Міастенія - Лікування

Лікування міастенії включає симптоматичну терапію інгібіторами ацетилхолінестерази та терапію, спрямовану на зміну природного перебігу захворювання (тимектомія, імуносупресія кортикостероїдами, азатіоприном та/або циклоспорином, плазмаферез, внутрішньовенне введення імуноглобуліну). Хоча знання патогенезу міастенії, безсумнівно, допомагає пояснити корисний вплив цих методів лікування, на жаль, немає великих подвійних сліпих контрольованих досліджень, щоб визначити, яке лікування є найбільш доцільним для конкретного пацієнта в конкретний час. Як наслідок, різні спеціалісти рекомендують різні схеми лікування міастенії.

Антихолінестеразні препарати можуть збільшувати м'язову силу, подовжуючи період напіввиведення AChR у нервово-м'язовому з'єднанні, збільшуючи ймовірність того, що нейромедіатор зможе перетнути розширену синаптичну щілину та взаємодіяти зі зменшеною кількістю AChR на м'язовій мембрані. Піридостигмін є найпоширенішим інгібітором ацетилхолінестерази. Лікування зазвичай починають з дози 60 мг, яку приймають до 4-6 разів на день. Доступна форма піридостигміну з пролонгованим вивільненням, що містить 180 мг, і її зазвичай призначають перед сном для підтримки м'язової сили рано вранці та для того, щоб пацієнт міг проковтнути ранкову дозу. Фармакологічна дія дози 60 мг починається через 30-60 хвилин і досягає піку через 2-3 години, а потім послаблюється протягом 2-3 годин. Чутливість м'язів до препарату є змінною, тому для збільшення їхньої сили необхідно збільшити дозу та частоту введення препарату. Однак необхідність приймати препарат у дозі, що перевищує 120 мг, частіше, ніж кожні 3 години, виникає рідко. Важливо зазначити, що зі збільшенням дози інгібітора ацетилхолінестерази сила в одних м’язах може зростати, а в інших – зменшуватися. Протягом періоду лікування необхідно ретельно стежити за тим, щоб покращення функції певних груп м’язів не супроводжувалося погіршенням функції дихання, за якою слід особливо ретельно стежити. Побічні ефекти інгібіторів ацетилхолінестерази включають діарею, болісні спазми, посилення бронхіальної секреції, більшість з яких легко коригуються. Оскільки інгібітори ацетилхолінестерази забезпечують лише симптоматичне покращення, їх часто поєднують з імуносупресивною терапією, що впливає на перебіг захворювання.

Кортикостероїди, безсумнівно, мають позитивний ефект при міастенії, але серед спеціалістів немає єдиної думки щодо оптимальної схеми їх застосування. Терапевтичний ефект кортикостероїдів, ймовірно, пов'язаний з їх впливом на імунні процеси, але конкретні механізми їхньої дії при міастенії залишаються незрозумілими. Як і при інших аутоімунних захворюваннях, початок лікування з високих доз кортикостероїдів може досягти швидшого ефекту, ніж призначення нижчих доз. Побічні ефекти є основним фактором, що обмежує тривалість кортикостероїдної терапії. До цих побічних ефектів належать цукровий діабет, виразка шлунка, артеріальна гіпертензія, збільшення ваги, затримка рідини, асептичний некроз кісток, остеопороз, катаракта. Також викликає занепокоєння можливість рецидивуючих інфекцій, які часто виникають при застосуванні будь-якого режиму лікування. Якщо у пацієнта є одне з цих захворювань (наприклад, цукровий діабет, виразка шлунка), кортикостероїди протипоказані перед лікуванням.

Застосування кортикостероїдів при міастенії пов'язане з особливим ризиком, оскільки високі дози можуть спровокувати швидке наростання слабкості, особливо дихальних м'язів. Залежно від дози та шляху введення, це ускладнення може виникнути через 4-7 днів після початку лікування. Тому високі дози кортикостероїдів слід призначати лише за можливості ретельного моніторингу стану пацієнта. У випадках вираженої слабкості ротоглоткових або дихальних м'язів зазвичай показана госпіталізація, щоб забезпечити моніторинг неврологічного статусу, функції дихання та відповіді на лікування. При тяжкій генералізованій міастенії у пацієнтів з порушеннями ковтання та легкою та помірною дихальною недостатністю, за відсутності протипоказань, можна застосовувати високі дози метилпреднізолону внутрішньовенно (1000 мг/добу протягом 5 днів) з ретельним контролем рівня цукру в крові, артеріального тиску та функції дихання. Одночасно слід призначати препарати кальцію та антагоністи H2-рецепторів. Якщо функція дихання погіршується, пацієнта слід перевести до відділення інтенсивної терапії та розглянути інші методи імунотерапії, такі як плазмаферез та внутрішньовенне введення імуноглобуліну. Коли симптоми зникають, пацієнта переводять на пероральний преднізолон через день. Деякі центри успішно вводять внутрішньовенний метилпреднізолон, використовуючи дещо інші схеми.

