Нейтропенія (агранулоцитоз, гранулоцитопенія)

Нейтропенія (агранулоцитоз, гранулоцитопенія) - це зменшення числа нейтрофілів (гранулоцитів) крові. При вираженій нейтропенії ризик і тяжкість бактеріальних і грибкових інфекцій збільшується. Симптоми інфекції можуть бути неявними, але лихоманка проявляється при більшості серйозних інфекцій. Діагноз визначається підрахунком числа лейкоцитів, але необхідно також визначення причини нейтропенії. Наявність лихоманки передбачає присутність інфекції та необхідність емпіричного призначення антибіотиків широкого спектру дії. Лікування гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором або гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором в більшості випадків ефективно.

Нейтрофіли є головним захисним фактором організму проти бактеріальної і грибкової інфекції. При нейтропенії запальний відповідь організму на даний вид інфекції неефективний. Нижня межа нормального рівня нейтрофілів (загальне число сегментоядерних і паличкоядерних нейтрофілів) у людей білої раси становить 1500 / мкл, трохи нижче у людей чорної раси (близько 1200 / мкл).

Ступінь тяжкості нейтропенії пов'язана з відносним ризиком розвитку інфекції і розподіляється наступним чином: легка (1000-1500 / мкл), середня (500-1000 / мкл) і важка (<500 / мкл). При зниженні числа нейтрофілів менше 500 / мкл ендогенна мікробна флора (наприклад, порожнини рота або шлунково-кишкового тракту) може викликати розвиток інфекції. При зниженні неітрофілов менше 200 / мкл запальний відповідь може бути відсутнім. Гостра тяжка нейтропенія, особливо при наявності супутніх факторів (наприклад, онкологічне захворювання), також негативно впливає на імунну систему, призводить до розвитку швидкоплинної фатальною інфекції. Цілісність шкірних покривів і слизових оболонок, кровопостачання тканин і енергетичний статус хворого впливають на ризик розвитку інфекційних ускладнень. Найбільш часто зустрічаються інфекційними ускладненнями у хворих з глибокою нейтропенією є запалення підшкірної клітковини, абсцес печінки, фурункульоз і септицемія. Наявність катетерів в судинах, місця пункцій є додатковим фактором ризику розвитку інфекцій, серед яких найбільш часто зустрічаються збудниками є коагулазонегатівние стафілококи і Staphylococcus aureus. Часто зустрічаються стоматити, гінгівіти, парапроктіти, коліти, синусити, паронихии, середні отити. Хворі з пролонгованою нейтропенією після трансплантації кісткового мозку або хіміотерапії, атакож отримують великі дози глюкокортикоїдів схильні до розвитку грибкових інфекцій.

[1]

Причини нейтропенії

Гостра нейтропенія (сформувалася протягом декількох годин або днів) може розвинутися в результаті швидкого споживання, руйнування або порушення продукції неітрофілов. Хронічна нейтропенія (тривалістю місяці і роки), як правило, обумовлена зниженням вироблення клітин або їх надлишкової секвестрацією в селезінці. Нейтропенію можна класифікувати як первинну при наявності внутрішнього дефіциту мієлоїдних клітин в кістковому мозку або як вторинну (яка обумовлена впливом зовнішніх факторів на кістковомозкові мієлоїдний клітини).

[2], [3]

Нейтропенія, зумовлена внутрішнім дефектом кістково дозрівання мієлоїдних клітин або їх попередників

Цей тип нейтропенії зустрічається нечасто. Циклічна нейтропенія є рідкісним вродженим гранулоцітопоетіческім захворюванням, що передається по аутосомно-домінантним типом. Характеризується регулярним, періодичним коливанням числа периферичних неітрофілов. В середньому період коливань складає 21 + 3 дня.

Важка вроджена нейтропенія (синдром Костманна) є рідкісним захворюванням, спорадично виявляється і характеризується порушенням мієлоїдного дозрівання в кістковому мозку на стадії промиелоцитов, що призводить до зниження абсолютного числа неітрофілов менше 200 / мкл.

Хронічна ідіопатична нейтропенія є групою рідкісних і на даний момент малозрозумілих захворювань із залученням стовбурових клітин, коммітірованних в мієлоїдному напрямку розвитку; еритроцитарний і тромбоцитарний паростки незачеплені. Селезінка не збільшена. Хронічна доброякісна нейтропенія є одним з підтипів хронічної ідіопатичної нейтропенії, при якій інші функції імунної системи залишаються непошкодженими, навіть при числі неітрофілов менше 200 / мкл серйозні інфекції зазвичай не зустрічаються, ймовірно, тому що іноді продукується адекватну кількість неітрофілов у відповідь на інфекцію.

