Медіатори нервової системи (нейромедіатори)

Нейромедіатор (нейромедіатор, нейромедіатор) — речовина, що синтезується в нейроні, міститься в пресинаптичних закінченнях, вивільняється в синаптичну щілину у відповідь на нервовий імпульс і діє на спеціальні ділянки постсинаптичної клітини, викликаючи зміни мембранного потенціалу та метаболізму клітини.

До середини минулого століття медіаторами вважалися лише аміни та амінокислоти, але відкриття нейромедіаторних властивостей у пуринових нуклеотидів, ліпідних похідних та нейропептидів значно розширило групу медіаторів. Наприкінці минулого століття було показано, що деякі активні форми кислорода (ROS) також мають властивості, подібні до медіаторів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хімічна структура медіаторів

За хімічною структурою медіатори є гетерогенною групою. До них належать холіновий естер (ацетилхолін); група моноамінів, включаючи катехоламіни (дофамін, норадреналін та адреналін); індоли (серотонін) та імідазоли (гістамін); кислі (глутамат та аспартат) та основні (ГАМК та гліцин) амінокислоти; пурини (аденозин, АТФ) та пептиди (енкефаліни, ендорфіни, речовина Р). До цієї групи також належать речовини, які не можна класифікувати як справжні нейромедіатори – стероїди, ейкозаноїди та ряд активних форм кисню, насамперед NO.

Щоб визначити, чи є сполука нейромедіатором, використовується низка критеріїв. Основні з них викладено нижче.

1. Речовина повинна накопичуватися в пресинаптичних закінченнях і вивільнятися у відповідь на вхідний імпульс. Пресинаптична область повинна містити систему для синтезу цієї речовини, а постсинаптична зона повинна виявляти специфічний рецептор для цієї сполуки.
2. Коли пресинаптична область стимулюється, має відбуватися Ca-залежне вивільнення (шляхом екзоцитозу) цієї сполуки в міжсинаптичну щілину, пропорційне силі стимулу.
3. Обов'язкова ідентичність ефектів ендогенного нейромедіатора та передбачуваного медіатора при його застосуванні до клітини-мішені та можливість фармакологічного блокування ефектів передбачуваного медіатора.
4. Наявність системи зворотного захоплення передбачуваного медіатора в пресинаптичні терміналі та/або в сусідні астрогліальні клітини. Можливі випадки, коли зворотно захоплюється не сам медіатор, а продукт його розщеплення (наприклад, холін після розщеплення ацетилхоліну ферментом ацетилхолінестеразою).

Вплив препаратів на різні етапи медіаторної функції в синаптичній передачі

Етапи	Модифікація впливу	Результат впливу
Синтез медіатора	Добавки попередників Блокада зворотного захоплення Блокада синтезу ферментів	↑ ↓ ↓
Накопичення	Пригнічення поглинання везикул. Пригнічення зв'язування везикул.	↑↓ ↑↓
Екскреція (екзоцитоз)	Стимуляція гальмівних ауторецепторів Блокада ауторецепторів Порушення механізмів екзоцитозу	↓ ↑ ↓
Дія	Вплив агоністів на рецептори	↑
На рецепторах	Блокада постсинаптичних рецепторів	↓
Знищення посередника	Блокування зворотного захоплення нейронами та/або глією. Пригнічення руйнування нейронів.	↑ ↑
	Гальмування руйнування в синаптичній щілині	↑

Використання різних методів для перевірки медіаторної функції, включаючи найсучасніші (імуногістохімічні, рекомбінантна ДНК тощо), ускладнюється обмеженою доступністю більшості окремих синапсів, а також обмеженим спектром засобів для цілеспрямованої фармакологічної дії.

