Мукополісахаридоз, тип I: причини, симптоми, діагностика, лікування

Мукополісахаридоз I типу (синоніми: лізосомна недостатність αL-ідуронідази, синдроми Гурлера, Гурлера-Шейє та Шейє).

Мукополісахаридоз I типу – це аутосомно-рецесивне захворювання, що виникає внаслідок зниження активності лізосомальної αL-ідуронідази, яка бере участь у метаболізмі глікозаміногліканів. Захворювання характеризується прогресуючими порушеннями з боку внутрішніх органів, скелетної системи, психоневрологічними та серцево-легеневими розладами.

Код МКХ-10

• E76 Порушення метаболізму глікозаміногліканів.
• E76.0 Мукополісахаридоз I типу.

Епідеміологія

Мукополісахаридоз I типу – це панетнічне захворювання із середньою частотою виникнення в популяції 1 на 90 000 живонароджених. Середня частота синдрому Гурлера в Канаді становить 1 на 100 000 живонароджених, синдрому Гурлера-Шейє – 1 на 115 000, а синдрому Шайє – 1 на 500 000.

Класифікація

Залежно від тяжкості клінічних симптомів захворювання розрізняють три форми мукополісахаридозу I: синдроми Гурлера, Гурлера-Шейє та Шейє.

Причини мукополісахаридозу I типу

Мукополісахаридоз I типу — це аутосомно-рецесивне захворювання, що виникає внаслідок мутацій у структурному гені лізосомальної альфа-L-идуронідази.

Ген альфа-L-идуронідази — IDUA — розташований на короткому плечі хромосоми 4 у локусі 4p16.3. Наразі відомо понад 100 різних мутацій у гені IDUA . Переважна кількість відомих мутацій — це точкові мутації в різних екзонах гена IDUA . Дві поширені мутації характерні для європеоїдів: Q70X та W402X.

Найпоширенішою мутацією серед пацієнтів з російської популяції є мутація Q70X. Її частота становить 57%, що можна порівняти з частотою Q70X у скандинавській популяції (62%). Частота мутації W402X, яка зустрічається у 48% випадків мукополісахаридозу I у низці європейських популяцій, у російській популяції становить 5,3%.

Патогенез мукополісахаридозу I типу

Фермент αL-идуронідаза бере участь у метаболізмі двох глікозаміногліканів – дерматансульфату та гепарансульфату. Оскільки ідуронова кислота входить до складу дерматансульфату та гепарансульфату, при цьому захворюванні порушується внутрішньолізосомний розпад цих глікозаміногліканів, які накопичуються в лізосомах всюди: у хрящах, сухожиллях, окісті, ендокарді та судинній стінці, печінці, селезінці та нервовій тканині. Набряк м’якої мозкової оболонки викликає часткову оклюзію субарахноїдальних просторів, що призводить до прогресуючої внутрішньої та зовнішньої гідроцефалії.

Уражаються клітини кори головного мозку, таламуса, стовбура та передніх рогів. Скутість суглобів є результатом деформації метафізарних структур, а потовщення суглобової капсули є вторинним по відкладенню глікозаміногліканів та фіброзу. Обструкція дихальних шляхів є результатом звуження трахеї, потовщення голосових зв'язок та надлишку набряклої тканини у верхніх дихальних шляхах.

Симптоми мукополісахаридозу I типу

Мукополісахаридоз, тип IH (синдром Гурлера)

У пацієнтів із синдромом Гурлера перші клінічні ознаки захворювання з'являються на першому році життя, з піком прояву від 6 до 12 місяців. У деяких випадках з народження спостерігається незначне збільшення печінки, пупкові або пахово-мошоночні грижі. Діагноз зазвичай встановлюється у віці від 6 до 24 місяців. Характерні зміни рис обличчя за типом гаргуйлізму стають очевидними до кінця першого року життя: велика голова, виступаючі лобові горби, широка перенісся, короткі носові ходи з вивернутими назовні ніздрями, напіввідкритий рот, великий язик, товсті губи, гіперплазія ясен, неправильні зуби. Іншими частими маніфестними симптомами є скутість дрібних і великих суглобів, кіфоз поперекового відділу хребта (поперековий гібус), хронічний отит та часті інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів. Майже всі пацієнти із синдромом Гурлера, як і з іншими видами мукополісахаридозу, мають щільну на дотик шкіру. Гіпертрихоз є поширеним явищем. У поодиноких пацієнтів віком до 1 року захворювання дебютувало з розвитку гострої серцевої недостатності, спричиненої ендокардіальним фіброеластозом. У міру прогресування захворювання додаються симптоми, що вказують на залучення до патологічного процесу внутрішніх органів, серцево-легеневої, центральної та периферичної нервової систем. Провідними неврологічними симптомами є зниження інтелекту, затримка розвитку мовлення, зміни м'язового тонусу, сухожильних рефлексів, ураження черепних нервів, комбінована провідна та сенсоневральна приглухуватість. Прогресуюча вентрикуломегалія часто призводить до розвитку сполучної гідроцефалії. До кінця першого та на початку другого року життя з'являються серцеві шуми, пізніше формуються набуті аортальні та мітральні вади серця. До кінця другого року життя виявляються гепатоспленомегалія та характерні аномалії скелета за типом множинних дизостозів: коротка шия, затримка росту, тотальна платіспондилія, поперековий гібус, скутість дрібних та великих суглобів, дисплазія кульшового суглоба, вальгусна деформація суглобів, зміни кистей рук за типом «кігтястої лапи», деформація грудної клітки у формі бочки або дзвона. Часто спостерігаються прогресуюче помутніння рогівки, мегалокорнея, глаукома, застійні диски зорового нерва та/або їх часткова атрофія.

