатичних вузлів використовується для лікування як злоякісних новоутворень, так і аутоімунних захворювань, включаючи хворобу Ходжкіна та ревматоїдний артрит, стійких до інших методів лікування. Крім того, цей метод подовжує виживання трансплантата при трансплантації органів та викликає довготривалу імуносупресію з абсолютним зниженням кількості лімфоцитів. У двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях (контрольна група отримувала імітаційне опромінення) тотальне опромінення лімфатичних вузлів у дозі 1980 циклопінефрину протягом 2 тижнів уповільнило прогресування захворювання. Ефект корелював зі ступенем лімфопенії та був пролонгований при введенні низьких доз глюкокортикоїдів.

Плазмаферез

Є повідомлення про здатність плазмаферезу стабілізувати стан пацієнтів з фульмінантними формами демієлінізації ЦНС, включаючи гострий розсіяний енцефаломієліт. У пацієнтів з розсіяним склерозом плазмаферез у поєднанні з АКТГ та циклофосфамідом прискорював одужання у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом, але через рік значного клінічного ефекту не спостерігалося. У невеликому рандомізованому, сліпому перехресному дослідженні у пацієнтів з вторинно прогресуючим захворюванням порівняння плазмаферезу та азатіоприну не виявило суттєвих відмінностей у кількості активних уражень за даними МРТ.

Внутрішньовенний імуноглобулін

Подвійне сліпе рандомізоване дослідження показало, що внутрішньовенний імуноглобулін при щомісячному введенні в дозі 0,2 г/кг протягом 2 років може зменшити частоту загострень та тяжкість неврологічних порушень у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом. Однак ці результати потребують підтвердження. Як і плазмаферез, імуноглобулін використовується для стабілізації стану пацієнтів з розсіяним склерозом, що характеризується головним дефіцитом еритроцитів (ГРЕМ), та фульмінантними формами розсіяного склерозу. Наразі препарат проходить випробування в лікуванні резистентних форм оптичного невриту та вторинно-прогресуючого розсіяного склерозу. Загалом, місце внутрішньовенного імуноглобуліну в лікуванні розсіяного склерозу, а також оптимальна схема його застосування залишаються неясними.

Глатирамеру ацетат

Глатирамеру ацетат, який раніше називався кополімером, був схвалений для застосування у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом у 1996 році. Препарат вводять підшкірно щодня в дозі 20 мг. Рівень препарату в крові не визначається. Препарат являє собою суміш синтетичних поліпептидів, що складаються з ацетатних солей чотирьох L-амінокислот - глутаміну, аланіну, тирозину та лізину. Після ін'єкції глатирамеру ацетат швидко розпадається на менші фрагменти. Препарат використовується для зниження частоти загострень у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом. В основному клінічному випробуванні III фази глатирамеру ацетат зменшив частоту загострень на третину. Більш виражене зниження частоти загострень було відзначено у пацієнтів з мінімальними або легкими функціональними порушеннями. У місці ін'єкції можуть виникати легкі шкірні реакції, включаючи еритему або набряк. Хоча препарат рідко викликає системні побічні ефекти, його застосування може бути обмежене у пацієнтів, які відчувають «вазогенні» реакції одразу після введення. Щодо безпеки під час вагітності, препарат класифікується як категорія С, що свідчить про відсутність ускладнень при застосуванні вагітним тваринам, тоді як інтерферони класифікуються як категорія В. Тому у разі настання вагітності серед імуномодулюючих засобів перевагу слід віддавати глатирамеру ацетату.

Глатирамеру ацетат – один із серії препаратів, розроблених в Інституті Вейцмана на початку 1970-х років для вивчення експериментального алергічного енцефаломієліту. Він містить амінокислоти, яких багато в основному білку мієліну. Однак, замість того, щоб викликати ЕАЕ, препарат запобіг його розвитку у низки лабораторних тварин, яким вводили екстракт білої речовини або основний білок мієліну з повним ад'ювантом Фрейнда. Хоча механізм дії невідомий, вважається, що він безпосередньо зв'язується з молекулами MHC класу II, утворюючи комплекс або запобігаючи їх зв'язуванню з основним білком мієліну. Також можлива індукція MBP-специфічних клітин-супресорів.

Результати основного дослідження повторили результати попереднього плацебо-контрольованого дослідження, яке виявило значне зниження частоти рецидивів та збільшення частки пацієнтів без рецидивів. Однак двоцентрове дослідження не виявило значного уповільнення прогресування функціональних порушень при вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі, хоча один центр показав незначний, але статистично значущий ефект.

Основне дослідження III фази було проведено за участю 251 пацієнта в 11 центрах і виявило, що введення глатирамеру ацетату значно знизило частоту загострень, збільшило частку пацієнтів без загострень та подовжило час до першого загострення у пацієнтів. Здатність препарату уповільнювати прогресування неврологічного дефекту опосередковано підтверджувалася тим фактом, що у більшої частки пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося погіршення показника EDSS на 1 бал або більше, і що у більшої частки пацієнтів, які отримували активний препарат, спостерігалося покращення показника EDSS на 1 бал або більше. Однак відсоток пацієнтів, стан яких не погіршився, був приблизно однаковим в обох групах. Побічні ефекти під час лікування глатирамеру ацетатом були загалом мінімальними порівняно з такими під час лікування інтерферонами. Однак у 15% пацієнтів спостерігалася тимчасова реакція, що характеризувалася припливами крові до обличчя, відчуттям стиснення в грудях, серцебиттям, тривогою та задишкою. Подібні відчуття виникали лише у 3,2% пацієнтів, які отримували плацебо. Ця реакція, причина якої невідома, триває від 30 секунд до 30 хвилин і не супроводжується змінами на ЕКГ.