Моніторинг і розслідування ускладнень після щеплень

Моніторинг поствакцинальних ускладнень (ПВО) – це система безперервного контролю безпеки МІБП в умовах їх практичного використання. Цілями моніторингу також є визначення характеру та частоти ускладнень після вакцинації для кожного препарату та факторів, що сприяють розвитку ускладнень після вакцинації. ВООЗ розглядає дослідження ускладнень після вакцинації як засіб підвищення довіри населення до вакцинації та збільшення охоплення нею населення.

Схожість багатьох побічних реакцій вакцинації з патологією, не пов'язаною з вакцинацією, її некритична оцінка дискредитує програми вакцинації. Але для виявлення невідомих ускладнень після вакцинації важливо враховувати незвичайні види патології в поствакцинальний період. Так, у Росії у 2000 році через алергічні реакції було припинено використання сорбованої інактивованої рідкої вакцини проти кліщового енцефаліту.

ВООЗ рекомендує первинний облік усіх побічних явищ у поствакцинальний період з подальшим розшифруванням їх можливого зв'язку з імунізацією. Також реєструються всі летальні випадки, всі випадки госпіталізації, всі інші стани, які лікарі або населення підозрюють у зв'язку з вакцинацією. Моніторинг включає кілька послідовних кроків:

• нагляд за безпекою вітчизняних та імпортних лікарських засобів, що містять багато біологічно активних речовин (МІБП), шляхом виявлення побічних ефектів після їх застосування;
• епідеміологічне розслідування та аналіз даних, коригування та інші дії;
• остаточна оцінка; визначення факторів, що сприяли ускладненням після вакцинації.

Моніторинг ускладнень після вакцинації проводиться на районному, міському, обласному, територіальному, республіканському рівнях, в організаціях охорони здоров'я всіх форм власності. Необхідно визначити відповідальних за моніторинг та ознайомити з ним медичних працівників первинної медичної допомоги та лікарень, до яких звертаються пацієнти в дні та тижні після вакцинації. Важливо інструктувати батьків вакцинованих дітей та дорослих про стани, з приводу яких їм слід звертатися за допомогою. Якість моніторингу оцінюється з урахуванням своєчасності, повноти та точності реєстрації, ефективності епідеміологічного розслідування, результативності вжитих заходів та відсутності негативного впливу небажаної події на рівень охоплення населення вакцинацією.

Ускладнення після вакцинації включають серйозні та/або стійкі проблеми зі здоров'ям:

1. Анафілактичний шок.
2. «Тяжкі генералізовані алергічні реакції (рецидивуючий ангіоневротичний набряк — набряк Квінке, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, синдром сироваткової хвороби тощо).»
3. Енцефаліт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Моніторинг ускладнень після вакцинації

1. Поліомієліт, пов'язаний з вакциною.
2. Ураження центральної нервової системи з генералізованими або вогнищевими залишковими проявами, що призводять до інвалідності: енцефалопатія, серозний менінгіт, неврит, поліневрит, а також з клінічними проявами судомного синдрому.
3. Генералізована інфекція, остеїт, остеїт, остеомієліт, спричинені БЦЖ.
4. Хронічний артрит, спричинений вакциною проти краснухи.

Побічні ефекти у поствакцинальний період, рекомендовані ВООЗ для реєстрації та моніторингу

Місцеві реакції:

• абсцес у місці ін'єкції: бактеріальний, стерильний;
• лімфаденіт, в тому числі гнійний;
• важка місцева реакція: набряк поза суглобом, біль та почервоніння шкіри протягом більше 3 днів або необхідність госпіталізації.

Побічні реакції з боку центральної нервової системи:

• гострий в'ялий параліч: усі гострі в'ялі паралічі, включаючи ВАП, синдром Гійєна-Барре (за винятком ізольованого парезу лицевого нерва);
• енцефалопатія: судоми з порушенням свідомості протягом 6 годин або більше та/або значними змінами в поведінці протягом 1 дня або більше;
• енцефаліт, що виникає протягом 1-4 тижнів після вакцинації: ті ж ознаки, що й при енцефалопатії + плеоцитоз у спинномозковій рідині та/або виділення вірусу;
• менінгіт;
• судоми: без вогнищевих ознак – фебрильні та афебрильні.

