Мітохондріальні хвороби, обумовлені дефектами окисного фосфорилювання

Мітохондріальні хвороби, обумовлені дефектами електронного транспорту і окисного фосфорилювання

Популяційна частота даної групи хвороб становить 1:10 000 живонароджених, а хвороб, зумовлених дефектом мітохондріальної ДНК, орієнтовно 1: 8000.

Причини. Мітохондріальні захворювання, обумовлені дефектами електронного транспорту і окисного фосфорилювання, відрізняються генетичною гетерогенністю, що обумовлено двоїстістю генетичного контролю (ядерної та мітохондріальної ДНК) процесів електронного транспорту. Переважна більшість станів, обумовлених ядерними мутаціями, в родоводі успадковуються по аутосомно-рецесивним типом за винятком три-хополідістрофіі Менкеса.

Ті захворювання, які обумовлені мутаціями мітохондріальної ДНК, успадковуються по материнській лінії (цитоплазматическое успадкування). Делеції її, як правило, в родоводу зустрічаються спорадично. Порушення межгеномного взаємодії - ядерно-кодовані множинні мітохондріальні мутації і деплеціі (зниження числа копій ДНК) - можуть мати аутосомно-домінантний або аутосомний тип спадкової передачі.

У патогенезі даної групи хвороб основна роль належить генетично зумовленого дефіциту ферментних комплексів дихального ланцюга, окисного фосфорилювання, а також дефекту структурних мітохондріальних білків і розладів трансмембранного транспорту специфічних протеїнів. В результаті відбувається порушення функціонування всієї системи тканинного дихання, страждають окислювально-відновні процеси в клітинах, а в мітохондріях і цитоплазмі накопичуються недоокислені продукти і розвивається лактат-ацидоз.

Симптоми. Характерна особливість захворювань, пов'язаних з дефектом дихального ланцюга і окисного фосфорилювання, - їх прогресуючий перебіг і широкий віковий діапазон маніфестації клінічних симптомів - від періоду новонародженості до дорослого стану. У періоді новонародженості або в перші 3 місяці життя розвиваються вроджений лактат-ацидоз, синдром Пірсона, фатальна і доброякісна дитяча міопатія, тріхополідістрофія Менкеса, на 1-2-му році життя - хвороба Лея і хвороба Альперса. Після 3-річного віку і пізніше - синдроми Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптична нейропатія Лебера, прогресуюча зовнішня офтальмоплегия, мітохондріальна міопатія, міонейрогастроінтестінальная енцефалопатія та ін.

На перший план в розгорнутій стадії хвороби виступають такі симптоми: респіраторний і нейродістресс-синдром, затримка психомоторного розвитку, судоми, атаксія, офтальмоплегия, зниження толерантності до фізичного навантаження, миопатический синдром. Крім цього часто приєднуються ознаки ураження інших органів і систем: серцево-судинної (кардіоміопатія, порушення серцевої провідності), ендокринної (цукровий і нецукровий діабет, дисфункції щитовидної залози, гіпопаратиреоз), органів зору і слуху (атрофія зорових нервів, пігментний ретиніт, катаракта, туговухість), нирок (тубулярні розлади), печінки (збільшення розмірів). У хворих часто спостерігають порушення фізичного і статевого розвитку.

При лабораторному дослідженні виявляють ознаки, які властиві мітохондріальних захворювань, - метаболічний ацидоз, збільшення в крові рівнів молочної і піровиноградної кислот, кетонемії, часто яка спостерігається тільки після навантаження вуглеводами, зниження рівня загального карнітину, підвищення екскреції з сечею органічних кислот (молочної, дикарбонових кислот, 3-метілглутаконовой, трикарбонових кислот циклу Кребса і ін.). Іноді відзначають збільшення вмісту аміаку в крові і гіпоглікемію. У лейкоцитах або фибробластах визначають зниження активності ферментних комплексів дихального ланцюга.

В біоптатах м'язової тканини при світловій мікроскопії виявляють характерний феномен RRF і гістохімічні ознаки мітохондріальної недостатності (знижені показники активності ферментів дихального ланцюга). При електронній мікроскопії часто виявляють аномальні мітохондрії і зміна їх кількості.

Абсолютний критерій ураження мтДНК - виявлення мутацій мітохондріальної ДНК (точкові мутації, поодинокі і множинні делеції, дуплікації і ін.), Які можна виявити за допомогою сучасних методів молекулярно-генетичного аналізу в біоптатах м'язової тканини. Однак відсутність мітохондріальної мутації не виключає повністю діагноз мітохондріальної хвороби, так як це може бути пов'язано з наявністю у хворих рідкісних мутацій, мозаїчністю ураження клітин і тканин, а також можливістю пошкодження ядерної ДНК.

Диференціальну діагностику проводять з нервово-м'язовими захворюваннями, міастенією, хворобами порушеного р-окислення жирних кислот, органічними ацидемії, кардиомиопатиями, цукровий діабет, розсіяний склероз, наслідками перинатального ураження нервової системи і ін.

Лікування дітей, які страждають мітохондріальними захворюваннями, зумовленими дефектами електронного транспорту і окисного фосфорилювання, має бути полікомпонентні з призначенням адекватної дієти і різноманітних лікарських засобів. Одночасне застосування препаратів, диференційовано впливають на різні етапи енергетичного метаболізму, надає позитивний ефект у порівнянні з монотерапією окремими медикаментами.

Особливість дієтотерапії - зменшення вмісту вуглеводів в харчовому раціоні до 10 г / кг, оскільки високе споживання легкоусваяємого вуглеводів при порушенні функції дихального ланцюга поглиблює існуючий дефект клітинного енергообміну.

Для корекції процесів порушеного транспорту електронів призначаються коензим Q-10 (90-200 мг / добу не менше 6 міс), бурштинова кислота (5 мг / кг на добу, переривчастими курсами по 3-4 дня і загальною тривалістю 3 міс) і цитохром С (4 мл в / м або в / в щодня, 3-4 курси по 10 ін'єкцій на рік).

Коректори транспорту електронів поєднують з кофакторной терапією, яка поліпшує протікання ензимних реакцій клітинного енергообміну (нікотинамід 60-100 мг / сут, вітаміни В ,, В ₂, В ₆ 10-20 мг / сут, біотин 1-5 мг / сут), тиоктовая кислота 50-100 мг / сут, препарати левокарнітіна 25-30 мг / кг на добу). Для боротьби з ацидозом використовують дімефосфон (30 мг / кг або 1 мл 15% розчину на 5 кг маси 3 рази в день протягом 1 міс). Призначають антиоксиданти: вітамін Е (100-200 мг / добу), аскорбінова кислота (500 мг / добу).

Таким чином, на сьогодні накопичено великий досвід вивчення мітохондріальної патології і способах корекції виявлених мітохондріальних дисфункцій, сформувався новий напрям - мітохондріальна медицина, а представлені в даному розділі відомості відбивають лише малу частину знань величезної області патології людини. Залишається багато нез'ясованих питань, що ускладнюють розробку ефективних способів діагностики і лікування цих хвороб, що особливо важливо для педіатричної практики.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],