Місцева глюкокортикоїдна терапія в лікуванні бронхіальної астми

Наразі бронхіальна астма вважається хронічним запальним процесом у бронхах, що призводить до гіперреактивності та обструкції бронхів. У зв'язку з цим основним напрямком у лікуванні бронхіальної астми є протизапальна (базисна) терапія. До протизапальних препаратів, що використовуються в лікуванні бронхіальної астми, належать глюкокортикоїди (інгаляційні форми) та стабілізатори тучних клітин (інтал, ломудал, недокроміл, тайлед, дитек).

Протизапальна терапія з використанням інгаляційних глюкокортикоїдів рекомендується як основний етап лікування бронхіальної астми середнього та тяжкого ступеня з додаванням бета2-адренергічних агоністів, якщо необхідно.

При лікуванні пацієнтів з легкою персистуючою бронхіальною астмою, за відсутності ефекту від епізодичного застосування бета-адренергічних агоністів, рекомендується регулярно використовувати інгаляції глюкокортикоїдів.

При тяжкій кортикостероїдозалежній бронхіальній астмі після досягнення ремісії пероральними глюкокортикоїдами рекомендується перейти на інгаляційні глюкокортикоїди з використанням високих доз.

Прийом глюкокортикоїдів шляхом інгаляції є найважливішим етапом лікування бронхіальної астми, оскільки інгаляційні глюкокортикоїди мають активну місцеву протизапальну дію, тоді як системні побічні ефекти практично не розвиваються.

Механізм протизапальної дії інгаляційних глюкокортикоїдів:

• препарати мають високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів клітин, що беруть участь у запаленні, та взаємодіють з цими рецепторами;
• Утворений комплекс безпосередньо впливає на транскрипцію генів через взаємодію з молекулою ДНК. У цьому випадку функція мРНК, відповідальної за синтез білків запалення, пригнічується, і утворюється нова молекула мРНК, відповідальна за синтез протизапальних білків (ліпокортин або ліпомодулін, нейтральна пептидаза тощо). Новосинтезовані пептиди безпосередньо пригнічують фосфоліпазу А2, відповідальну за вироблення прозапальних простагландинів, лейкотрієнів та фактора агрегації тромбоцитів.

Існує два покоління глюкокортикоїдів для інгаляцій:

• Препарати 1-го покоління: бекотид, бекломет, бекодіск;
• препарати другого покоління: будесонід, флунісолід, флутиказону дипропіонат.

Інгаляційні глюкокортикоїди 1-го покоління

Беклометазону дипропіонат (бекломет, бекотид) – це 9-альфа-хлор-16-бета-метилпреднізолон-17,21-дипропіонат. Препарат випускається в таких лікарських формах:

• дозований мікроаерозоль, що містить 50-100 мкг в одній дозі;
• суспензія для використання в небулайзері (50 мкг в 1 мл);
• дискові форми (беколиски по 100 та 200 мкг), інгаляційно за допомогою дискового інгалятора «Діскхайлер».

Беклометазону дипропіонат є «проліками». Він метаболізується до більш активного метаболіту беклометазону монопропіонату в багатьох тканинах, включаючи легені та печінку.

При інгаляції беклометазону дипропіонату 30% потрапляє в легені та там метаболізується, близько 70% осідає в ротовій порожнині, глотці, ковтається та активується в печінці до беклометазону монопропіонату. При застосуванні великих доз беклометазону можливі системні побічні ефекти.

Бекотид (бекломет) у формі аерозолів для інгаляцій призначений для тривалого регулярного застосування. Препарат не використовується для купірування нападів бронхіальної астми, його терапевтичний ефект проявляється лише через кілька днів після початку лікування. Пацієнтам, яким раніше призначали системну кортикостероїдну терапію, слід продовжувати її ще протягом тижня після початку застосування бекотиду, потім можна спробувати поступово зменшувати його дозу.

Звичайна терапевтична доза бекотиду становить 400 мкг на добу, розділена на 2-4 разові дози (2-4 інгаляції). У важких випадках бронхіальної астми добову дозу можна збільшити до 1000-1500 мкг і навіть 2000 мкг. Така доза є ефективною та не викликає системних побічних ефектів, не пригнічує кору надниркових залоз. За необхідності застосування великих доз бекотиду доцільно використовувати бекотид-250 (1-2 інгаляції 2-3 рази на добу).