Нейтропенія також може бути результатом недостатності кісткового мозку при рідкісних синдромах (наприклад, вроджений дискератоз, глікогеноз IB типу, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Чедіака-Хигаши). Нейтропенія є характерною особливістю міелодисплазії (при якій вона може супроводжуватися мегалобластоіднимі змінами в кістковому мозку), апластичної анемії, може проявлятися при дісгаммаглобулінемія і пароксизмальної нічний гемоглобинурии.

[4], [5], [6], [7]

Симптоми агранулоцитоза

Нейтропенія не проявляється до тих пір, поки не приєднується інфекція. Лихоманка часто є єдиною ознакою інфекції. Локальні симптоми можуть розвиватися, але часто ледь помітні. У хворих з лікарсько-індукованої нейтропенією, зумовленої гіперчутливістю, можуть виявлятися лихоманка, висип, лімфаденопатія.

У деяких хворих з хронічною доброякісної нейтропенією і числом нейтрофілів менше 200 / мкл можуть бути відсутні серйозні інфекції. Хворі з циклічної нейтропенією або тяжкою уродженою нейтропенією часто мають виразки в ротовій порожнині, стоматит, фарингіти і збільшення лімфовузлів в період важкої хронічної нейтропенії. Часто зустрічаються пневмонії і септицемії.

[8], [9], [10]

Класифікація нейтропеній

Класифікаційна категорія	Етіологія
Неітропенія, обумовлена внутрішнім дефіцитом кістковомозкового дозрівання мієлоїдних клітин або їх попередників	Апластична анемія. Хронічна ідіопатична неітропенія, включаючи доброякісну нейтропению. Циклічна нейтропенія. Мієлодисплазія. Нейтропенія, асоційована з дісгаммаглобулінемія. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Важка вроджена неітропенія (синдром Костманна). Синдром-ассоціірованнаянеітропенія. (Наприклад, вроджений дискератоз, глікогеноз 1В типу, синдром Швахмана - Даймонда)
Вторинна неітропенія	Алкоголізм. Аутоіммунна неітропенія, включаючи хронічну вторинну нейтропению при СНІДі. Заміщення кісткового мозку при раку, мієлофіброзі (наприклад, обумовленому гранулемою), хвороба Гоше. Цитотоксическая хіміотерапія або опромінення. Лікарсько-індукована неітропенія. Дефіцит вітаміну В 12 або фолієвої кислоти. Гіперспленізм. Інфекції. Т у-лімфопроліферативних захворювання

Вторинна нейтропенія

Вторинна неітропенія може бути результатом використання певних медикаментів, інфільтрації або заміщення кісткового мозку, інфекцій або імунних реакцій.

Лікарсько-індукована неітропенія є найбільш частою причиною нейтропеній, при якій може знижуватися продукція нейтрофілів в результаті токсичності, ідіосинкразії, гіперчутливості або підвищення руйнування нейтрофілів в периферичної крові за допомогою імунних механізмів. При токсичному механізмі нейтропеній є дозозалежний ефект у відповідь на прийом медикаментів (наприклад, при вживанні фенотиазинов). Реакція ідіосинкразії виникає непередбачено і можлива при вживанні широкого спектра препаратів, включаючи альтернативні медичні препарати, а також екстракги і токсини. Реакція гіперчутливості є рідкісною подією, і іноді зустрічається при використанні протисудомних препаратів (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал). Ці реакції можуть тривати кілька днів, місяців або років. Часто гепатити, нефрити, пневмонії або апластична анемія супроводжуються нейтропенією, індукованої реакцією гіперчутливості. Імунна лікарсько-індукована неітропенія виникає при використанні препаратів, які мають властивості гаптенов і стимулюють формування антитіл, і зазвичай триває близько 1 тижня після закінчення прийому медикаментів. Імунну нейтропению викликають такі препарати, як амінопірину, пропилтиоурацил, пе-ніцілліни або інші антибіотики. Важка дозозалежні неітропенія передбачувано проявляється після використання цитотоксичних протипухлинних препаратів або променевої терапії, що пригнічують костномозговое кровотворення. Нейтропенія, зумовлена неефективним гемопоезу, може проявлятися при мегалобластної анемії, викликаної дефіцитом вітаміну В ₁₂ і фолієвої кислоти. Зазвичай одночасно розвиваються макроцитарная анемія і іноді тромбоцитопенія.