У випадках легкої слабкості пацієнти можуть лікуватися амбулаторно, спочатку преднізолон призначають у дозі 60 мг/добу щодня, а через кілька тижнів препарат поступово переходять на прийом через день. Згодом дозу преднізолону зменшують на 10 мг на місяць до мінімальної дози, яка забезпечує підтримку клінічного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 15-20 мг через день. Однак, навіть при прийомі дози 60 мг/добу, деякі пацієнти раптово відчувають наростаючу слабкість. У зв'язку з цим деякі фахівці починають лікування з дози 20 мг/добу, а потім збільшують дозу на 10 мг щотижня, доки не буде досягнуто дози 60 мг/добу. Потім поступово переходять на прийом препарату через день. Повільно збільшуючи дозу кортикостероїду, можна уникнути раптового погіршення дихальної функції, але за такої схеми терапевтичний ефект розвивається повільніше, а ймовірність інших побічних ефектів не зменшується. Необхідність поступового зниження дози кортикостероїдів продиктована бажанням збалансувати клінічне покращення у вигляді збільшення м’язової сили зі зростанням ризику побічних ефектів. Однак, якщо дозу кортикостероїдів зменшувати занадто швидко, симптоми міастенії можуть посилюватися.

Азатіоприн у дозі 2-3 мг/кг/добу має позитивний ефект у значної частини (70-90%) пацієнтів з міастенією. Як показують клінічні випробування, ефективність монотерапії преднізолоном або азатіоприном, а також їх комбінації, суттєво не відрізняється. Однак у важких випадках з резистентністю до преднізолону може бути ефективною комбінація преднізолону та азатіоприну. До недоліків азатіоприну можна віднести повільний розвиток клінічного ефекту (він настає лише через 3-6 місяців). Лікування азатіоприном зазвичай починають з дози 50 мг/добу, потім її збільшують на 50 мг кожні 3 дні, доки не буде досягнуто добової дози 150-200 мг. Особливу увагу слід звернути на можливість розвитку гематологічних ускладнень та ураження печінки. Подразнюючу дію на шлунково-кишковий тракт можна послабити, якщо азатіоприн приймати дрібно після їжі. Можливість мутагенного ефекту виключає застосування азатіоприну жінкам фертильного віку. Застосування азатіоприну також обмежене його відносно високою вартістю.

За деякими даними, циклоспорин викликає значне покращення стану у пацієнтів з міастенією гравіс, які раніше не лікувалися імуносупресивними засобами. Лікування циклоспорином починають з дози 5 мг/кг/добу, яку призначають у 2 прийоми з 12-годинними інтервалами під контролем рівня препарату в сироватці крові. Застосування циклоспорину обмежене його високою вартістю та можливими побічними ефектами, включаючи токсичний вплив на нирки та печінку, артеріальну гіпертензію, яку, однак, можна скоригувати, зменшивши дозу препарату. Однак через високу вартість та ризик побічних ефектів більшість клініцистів не вважають циклоспорин препаратом вибору при міастенії гравіс.

Плазмаферез показаний переважно у випадках раптового посилення симптомів міастенії, коли необхідно збільшити м'язову силу при підготовці до операції, коли розвиваються побічні ефекти кортикостероїдів, а також коли інші методи лікування неефективні. Плазмаферез викликає покращення, яке може тривати лише кілька днів, але іноді триває багато тижнів. Найчастіше проводиться 6 сеансів із заміною 2 літрів протягом 9 днів. Після процедури щодня призначають 30 мг преднізолону та 100 мг циклофосфаміду, щоб уникнути повторного посилення симптомів. Після закінчення курсу плазмаферезу змінюють схему прийому преднізолону - пацієнт чергує дози 50 мг та 10 мг препарату через день, циклофосфамід призначають протягом 1 місяця, а потім припиняють. Поєднання плазмаферезу з двома зазначеними імуносупресивними засобами дозволяє продовжити його зазвичай обмежений у часі ефект на кілька місяців. В результаті багатьом пацієнтам, які лікуються за цим режимом, не потрібен повторний плазмаферез до закінчення 1 року. Побічні ефекти при цьому режимі зазвичай мінімальні. Використання плазмаферезу обмежене головним чином високою вартістю та можливими ускладненнями, такими як біль та інфекція, пов'язаними з встановленням шунта для забезпечення доступу до судинного русла.