Інші побічні реакції:

• алергічні реакції: анафілактичний шок, анафілактична реакція (ларингоспазм, ангіоневротичний набряк, кропив'янка), шкірні висипання;
• артралгія: постійна, тимчасова;
• генералізована БЦЖ-інфекція;
• лихоманка: легка (до 38,5°), тяжка (до 40,0°) та гіперпірексія (вище 40,0°);
• колапс: раптова блідість, м'язова атонія, втрата свідомості - 1-й день;
• остеїт/остеомієліт: після БЦЖ через 6-16 місяців;
• тривалий плач/крик: більше 3 годин;
• сепсис: з виходом збудника з крові;
• синдром токсичного шоку: розвивається протягом кількох годин і призводить до летального результату протягом 24-48 годин;
• інші серйозні та незвичайні розлади протягом 4 тижнів після вакцинації, включаючи всі випадки смерті за відсутності інших причин.

Інформація про поствакцинальні ускладнення підлягає державному статистичному обліку. При встановленні діагнозу поставакцинальних ускладнень, підозрі на ускладнення після вакцинації або виникненні незвичайної реакції лікар (фельдшер) зобов'язаний надати допомогу пацієнту, включаючи своєчасну госпіталізацію. Він також повинен зареєструвати цей випадок у спеціальній реєстраційній формі або в журналі реєстрації інфекційних захворювань (форма 060/у) на спеціально відведених аркушах журналу (з наступними уточненнями).

Перелік захворювань, що підлягають реєстрації, розслідуванню та інформуванню вищих органів державного санітарно-епідеміологічного нагляду

Діагноз	Час після введення вакцин:
	АКДС, АДС, інші інактивовані вакцини та МІП	Кір, паротит та інші живі вакцини
Абсцес у місці ін'єкції	До 7 днів
Анафілактичний шок, реакція, колапс	Перші 12 годин
Генералізований висип, багатоформна ексудативна еритема, набряк Квінке, синдром Лайєлла, інші тяжкі алергічні реакції	До 3 днів
Синдром сироваткової хвороби	До 15 днів
Енцефаліт, енцефалопатія, енцефаломієліт, мієліт, неврит, полірадикулоневрит, синдром Гійєна-Барре	До 10 днів	5-30 днів
Серозний менінгіт	10-30 днів
Афебрильні судоми	До 7 днів	До 15 днів
Гострий міокардит, гострий нефрит, тромбоцитопенічна пурпура, агранулоцитоз, гіпопластична анемія, системні захворювання сполучної тканини, артрит	До 30 днів
Раптова смерть, інші летальні випадки, часово пов'язані з вакцинацією	До 30 днів
Поліомієліт, пов'язаний з вакцинацією:
у вакцинованих	До 30 днів
При контактах з вакцинованою особою	До 60 днів
Ускладнення після щеплення БЦЖ: лімфаденіт, включаючи регіонарний, келоїдний рубець, остеїт та інші генералізовані форми захворювань	Протягом 1,5 років

Усі дані заносяться до історії розвитку новонародженого (форма 097/у) або дитини (форма П2/у), медичної карти дитини (форма 026/у), амбулаторного (форма 025-87), стаціонарного (форма 003-1/у), картки виклику служби екстреної медичної допомоги (форма 10/у) або особи, яка звертається за протирабічною допомогою (форма 045/у) та сертифіката про вакцинацію (форма 156/у-93). Вищі органи не інформуються про поодинокі випадки неускладнених тяжких місцевих (набряк, гіперемія >8 см) та загальних (температура >40°, фебрильні судоми) реакцій, а також легких проявів шкірної та респіраторної алергії.

Лікар (фельдшер) зобов'язаний негайно повідомити головного лікаря медичного закладу про діагноз (підозру на) ПВО. Останній протягом 6 годин після встановлення діагнозу надсилає інформацію до міського (районного) центру Росспоживнагляду та несе відповідальність за повноту, точність та своєчасність обліку.

Територіальний центр Росспоживнагляду передає екстрене повідомлення про ускладнення після щеплень до центру Росспоживнагляду в суб'єкті Російської Федерації в день отримання інформації разом із зазначенням номера партії, під час використання якої частота тяжких реакцій вища за встановлену.