Інфільтрація кісткового мозку при лейкозі, множинній мієломі, лімфомі або метастазах солідних пухлин (наприклад, рак молочної залози, рак передміхурової залози) може порушувати вироблення нейтрофілів. Пухлина-індукований миелофиброз може додатково посилювати нейтропению. Миелофиброз може також проявлятися при гранулематозних інфекціях, хворобі Гоше і променевої терапії. Гіперспленізм, обумовлений будь-якою причиною, може призводити до помірної нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії.

Інфекції можуть викликати нейтропенію, пошкоджуючи продукцію нейтрофілів або индуцируя імунне руйнування або швидке споживання нейтрофілів. Сепсис є найбільш серйозною причиною нейтропенії. Нейтропенія, яка зустрічається з типовими дитячими вірусними інфекціями, розвивається протягом перших 1-2 днів і може тривати від 3 до 8 днів. Транзиторна нейтропенія може бути результатом вірусного або ендотоксин-індукованого перерозподілу нейтрофілів з циркуляції в локальний пул. Алкоголь може сприяти розвитку нейтропенії, пригнічуючи нейтрофільний відповідь кісткового мозку в період інфекцій (наприклад, пневмококової пневмонії).

Хронічна вторинна нейтропенія часто супроводжує ВІЛ, так як відбувається пошкодження продукції і збільшення руйнування нейтрофілів антитілами. Аутоіммунна нейтропенія може бути гострою, хронічною або епізодичною. Антитіла можуть бути направлені проти самих нейтрофілів або їх кістковомозкових попередників. Більшість хворих з аутоімунною нейтропенією мають аутоімунні або лімфопроліферативні захворювання (наприклад, ВКВ, синдром Фелти).

[11], [12], [13]

Діагностика нейтропенії

Нейтропенія підозрюється у хворих з частими, важкими або незвичайними інфекціями, або у хворих, які мають фактори ризику розвитку нейтропенії (наприклад, отримують цитотоксичну або променеву терапію). Діагноз підтверджується після виконання загального аналізу крові.

Пріоритетним завданням є підтвердження наявності інфекції. Так як інфекція може мати ледь помітні ознаки, необхідний систематичний огляд найбільш часто вражаються місць: слизові оболонки травного тракту (ротова порожнина, зів, анус), легкі, живіт, сечовипускальний тракт, шкіра та нігті пальців, місця венепункції і катетеризації судин.

При гострій нейтропенії необхідна швидка лабораторна оцінка. У хворих з фебрильною температурою необхідно виконати посів крові на бактеріальні та грибкові культури як мінімум 2 рази; при наявності венозного катетера кров на посів забирається з катетера і окремо з периферичної вени. При наявності постійного або хронічного дренажу необхідний також забір матеріалу для мікробіологічного культивування атипових мікобактерій і грибів. З шкірних вогнищ забирається матеріал для цитологічного і мікробіологічного дослідження. Аналіз сечі, посів сечі, рентгенографія легенів проводиться у всіх хворих. При наявності діареї необхідно дослідження калу на патогенні ентеробактерії і токсини Clostridium difficile.

При наявності симптомів або ознак синуситу (наприклад, позиційна головний біль, біль в області верхньої щелепи або верхніх зубів, припухлість в області лиця, виділення з носа) може бути корисним виконання рентгенографії або комп'ютерної томографії.

Наступним етапом є визначення причини нейтропенії. Вивчається анамнез: які лікарські або інші препарати і, можливо, отрути приймав хворий. Проводиться обстеження хворого на наявність спленомегалії або ознак інших захворювань (наприклад, артрити, лімфаденопатії).

Виявлення антинейтрофільних антитіл передбачає наявність імунної нейтропенії. У хворих з ризиком розвитку дефіциту вітаміну В ₁₂ і фолієвої кислоти визначають їх рівні в крові. Найбільш важливим є дослідження кісткового мозку, яке визначає, чи обумовлена нейтропенія зниженням продукції нейтрофілів або вона має вторинний характер і викликана підвищеним руйнуванням або споживанням клітин (встановлюють нормальний або підвищений рівень утворення нейтрофілів). Дослідження кісткового мозку може вказати також на специфічну причину нейтропенії (наприклад, апластична анемія, мієлофіброз, лейкоз). Проводяться додаткові дослідження кісткового мозку (наприклад, цитогенетичний аналіз, спеціальне забарвлення і флоуцітометрія для діагностики лейкозу, інших онкологічних захворювань та інфекцій). При наявності хронічної нейтропенії з дитячого віку, рецидивних епізодах підвищення температури тіла і хронічних гінгівітах в анамнезі необхідний підрахунок числа лейкоцитів з лейкоцитарною формулою 3 рази на тиждень протягом 6 тижнів для визначення можливої наявності циклічної нейтропенії. Одночасно визначається число тромбоцитів і ретикулоцитів. Рівні еозинофілів, ретикулоцитів і тромбоцитів часто змінюються синхронно з рівнем нейтрофілів, тоді як моноцити і лімфоцити можуть мати інший цикл. Проведення інших досліджень для визначення причини нейтропенії залежить від того, який передбачається діагноз. Диференціальний діагноз між нейтропенією, викликаної застосуванням певних антибіотиків, і інфекцією може бути достатньо складним. Рівень лейкоцитів перед початком антибіотикотерапії зазвичай відображає зміни в крові, викликані інфекцією. Якщо нейтропенія розвивається в ході лікування із застосуванням препарату, здатного індукувати нейтропению (наприклад, хлорамфенікол), перехід на альтернативний антибіотик часто буває корисним.