Внутрішньовенний імуноглобулін також успішно застосовується при міастенії. В середньому ефект імуноглобуліну проявляється через кілька днів і триває кілька тижнів, але реакція значно варіюється у пацієнтів. За наявності протипоказань до застосування кортикостероїдів та плазмаферезу внутрішньовенне введення імуноглобуліну може бути методом вибору. При міастенії імуноглобулін призначають у тій самій дозі, що й при інших нервово-м'язових захворюваннях, а саме 2 г/кг. Його вводять внутрішньовенно кількома дозами протягом 2-5 днів. Для підтримки ефекту використовують «пульс-терапію» з внутрішньовенним введенням 600 мг/кг імуноглобуліну один раз на місяць. Хоча механізм дії імуноглобуліну при міастенії точно не відомий, він, ймовірно, такий самий, як і при інших захворюваннях: завдяки наявності антиідіотипових антитіл, що блокують Fc-компоненти антитіл, імуноглобулін запобігає відкладенню комплементу, розвитку імунної реакції та виробленню цитокінів. Побічні ефекти імуноглобуліну - озноб, головний біль, лихоманка - були описані раніше. Основним фактором, що обмежує застосування внутрішньовенного імуноглобуліну, є його висока вартість. У нещодавньому дослідженні 87 пацієнтів з міастенією гравіс з погіршенням симптомів були рандомізовані на дві групи, яких лікували трьома сеансами плазмаферезу або внутрішньовенним імуноглобуліном (400 мг/кг) протягом 3-5 днів. Ефект відзначався при використанні обох методів, але при використанні імуноглобуліну побічні ефекти були дещо рідшими. Розмір вибірки в цьому дослідженні був досить невеликим, і для порівняння ефективності плазмаферезу та внутрішньовенного імуноглобуліну та визначення оптимального режиму їх застосування необхідні більші, добре сплановані, контрольовані дослідження.

Тимектомія також безсумнівно позитивно впливає на міастенію. Її ефект продовжує зростати навіть через 7-10 років після операції, при цьому рівень ремісії становить приблизно 50%. Покращення спостерігається як у чоловіків, так і у жінок і є тривалим. У жінок з раннім початком захворювання, гіперплазією вилочкової залози, високим титром антитіл до AChR ефект проявляється раніше, але він не завжди більш значний. У пацієнтів старше 60 років функціонуюча тканина тимуса дуже обмежена за розміром, і тому ефективність тимектомії може бути нижчою. Оптимальна підготовка до операції у пацієнтів з вираженою слабкістю може вимагати попереднього плазмаферезу або імуносупресивної терапії. У руках досвідченого хірурга трансстернальний трансторакальний доступ створює найкращі умови для максимального видалення тканини тимуса. Післяопераційне лікування, що проводиться у відділенні інтенсивної терапії досвідченими спеціалістами, забезпечує хороший кінцевий результат. Наявність тимоми в передньому середостінні, виявленої за допомогою комп'ютерної томографії, вимагає хірургічного втручання. У післяопераційному періоді різко зростає чутливість пацієнтів до інгібіторів ацетилхолінестерази, тому потрібна обережність при застосуванні цих препаратів у перші 24-36 годин після операції.

Розвиток міастенічної кризи з утрудненим диханням та ковтанням вимагає екстреної госпіталізації. Зниження життєвої ємності легень нижче 2 л є показанням до переведення до відділення інтенсивної терапії, яке має досвід лікування дихальної недостатності. При подальшому погіршенні дихальної функції та зниженні життєвої ємності легень нижче 1 л або 25% від очікуваного значення показана інтубація та штучна вентиляція легень. Особливу увагу слід також приділяти водно-електролітному балансу та можливому розвитку інфекції. У відділенні інтенсивної терапії за відсутності інфекції показаний плазмаферез для прискорення одужання. За наявності інфекції внутрішньовенне введення імуноглобуліну є кращим у поєднанні з адекватною антибактеріальною терапією. Хоча імуносупресивна терапія також може бути ефективною, більш важливим фактором, що визначає результат кризи, є, очевидно, адекватна підтримуюча та, перш за все, респіраторна терапія, що проводиться досвідченими фахівцями. Сьогодні прогноз для пацієнтів з міастенією різко покращився, понад 90% з них змогли повернутися до повноцінного, продуктивного життя.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]