Якщо після застосування МІБП виявлено незвичайну реакцію (ускладнення, шок, смерть), центр у суб'єкті Російської Федерації надсилає попередній позаплановий звіт до Росспоживнагляду Російської Федерації. Остаточний звіт подається не пізніше 15 днів після завершення розслідування. Звіт про розслідування по кожному випадку незвичайної реакції, як такої, що потребує, так і такої, що не потребує госпіталізації (у першому випадку з копією історії хвороби), надсилається до Слідчого комітету Державної служби імені Л.А. Тарасевича (див. нижче), який додатково може запросити медичну документацію, а у разі летального результату - протокол розтину, гістологічні препарати, блоки та формаліновий архів. Інформація про партію препарату також надсилається до Слідчого комітету Державної служби, коли його реактогенність перевищує межі, зазначені в інструкції із застосування. Звіти про розслідування ускладнень після БЦЖ також надсилаються до Республіканського центру ускладнень БЦЖ при БЦЖ-М.

Дослідження ускладнень після вакцинації

Клінічний аналіз

Кожен випадок підозри на ускладнення після щеплень, що вимагали госпіталізації, а також закінчилися смертю, має бути розслідуваний комісією спеціалістів, призначених головним лікарем центру Росспоживнагляду в суб'єкті Російської Федерації.

Немає патогномонічних симптомів, які б дозволили однозначно вважати випадок ускладненням після вакцинації. Усі симптоми можуть бути спричинені інфекційним або неінфекційним захворюванням, що збіглося з вакцинацією, з яким його необхідно диференціювати всіма доступними методами.

Більшість смертей спричинені не ускладненнями після вакцинації, а захворюваннями, які можна було б вилікувати за допомогою правильної діагностики. Ось клінічні критерії, корисні для дослідження ускладнень після вакцинації:

• загальні реакції з підвищеною температурою, фебрильними судомами на введення АКДС, АДС та АДС-М з'являються не пізніше 48 годин після вакцинації;
• реакції на живі вакцини (за винятком алергічних реакцій негайного типу в перші кілька годин після вакцинації) не можуть проявлятися раніше 4-го дня та більше 12-14 днів після введення кору, 36 днів після введення ОПВ та 42 дні після вакцини проти паротиту та трициклічних вакцин;
• Менінгеальні явища характерні для ускладнень лише після введення вакцини проти паротиту;
• Енцефалопатія нетипова для вакцин і анатоксинів проти паротиту та поліомієліту; вона виникає вкрай рідко після АКДС, можливість розвитку поствакцинального енцефаліту після АКДС наразі заперечується;
• Діагноз поствакцинального енцефаліту вимагає, перш за все, виключення інших захворювань, які можуть протікати із загальномозковими симптомами;
• Неврит лицевого нерва (параліч Белла) не є ускладненням вакцинації;
• алергічні реакції негайного типу розвиваються не пізніше 24 годин після будь-якого виду імунізації, а анафілактичний шок – не пізніше 4 годин;
• кишкові, ниркові симптоми, серцева та дихальна недостатність не є типовими для ускладнень вакцинації;
• катаральний синдром може бути специфічною реакцією лише на щеплення від кору – якщо він виникає протягом 5-14 днів після вакцинації;
• артралгія та артрит характерні лише для вакцинації проти краснухи;
• Лімфаденіт, спричинений БЦЖ, найчастіше виникає на боці вакцинації, лімфатичний вузол зазвичай безболісний, а колір шкіри над лімфатичним вузлом зазвичай не змінюється.

Для БЦЖ-остеїту типовий вік 6-24 місяці, рідко старше, ураження знаходиться на межі епіфіза та діафіза, локальне підвищення температури шкіри без гіперемії – «біла пухлина», набряк найближчого суглоба, атрофія м’язів кінцівок.

Істотну допомогу можна отримати від хворої людини або її батьків: про стан її здоров'я до вакцинації, час появи та характер перших симптомів та їх динаміку, характер реакцій на попередні щеплення тощо.

При розслідуванні будь-яких ускладнень після вакцинації необхідно запитувати місця розповсюдження рекламованої серії щодо незвичайних реакцій на її застосування та кількості вакцинованих (або використаних доз). Також необхідно проаналізувати звернення за медичною допомогою 80-100 вакцинованих цією серією (протягом 3 днів для інактивованих вакцин, для живих вірусних вакцин, що вводяться парентерально, протягом 5-21 дня).