Ранніми рентгенологічними ознаками є деформація ребер (за типом «весла») та оваїдна деформація тіл хребців, надмірна трабекуляція діафізів довгих трубчастих кісток у поєднанні з її недостатністю в ділянці метафізів та епіфізів. У міру прогресування захворювання формується макроцефалія з потовщенням кісток склепіння черепа, передчасним закриттям лямбдоподібного та сагітального швів черепа, зменшенням орбіт та розширенням задньої частини турецького сідла. Хворі зазвичай помирають до 10 років від обструкції дихальних шляхів, респіраторних інфекцій та серцевої недостатності.

Мукополісахаридоз, тип IH/S (синдром Гурлера-Шейє). Клінічний фенотип синдрому Гурлера-Шейє є проміжним між синдромами Гурлера та Шейє, характеризується повільно прогресуючими порушеннями внутрішніх органів, скелетної системи, легкою інтелектуальною недостатністю або її відсутністю. Захворювання зазвичай дебютує у віці 2-4 років. Основними клінічними порушеннями є ураження серця та розвиток синдрому обструктивного захворювання верхніх дихальних шляхів. У деяких пацієнтів спостерігається тотальний спондилолістез, який може призвести до компресії спинного мозку. Більшість пацієнтів доживають до третього десятиліття життя. Основною причиною смерті є гостра серцево-судинна та легенева недостатність.

Мукополісахаридоз типу IS (синдром Шейє)

У початковій класифікації мукополісахаридозів, до виявлення первинного біохімічного дефекту при синдромі Шайє, його класифікували як окремий тип - мукополісахаридоз V. Синдром Шайє має найлегший перебіг захворювання серед інших форм мукополісахаридозу I, характеризується скутістю суглобів, аортальними дефектами серця, помутнінням рогівки та ознаками множинного кісткового дизостозу. Перші симптоми зазвичай з'являються у віці від 5 до 15 років. Провідними клінічними симптомами є порушення скелета у вигляді скутості суглобів з розвитком синдрому карпального каналу. До офтальмологічних розладів належать помутніння рогівки, глаукома та пігментна дегенерація сітківки. Сенсоневральна приглухуватість є пізнім ускладненням захворювання. Обструктивний синдром верхніх дихальних шляхів часто призводить до розвитку апное сну, що в деяких випадках вимагає встановлення трахеостоми. Мієлопатія шийного відділу хребта зустрічається рідше, ніж при синдромі Гурлера-Шайє. Часто спостерігаються аортальний стеноз з недостатністю кровообігу та гепатоспленомегалія. Інтелект при цьому синдромі не уражається або спостерігаються легкі когнітивні порушення.

Діагностика мукополісахаридозу I типу

Лабораторні дослідження

Підтверджувальна біохімічна діагностика мукополісахаридозу I типу включає визначення рівня екскреції глікозаміногліканів із сечею та вимірювання активності лізосомальної αL-ідуронідази. Загальна екскреція глікозаміногліканів із сечею збільшується. Також спостерігається гіперекскреція дерматансульфату та гепарансульфату. Активність αL-ідуронідази вимірюється в лейкоцитах або культурі фібробластів шкіри з використанням штучних флуорогенних або хромогенних субстратів.

Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності αL-ідуронідази в біопсії ворсин хоріона на 9-11 тижні вагітності та/або визначення спектру ГАГ в амніотичній рідині на 20-22 тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом можлива ДНК-діагностика.

Функціональні дослідження

Рентгенологічне обстеження пацієнтів із синдромом Гурлера виявляє типові ознаки так званого множинного кісткового дизостозу. МРТ головного мозку виявляє множинні кісти в перивентрикулярних ділянках білої речовини мозку, мозолистому тілі та рідше базальних гангліях, ознаки гідроцефалії; у рідкісних випадках – дефекти головного мозку, такі як лісенцефалія та мальформація Денді-Уокера.

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять як у межах групи мукополісахаридозів, так і з іншими хворобами накопичення лізосом: муколіпідозами, галактосіалідозом, сіалідозом, манозидозом, фукозидозом, гангліозидозом GM1.

Лікування мукополісахаридозу I типу

У разі синдрому Гурлера показана трансплантація кісткового мозку, яка може радикально змінити перебіг захворювання та покращити його прогноз, проте ця процедура має багато ускладнень і проводиться на ранніх стадіях захворювання, переважно у віці до 1,5 років. Наразі створено препарат для ферментозамісної терапії мукополісахаридозу I – альдуразим (Aldurazyme, Genzyme), який зареєстрований у Європі, США, Японії; його використовують для лікування екстраневральних порушень при мукополісахаридозі I. Препарат показаний для корекції легких форм мукополісахаридозу I (синдроми Гурлера-Шейє та Шейє). Препарат вводять щотижня, внутрішньовенно, крапельно, повільно, у дозі 100 Од/кг. Для лікування синдрому Гурлера з тяжкими неврологічними ускладненнями препарат менш ефективний, оскільки фермент не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

[ 1 ], [ 2 ]