Мукополісахаридоз, тип II: причини, симптоми, діагностика, лікування

Мукополісахаридоз II типу (синоніми: дефіцит лізосомальної ідуронат-2-сульфатази (aL-идуроносульфатсульфатази), синдром Хантера).

Мукополісахаридоз II типу – це Х-зчеплене рецесивне захворювання, що виникає внаслідок зниження активності лізосомальної ідуронат-2-сульфатази, яка бере участь у метаболізмі глікозаміногліканів. МПС II характеризується прогресуючими психоневрологічними розладами, гепатоспленомегалією, серцево-легеневими розладами та деформаціями кісток. На сьогодні описано два випадки захворювання у дівчаток, пов'язані з інактивацією другої, нормальної, Х-хромосоми.

Код МКХ-10

• E76 Порушення метаболізму глікозаміногліканів.
• E76.1 Мукополісахаридоз II типу.

Епідеміологія

Мукополісахаридоз II типу – це панетнічне захворювання із середньою світовою частотою виникнення до 1 на 75 000 народжених живих хлопчиків. Частота виникнення в популяції коливається від 1 на 165 000 (Австралія) до 1 на 34 000 (Ізраїль) народжених живих хлопчиків.

Причини та патогенез мукополісахаридозу II типу

Розвиток мукополісахаридозу II спричинений мутаціями в структурному гені лізосомальної ідуронат-2-сульфатази - IDS, розташованому на довгому плечі Х-хромосоми в локусі Xq28. Наразі описано понад 300 різних мутацій у гені IDS. 53,4% мутацій є точковими (міссенс- та нонсенс-мутаціями), 26,1% - малими делеціями та інсерціями, 11,2% - великими делеціями та перебудовами гена IDS, 9,3% - мутаціями сайтів сплайсингу. Більшість знайдених мутацій є унікальними. Для пацієнтів у Росії аналіз ДНК гена IDS показав, що великі делеції та перебудови гена IDS становлять лише 5,4% від кількості знайдених мутацій.

У літературі описано відносно часті мутації в гені IDS, що утворюються в області CpG-динуклеотидів (так звані «гарячі точки» мутагенезу). Частота таких мутацій становить 15,2%. За сукупністю даних різних лабораторій світу, близько 5% випадків хвороби Хантера спричинені мутаціями, що виникли de novo. Мутації в гені лізосомальної ідуронат-2-сульфатази призводять до порушення структури та/або функції ферменту та накопичення глікозаміногліканів - дерматансульфату та гепарансульфату - в лізосомах. Патогенез синдрому Хантера подібний до патогенезу синдрому Гурлера.

Симптоми мукополісахаридозу II типу

Клінічний фенотип надзвичайно неоднорідний і досить умовно поділяється на тяжку та легку форми, фактично представляючи континуум клінічних фенотипів, що відрізняються за тяжкістю. У пацієнтів з тяжким мукополісахаридозом II клінічні симптоми подібні до синдрому Гурлера, але помутніння рогівки при синдромі Хантера не спостерігається, і захворювання прогресує повільніше. Важка форма синдрому Хантера зазвичай проявляється у віці від 1 до 3 років. У таких пацієнтів до другого року життя риси обличчя змінюються за типом горгульї, з'являються затримка росту, ознаки множинного дизостозу кісток, зниження інтелекту. Часто виявляються «монголоїдні плями» в попереково-крижовій ділянці, гірсутизм, огрубіння та потовщення шкіри. У деяких пацієнтів спостерігаються локальні зміни шкіри у вигляді утворень, що нагадують морські камінці кольору слонової кістки, зазвичай розташовані в міжлопатковій ділянці, біля грудини, шиї та симетрично по задній пахвовій лінії. Такі зміни шкіри є специфічними для цього типу мукополісахаридозу. У більшості пацієнтів спостерігаються шлунково-кишкові розлади у вигляді хронічної діареї. Серед неврологічних розладів часто спостерігаються симптоми прогресуючої комунікативної гідроцефалії, спастична параплегія внаслідок компресії спинного мозку та прогресуюча втрата слуху. Як і при синдромі Гурлера, відзначаються гепатоспленомегалія, скутість великих і дрібних суглобів та серцево-легеневі розлади. Смерть зазвичай настає на другому десятилітті життя від прогресуючих неврологічних розладів.

Легка форма дуже схожа на синдром Шайє (МПС ІС); характеризується нормальним інтелектом з повільно прогресуючою соматичною патологією та повільно прогресуючим множинним дизостозом кісток. Захворювання проявляється у віці 3-8 років або у випадку доброякісних форм у 10-15 років. Основними клінічними симптомами цієї форми захворювання є обструктивний синдром верхніх дихальних шляхів, набуті вади серця, втрата слуху та скутість суглобів. Тривалість життя коливається в широких межах і залежить від тяжкості соматичної патології: вона може бути нормальною (описано випадок 87-річного пацієнта), але може бути значно скороченою (друге-третє десятиліття життя). Найчастішою причиною смерті є серцева недостатність або обструкція дихальних шляхів.

Діагностика мукополісахаридозу II типу

Лабораторні дослідження

Для підтвердження хвороби Хантера визначають рівень екскреції глікозаміногліканів із сечею та активність лізосомальної ідуронат-2-сульфатази. У разі мукополісахаридозу II загальна екскреція глікозаміногліканів із сечею збільшується та відбувається гіперекскреція дерматансульфату та гепарансульфату. Активність ідуронат-2-сульфатази вимірюють у лейкоцитах або культурі фібробластів шкіри за допомогою штучного флуорогенного субстрату. Враховуючи поширеність унікальних мутацій у гені IDS, аналіз ДНК є дуже тривалою та складною діагностичною процедурою. Визначення молекулярних дефектів, що призводять до хвороби Хантера, має більший дослідницький інтерес, сприяючи розумінню фенотип-генотипових кореляцій при захворюваннях та, можливо, створенню певних критеріїв відбору для подальшого ефективного лікування. За необхідності лікування, визначення носійства або якщо планується пренатальна діагностика в уражених сім'ях, може бути проведений індивідуальний пошук сімейних мутацій.

У випадку мукополісахаридозу II також можуть бути використані непрямі методи ДНК-діагностики, засновані на вивченні локусів Х-хромосоми, розташованих поблизу гена IDS.

Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності ідуронат-2-сульфатази в біопсії ворсин хоріона на 9-11 тижні вагітності та/або визначення спектру ГАГ в амніотичній рідині на 20-22 тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом або інформативним розподілом поліморфних маркерів Х-хромосоми ДНК-діагностика може бути проведена на ранніх термінах вагітності.

Функціональні дослідження

МРТ головного мозку у пацієнтів з мукополісахаридозом II типу виявляє підвищену інтенсивність сигналу в проекції білої речовини, вентрикуломегалію та розширення периваскулярного та субарахноїдального просторів.

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять як у межах групи мукополісахаридозів, так і з іншими хворобами накопичення лізосом: муколіпідозами, галактосіалідозом, сіалідозом, манозидозом, фукозидозом, гангліозидозом GM1.

Лікування мукополісахаридозу II типу

Проводиться симптоматична терапія. Препарат ідурсульфаза (елапраза) зареєстрований у європейських країнах та США для лікування мукополісахаридозу II типу (хвороба Хантера). Препарат показаний для корекції легких та середньої тяжкості форм захворювання та позаневралгічних ускладнень при тяжких формах. Препарат вводять щотижня, внутрішньовенно, крапельно, у дозі 2 мг/кг.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]