Підтримуюча доза препарату становить 200-400 мкг на добу при дворазовому застосуванні (вранці та ввечері). Дозу знижують до підтримуючої дози поступово (по 1 інгаляції кожні 3-7 днів).

При лікуванні бекотидом (беклометом) препарат може осідати на слизовій оболонці рота, що сприяє розвитку кандидозу та фарингіту. Для профілактики кандидозу ротової порожнини інгаляції бекотиду проводяться за допомогою спеціального спейсер-дозатора, який одягається на інгалятор, внаслідок чого частинки препарату, що осідають у ротовій порожнині, затримуються в камері спейсера. Після інгаляції бекотиду бажано прополоскати рот. При використанні спейсер-дозатора кількість препарату, що потрапляє в легені, збільшується.

Інгаляційний бекотид може частково замінити дозу глюкокортикоїдів, що приймаються перорально, та зменшити залежність від кортикостероїдів (400 мкг бекотиду еквівалентно 6 мг преднізолону).

Бекодиск – містить 100 та 200 мкг бекотиду в одній дозі, у вигляді сухої речовини, його інгалюють у добовій дозі 800-1200 мкг (тобто 1-2 інгаляції 4 рази на день) за допомогою спеціального інгалятора.

Беклометазону дипропіонат випускається у вигляді препарату беклокорт у 2 формах: Міте та форте. Беклокорт-міте застосовується в тих самих дозах, що й бекотид. Беклокорт-форте, 1 доза якого містить 250 мкг беклометазону дипропіонату, має тривалішу дію, ніж беклокорт-міте, його слід використовувати 1-2 інгаляції 2-3 рази на день.

Беклометазону дипропіонат також випускається у формі препарату Альдецин. Він показаний для лікування пацієнтів з бронхіальною астмою, поєднаною з вазомоторним алергічним ринітом та поліпозом носа. Упаковка препарату містить змінну насадку для назальних інгаляцій беклометазону, а також насадку для інгаляцій через рот. Альдецин застосовують по 1 інгаляції (50 мкг) у кожну ніздрю 4 рази на день або через оральну насадку вдихають через рот (1-2 інгаляції 4 рази на день).

Вентид – це комбінований дозований аерозоль, що містить глюкокортикоїди та бета2-адренергічні агоністи (Вентолін). Інгаляції проводяться по 1-2 впорскуваннях 3-4 рази на день.

Інгаляційні глюкокортикоїди 2-го покоління

Інгаляційні глюкокортикоїди другого покоління мають більшу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів у бронхолегеневій системі. Ці препарати вважаються ефективнішими, ніж бекотид, і діють довше.

Будесонід (Горакорт) – аерозоль (200 доз по 160 мкг) – препарат пролонгованої дії в капсулах, діє близько 12 годин, інгаляційно 2 рази по 200 мкг, у важких випадках бронхіальної астми добову дозу збільшують до 1600 мкг.

Флунісолід (Інгакорт) випускається у вигляді аерозолю для інгаляцій.

Одна доза аерозолю містить 250 мкг флунісоліду. Початкова доза препарату становить 2 інгаляції вранці та ввечері, що відповідає 1000 мкг флунісоліду. За необхідності дозу можна збільшити до 4 інгаляцій 2 рази на день (2000 мкг на день).

Після інгаляції флунісоліду лише 39% введеної дози потрапляє в загальний кровотік. Водночас понад 90% препарату, що зазнав резорбції в легенях, перетворюється в печінці на майже неактивний метаболіт – 6β-гідроксифлунісолід. Його активність у 100 разів нижча за активність вихідного препарату.

На відміну від беклометазону дипропіонату, флунісолід спочатку біологічно активний, не метаболізується в легенях, не має пригнічуючого впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь у дозі 2000 мкг на добу та не має системних побічних ефектів. Балончик з флунісолідом оснащений спеціально розробленим спейсером, який сприяє більш ефективному та глибокому проникненню препарату в бронхи, зменшує його відкладення в ротовій порожнині та, як наслідок, частоту ускладнень з боку рота, глотки (кандидомікоз, хрипота, гіркота в роті, кашель).