Спроба визначити поняття «медіатори» зустрічається з низкою труднощів, оскільки в останні десятиліття значно розширився перелік речовин, які виконують ту ж сигнальну функцію в нервовій системі, що й класичні медіатори, але відрізняються від них хімічною природою, шляхами синтезу та рецепторами. Перш за все, це стосується великої групи нейропептидів, а також активних форм кисню (ROS), і в першу чергу оксиду азоту (нітроксиду, NO), для якого медіаторні властивості описані досить добре. На відміну від «класичних» медіаторів, нейропептиди, як правило, мають більші розміри, синтезуються з низькою швидкістю, накопичуються в невеликих концентраціях і зв'язуються з рецепторами з низькою питомою спорідненістю, крім того, вони не мають механізмів зворотного захоплення пресинаптичним терміналом. Тривалість дії нейропептидів і медіаторів також значно варіюється. Що стосується нітроксиду, то, незважаючи на його участь у міжклітинних взаємодіях, за низкою критеріїв його можна класифікувати не як медіатор, а як вторинний месенджер.

Спочатку вважалося, що нервове закінчення може містити лише один медіатор. Наразі показано можливість наявності в нервовому закінченні кількох медіаторів, що вивільняються разом у відповідь на імпульс і впливають на одну клітину-мішень – супутніх (співіснуючих) медіаторів (комедіаторів, котрансмітерів). У цьому випадку накопичення різних медіаторів відбувається в одній пресинаптичній області, але в різних везикулах. Прикладами комедіаторів є класичні медіатори та нейропептиди, які відрізняються місцем синтезу та, як правило, локалізуються в одному закінченні. Вивільнення комедіаторів відбувається у відповідь на серію збуджуючих потенціалів певної частоти.

У сучасній нейрохімії, окрім нейромедіаторів, виділяють речовини, що модулюють їх ефекти – нейромодулятори. Їхня дія має тонізуючий характер і триває довше, ніж дія медіаторів. Ці речовини можуть мати не тільки нейрональне (синаптичне), але й гліальне походження і не обов'язково опосередковуються нервовими імпульсами. На відміну від нейромедіатора, модулятор діє не тільки на постсинаптичну мембрану, а й на інші частини нейрона, в тому числі внутрішньоклітинно.

Розрізняють пре- та постсинаптичну модуляцію. Поняття «нейромодулятор» ширше за поняття «нейромедіатор». У деяких випадках медіатор може бути також модулятором. Наприклад, норадреналін, що вивільняється із симпатичного нервового закінчення, діє як нейромедіатор на α1-рецептори, але як нейромодулятор на α2-адренорецептори; в останньому випадку він опосередковує гальмування подальшої секреції норадреналіну.

Речовини, що виконують медіаторні функції, відрізняються не лише хімічною структурою, але й компартментами нервової клітини, в яких вони синтезуються. Класичні низькомолекулярні медіатори синтезуються в аксонному терміналі та включаються до невеликих синаптичних везикул (діаметром 50 нм) для зберігання та вивільнення. NO також синтезується в терміналі, але оскільки він не може бути упакований у везикули, він негайно дифундує з нервового закінчення та впливає на мішені. Пептидні нейромедіатори синтезуються в центральній частині нейрона (перикаріоні), упаковуються у великі везикули з щільним центром (діаметром 100-200 нм) та транспортуються аксональним струмом до нервових закінчень.

Ацетилхолін і катехоламіни синтезуються з попередників, що циркулюють у крові, тоді як амінокислотні медіатори та пептиди зрештою утворюються з глюкози. Як відомо, нейрони (як і інші клітини організму вищих тварин і людини) не можуть синтезувати триптофан. Тому першим кроком, що призводить до початку синтезу серотоніну, є полегшений транспорт триптофану з крові до мозку. Ця амінокислота, як і інші нейтральні амінокислоти (фенілаланін, лейцин і метіонін), транспортується з крові до мозку спеціальними переносниками, що належать до родини переносників монокарбонових кислот. Таким чином, одним із важливих факторів, що визначають рівень серотоніну в серотонінергічних нейронах, є відносна кількість триптофану в їжі порівняно з іншими нейтральними амінокислотами. Наприклад, добровольці, яких годували низькобілковою дієтою протягом одного дня, а потім давали суміш амінокислот, що не містила триптофану, демонстрували агресивну поведінку та змінений цикл сну-неспання, пов'язаний зі зниженням рівня серотоніну в мозку.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]