Метаболізм ліків у печінці

Фаза 1

Основна система, метаболізується ліки, розташована в микросомальной фракції гепатоцитів (в гладкою ендоплазматичної мережі). До неї відносяться монооксигенази зі змішаною функцією, цитохром С-редуктази і цитохром Р450. Кофактором служить відновлений НАДФ в цитоплазмі. Ліки піддаються гидроксилированию або окислення, які забезпечують посилення їх поляризації. Альтернативною реакцією фази 1 є перетворення етанолу в ацетальдегід за допомогою алкогольдегідрогенази, що виявляються головним чином в цитоплазмі.

Індукцію ферментів викликають барбітурати, алкоголь, анестетики, гіпоглікемічні та протисудомні препарати (гризеофульвін, рифампіцин, глютетімід), фенілбутазон та мепробамат. Індукція ферментів може бути причиною збільшення печінки після початку лікарської терапії.

Фаза 2

Біотрансформація, якій піддаються ліки або їх метаболіти, полягає в їх кон'югації з дрібними ендогенними молекулами. Забезпечують її ферменти неспецифічні для печінки, але виявляються в ній у високих концентраціях.

Активний транспорт

Ця система розташовується на билиарном полюсі гепатоцита. Транспорт здійснюється зі споживанням енергії і залежить від ступеня насичення транспортуються речовиною.

Екскреція з жовчю або з сечею. Продукти біотрансформації ліків можуть виділятися з жовчю або з сечею; спосіб виділення визначається багатьма факторами, деякі з них ще не вивчені. Високополярние речовини, а також метаболіти, які є більш полярними після кон'югації, виділяються з жовчю в незміненому вигляді. Речовини з молекулярною масою понад 200 кДа також виділяються з жовчю. Чим нижче молекулярна маса речовини, тим більше його виділяється з сечею.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, розташована в ендоплазматичної мережі гепатоцитів, забезпечує метаболізм ліків; при цьому утворюються токсичні метаболіти. Ідентифіковано щонайменше 50 ізоферментів системи Р450, і немає сумнівів, що їх ще більше. Кожен з цих ферментів кодується окремим геном. У людини метаболізм ліків забезпечують цитохроми, що відносяться до трьох родин: P450-I, P450-II і P450-III. На кожній молекулі Р450 є унікальна ділянка для субстрату, здатний зв'язувати ліки (але не всі). Кожен цитохром здатний метаболизировать кілька ліків. При цьому генетичні відмінності каталітичної активності ферменту можуть служити причиною розвитку ідіосинкразії на ліки. Наприклад, при аномальної експресії изофермента P450-I I-D6 відзначається погіршення метаболізму дебризохіну (антиаритмічний препарат). Цією ж ферментної системою метаболізується більшість бета-блокаторів та нейролептиків. Порушення метаболізму дебризохіну можна встановити, виявивши методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) ділянки мутантних генів цитохрому P450-II-D6. Це дозволяє сподіватися, що в майбутньому з'явиться можливість прогнозувати патологічні реакції на ліки.

Ізофермент P450-II-E1 бере участь в утворенні електрофільних продуктів метаболізму парацетамолу.

Ізофермент P450-III-A бере участь в метаболізмі циклоспорину, а також інших препаратів, особливо еритроміцину, стероїдів і кетоконазолу. Поліморфізм ізоферменту P450-II-C впливає на метаболізм мефенітоіна, діазепаму і багатьох інших препаратів.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Індукція ферментів і взаємодія ліків

Збільшення вмісту ферментів системи цитохрому Р450 в результаті індукції призводить до підвищення вироблення токсичних метаболітів. Виявлено, що в пересадженою печінки експресія ферментів системи Р450 і її індукція фенобарбіталом зберігаються в гепатоцитах незалежно від їх положення в ацинусе або стану синусоидов.

Коли два активних препарати, конкуруючи за одну ділянку зв'язування на ферменті, метаболізм препарату з меншою аффинностью сповільнюється і термін його дії збільшується.

Етанол індукує синтез P450-II-E1 і тим самим збільшує токсичність парацетамолу. Токсичність парацетамолу збільшується і при лікуванні ізоніазидом, який також індукує синтез P450-II-E1.

Рифампіцин і стероїди індукують P450-III-А, метаболізується циклоспорин. Цим і пояснюється зниження рівня циклоспорину в крові при його прийомі в поєднанні з зазначеними препаратами. За ділянку зв'язування изофермента P450-III-А конкурують циклоспорин, FK506, еритроміцин і кетоконазол, тому при призначенні названих препаратів рівень циклоспорину в крові збільшується.

Омепразол індукує P450-IA. Цей изофермент грає важливу роль в біотрансформації проканцерогенов, канцерогенів і багатьох лікарських речовин. Можливо, прийом омепразолу збільшує ризик розвитку пухлин.

У майбутньому стане можливим визначати профілі Р450 і виявляти осіб з високим ризиком побічних реакцій на ліки. Для зміни профілю Р450 можна буде використовувати селективні інгібітори або індуктори.

Імунна гепатотоксичность

Метаболіт може виявитися гаптеном для білків клітин печінки і викликати їх імунне ушкодження. У цьому процесі можуть брати участь ферменти системи Р450. На мембрані гепатоцитів є кілька ізоферментів Р450, індукція яких може привести до утворення специфічних антитіл і імунної пошкодження гепатоцита.

При гепатиті, викликаному галотаном, в сироватці хворих виявляються антитіла до білків мікросом печінки, пошкодженим цим препаратом.

Ідіосинкразія до діуретиків і тіеніловой кислоті супроводжується появою аутоантитіл, взаємодіючих з мікросомами печінки і нирок (анти-LKM II). Антиген, до якого спрямовані ці антитіла, відноситься до сімейства P450-II-C, який бере участь також в метаболизации тіеніловой кислоти.