При розвитку неврологічних захворювань важливе значення має вірусологічне та серологічне тестування на антитіла IgM, а також парні сироватки (1-ше – якомога раніше, а 2-ге – через 2-4 тижні) на віруси грипу, парагрипу, вірус простого герпесу, вірус герпесу 6 типу, ентеровіруси (включаючи Коксакі, ECHO), аденовіруси, вірус кліщового енцефаліту (в ендемічній зоні у весняно-літній період). При проведенні люмбальної пункції також слід досліджувати спинномозкову рідину (включаючи осад клітин) на наявність вакцинних вірусів (при щепленнях живими вакцинами). Матеріал слід доставити до вірусологічної лабораторії замороженим або при температурі танення льоду.

У разі серозного менінгіту, що розвинувся після вакцинації проти паротиту, або підозри на вакцинацію проти паротиту (ВАП), слід звернути особливу увагу на показання до ентеровірусів.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Розслідування летальних випадків у поствакцинальний період

Процеси у поствакцинальному періоді, що призводять до летальних наслідків, потребують особливо детального розслідування для встановлення справжніх причин смерті. Вакцинація, як і введення інших МІБП, може бути провокуючим фактором, що призводить до прояву латентного захворювання, декомпенсації хронічного процесу, а також загострення ГРВІ у поставакцинальному періоді.

Діагноз «поствакцинальний енцефаліт», який був поширеним у минулому, ніколи не підтверджувався патологоанатомічним дослідженням (за винятком випадків інфекційно-алергічного енцефаліту після введення антирабічної вакцини «Фермі» із залишковою кількістю живого фіксованого вірусу сказу). Сучасні антирабічні вакцини не призводять до таких ускладнень.

У дітей, вакцинованих у продромальному періоді гострих респіраторних інфекцій, кишкових інфекцій та вроджених млявих інфекцій, у поствакцинальний період можуть виникати гострі стани з гемодинамічними порушеннями в центральній нервовій системі, зумовлені їх генералізацією (грип, герпес, віруси Коксакі А та В, віруси ECHO, сальмонельоз, менінгококцемія тощо). Важкі форми поствакцинальної патології можуть виникати на тлі імунодефіцитних станів, уражень ендокринної системи (наприклад, незідіобластоз), пухлин центральної нервової системи (гліоми та гліоматоз стовбура мозку).

Ще один діагноз, який часто ставлять у випадках смерті в поствакцинальний період, – це «анафілактичний шок», який також вкрай рідко підтверджується повторним обстеженням. У дорослих іноді виявляються рідкісні захворювання з летальним результатом, такі як міома міокарда, що призвела до смерті в першу добу після введення анатоксину ADS-AM.

Вивчення матеріалу секції

Проведення розтину

Аналіз даних розтину дозволяє намітити план подальшого розслідування. Багаторічний досвід розслідування летальних випадків показав, що гістологічне дослідження є основним у постановці діагнозу та встановленні причин смерті. Тому збір матеріалу для гістологічного дослідження має бути максимально повним і включати органи, які зазвичай не беруться для мікроскопії (органи ендокринної системи, кістковий мозок, лімфатичні вузли, включаючи регіональні до місця ін'єкції, мигдалики, шкіру та підшкірну клітковину з прилеглою м'язом у місці ін'єкції, всі частини органів травлення, включаючи червоподібний відросток, основні частини центральної нервової системи, включаючи епендиму та судинну сплетення третього шлуночка, центральну частину та нижній ріг бічних шлуночків; останнє особливо важливо при розслідуванні випадків, пов'язаних з вакцинацією проти кору та паротиту, для виключення епендиматиту та плекситу, специфічних для цих інфекцій.