Флутиказону пропіонат (фліксомід) випускається у вигляді дозованого аерозолю, що містить 25, 50, 125 або 250 мкг препарату на дозу. Інгаляції застосовуються в дозі від 100 до 1000 мкг 2 рази на день, залежно від тяжкості стану пацієнта. Підтримуюча доза становить 100-500 мкг 2 рази на день. Препарат практично не має системних побічних ефектів і є найефективнішим та безпечним інгаляційним глюкокортикоїдом.

Флутиказон має високу місцеву активність, його спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів у 18 разів вища, ніж у дексаметазону, і в 3 рази вища, ніж у будесоніду.

При інгаляції флутаказону ковтається 70-80% препарату, але абсорбується не більше 1%. Під час першого проходження через печінку відбувається майже повна біотрансформація препарату з утворенням неактивного метаболіту – похідного 17-карбонової кислоти.

Усі три препарати (беклометазону дипропіонат, флунісолід, флутиказону пропіонат) зменшують кількість нападів астми вдень та вночі, потребу в симпатоміметиках та частоту рецидивів. Однак вищезгадані позитивні ефекти більш виражені та проявляються швидше при застосуванні флутиказону, при цьому практично відсутній ризик розвитку системних побічних ефектів глюкокортикоїдів.

При легких та середньотяжких формах бронхіальної астми можна застосовувати будь-які інгаляційні глюкокортикоїди в дозах 400-800 мкг/добу. У більш важких випадках захворювання, що потребують високих доз інгаляційних глюкокортикоїдів (1500-2000 мкг/добу і більше), перевагу слід віддавати флутиказону пропіонату.

Побічні ефекти інгаляційної глюкокортикоїдної терапії

1. Розвиток фарингіту, дисфонії внаслідок атрофії м’язів гортані, кандидозу слизової оболонки рота. Щоб запобігти цьому побічному ефекту, спричиненому відкладенням частинок глюкокортикоїду на слизовій оболонці рота під час інгаляції, слід полоскати рот після інгаляції, а також використовувати спенсер.
2. Системні побічні ефекти. Розвиток системних побічних ефектів зумовлений частковим всмоктуванням інгаляційних глюкокортикоїдів слизовою оболонкою бронхолегеневої системи, шлунково-кишкового тракту (частина препарату ковтається пацієнтом) та його потраплянням у кров.

Всмоктування інгаляційного глюкокортикоїду через бронхолегеневу систему залежить від ступеня запалення бронхів, інтенсивності метаболізму глюкокортикоїдів у дихальних шляхах та кількості препарату, що потрапляє в дихальні шляхи під час інгаляції.

Системні побічні ефекти виникають при застосуванні великих доз інгаляційних глюкокортикоїдів (більше 2000 мкг бекотиду на добу) та можуть проявлятися розвитком синдрому Кушинга, пригніченням гіпофізарно-надниркової системи, зниженням інтенсивності процесів кісткоутворення та розвитком остеопорозу. Звичайні терапевтичні дози інгаляційних глюкокортикоїдів не викликають системних побічних ефектів.

Флунісолід (інгокорт) та флуказону дипропіонат мають дуже мало системних побічних ефектів порівняно з бекотидом.

Таким чином, використання інгаляційних форм глюкокортикоїдів є сучасним та активним методом лікування бронхіальної астми, що дозволяє зменшити потребу в пероральних глюкокортикоїдах, а також бета-адренергічних агоністах.

Доцільно поєднувати інгаляції глюкокортикоїдів та бронходилататорів за схемою: спочатку інгаляція симпатоміметика (беротек, сальбутамол), а через 15-20 хвилин – інгаляція глюкокортикоїду. Спільне застосування інгаляційного глюкокортикоїду з іншим інгаляційним протизапальним засобом (інтал, тайлед) дозволяє багатьом пацієнтам зменшити терапевтичну дозу глюкокортикоїдного препарату.