Органи, досліджені на наявність вірусного антигену

Інфекція	Органи для дослідження
Грип, парагрип, адено-, РС-вірус	Легені, бронхи, паратрахеальні та перибронхіальні лімфатичні вузли, м'яка мозкова оболонка
Коксакі Б	Міокард (лівий шлуночок, папілярний м'яз), мозок, діафрагма, тонка кишка, печінка
Коксакі А.	Мозкова тканина, м'яка мозкова оболонка
Герпес I типу	Міокард, печінка, мозок
Кір	Трахея, бронхи, легені, ЦНС, м'яка мозкова оболонка
Свинка	Трахея, бронхи, легені, м'яка мозкова оболонка, головний мозок, епендима шлуночків головного мозку
Кліщовий енцефаліт	Головний та спинний мозок
Поліомієліт	Спинний мозок
Гепатит В	Печінка
Сказ	Ріг Аммона, стовбур мозку
ECHO - вірусний	Міокард, печінка, мозок

Гістологічне дослідження

Фіксація. Оптимальний розмір шматочків – 1,5 х 1,5 см, фіксатор – 10% розчин формаліну. Головний та спинний мозок фіксують окремо, співвідношення об’єму шматочків до кількості фіксатора – не менше 1:2. Фіксовані шматочки органів, що направляються на повторне дослідження до Державного інституту кардіології та хірургії імені Л.А. Тарасевича, повинні бути пронумеровані та промарковані, кількість та види органів мають бути зазначені в супровідній документації.

Підготовка гістологічних препаратів. Парафінові або целоїдинові зрізи забарвлюють гематоксиліном та еозином; у разі уражень ЦНС їх також забарвлюють за Нісслем; за необхідності використовують інші методи.

Вірусологічне дослідження (ІФА). Імунофлуоресцентне дослідження (ІФА) проводиться шляхом взяття шматочків нефіксованих органів одразу після розтину. Препарати ІФА являють собою відбитки або мазки органів на чистому, добре знежиреному предметному склі. Наявність вірусного антигену в тканинах вказує на можливість інфекції; результати ІФА порівнюються з патоморфологічними даними для постановки остаточного діагнозу. За можливості також береться матеріал для ПЛР та інших доступних методів.

Для диференціальної діагностики сказу додатково досліджують тканини рогу Аммона, трійчастого ганглія (розташованого під твердою мозковою оболонкою на піраміді скроневої кістки) та підщелепної слинної залози. Фіксація та обробка матеріалу описані в спеціальних інструкціях. Обов'язковою є експрес-ІФА-діагностика: антиген вірусу сказу виявляють як прямим, так і непрямим методами фарбування, бажано на кріостатних зрізах. Антиген виявляють у цитоплазмі нейронів та поза клітинами вздовж провідних шляхів. В інших клітинних елементах: глії, судинах тощо світіння відсутнє.

Гістологічне дослідження препаратів, постановка діагнозу та складання епікризу проводяться у відділенні, де проводився розтин. Копія протоколу розтину, результати гістологічного та вірусологічного дослідження, формаліновий архів, парафінові блоки та готові гістологічні препарати надсилаються до Державного наукового інституту кардіології імені Л. А. Тарасевича, який надсилає висновок про проведені дослідження до установи, де проводився розтин, та до Центру Росспоживнагляду в суб'єкті Російської Федерації.

Контроль серій претензій

Рішення про подальше використання заявленої партії МІБП або її повторний контроль приймає Державна інспекція медико-біологічних препаратів імені Л. А. Тарасевича. Для контролю препарату партії, що викликала ускладнення після щеплень, до Державної інспекції медико-біологічних препаратів направляються: інактивовані вакцини та анатоксини - 50 ампул; вакцини проти кору та паротиту - 120 ампул; вакцина проти поліомієліту - 4 флакони; вакцина проти сказу - 40 ампул, вакцина БЦЖ - 60 ампул; туберкулін - 10-20 ампул; сироватки проти правця, проти дифтерії та інші - 30 мл.

Остаточний висновок щодо матеріалів розслідування

Реєстрацію ускладнень після щеплень, експертизу матеріалів, запит відсутніх даних, подання зведених даних про ПВО до Росспоживнагляду здійснює Державний інститут розслідувань імені Л.А. Тарасевича. Остаточний висновок щодо кожного випадку, що потребував госпіталізації або закінчився смертю, робить комісія з експертизи ускладнень після щеплень при Росспоживнагляді Російської Федерації, всі матеріали Державного інституту розслідувань імені Л.А. Тарасевича подаються до комісії не пізніше 15 днів після завершення розслідування, незалежно від наявності чи відсутності його зв'язку з вакцинацією. Росспоживнагляд надсилає висновок комісії до Федерального агентства соціального захисту населення, а для іноземних препаратів - до представництв компаній.