[14],

Лікування агранулоцитозу

Лікування гострої нейтропенії

При підозрі на наявність інфекції лікування необхідно починати негайно. У випадках виявлення лихоманки або гіпотензії припускають наявність серйозної інфекції і призначають великі дози антибіотиків широкого спектра за емпіричною схемою. Схема відбору антибіотиків базується на присутності найбільш ймовірних інфекційних мікроорганізмів, антимікробної чутливості і потенційної токсичності режиму. Через ризик розвитку резистентності ванкоміцин використовується тільки при передбачуваної стійкості грам-позитивних мікроорганізмів до інших препаратів. При наявності постійного венозного катетера його зазвичай не видаляють, навіть якщо є підозра або доведена бактериемия, але доцільність його вилучення повинна бути розглянута при наявності таких збудників, як S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp або при постійно позитивних посівів крові, незважаючи на адекватну антибіотикотерапію. Інфекції, викликані коагулазонегатівних стафілококами, зазвичай добре лікуються при використанні антимікробної терапією.

Якщо є позитивна бактеріальна культура, антибіотикотерапія підбирається відповідно до тестами чутливості мікроорганізмів. Якщо у хворого протягом 72 годин відзначається позитивна динаміка, антибіотикотерапію продовжують мінімум 7 днів, до тих пір поки не зникнуть скарги і симптоми інфекції. При транзиторною нейтропенії (наприклад, після мієлосупресивної терапії) антибіотикотерапію зазвичай продовжують до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить 500 мкл; однак припинення антимікробної терапії може бути обговорено у окремих хворих з впертій неітропеніеі, особливо при вирішенні симптомів і ознак запалення і при негативних результатах бактеріальних посівів.

При збереженні лихоманки більше 72 годин, незважаючи на проведення антибіотикотерапії, передбачається небактерійний причина підвищеної температури, інфекція з резистентним видом мікроорганізмів, суперінфекція з двома бактеріальними видами, неадекватний сироватковий або тканинної рівень антибіотиків або локалізована інфекція, як, наприклад, абсцес. Хворі з неітропеніеі і персистуючої лихоманкою повинні обстежитися кожні 2-4 дні з зовнішнім оглядом, бактеріальної культурою і рентгенографією грудної клітини. При поліпшенні стану хворого, за винятком лихоманки, вихідний режим антибіотиків може бути продовжений. При погіршенні стану хворого розглядається альтернативний антибактеріальний режим.

Наявність грибкової інфекції є найбільш імовірною причиною збереження лихоманки і погіршення стану хворого. Протигрибкова терапія (наприклад, ітраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) додається емпірично при непоясненному збереженні лихоманки після 4 днів антибіотикотерапії широкого спектра. При збереженні лихоманки після 3 тижнів емпіричної терапії (включаючи 2 тижні протигрибкової терапії) і при вирішенні нейтропенії розглядається питання про припинення прийому всіх антибактеріальних препаратів і перегляд причини лихоманки.

Профілактичне призначення антибіотиків у хворих з неітропеніеі без наявності лихоманки залишається спірним. Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМР-SMX) забезпечує профілактику викликаної Pneumcystis jiroveci (колишню P. Carinii) пневмонії у хворих з неітропеніеі і мають порушення клітинного імунітету. Крім того, TMP-SMX запобігає розвитку бактеріальних інфекцій у хворих, у яких очікується розвиток глибокої нейтропенії більше 1 тижня. Недоліком призначення TMP-SMX є розвиток побічних ефектів, потенційно мієлосупресивну дію, розвиток резистентних бактерій, кандидоз ротової порожнини. Протигрибкова рутинна профілактика не рекомендується хворим в період нейтропенії, але для хворих, що мають високий ризик розвитку грибкової інфекції (наприклад, після трансплантації кісткового мозку і після прийому високих доз глюкокортикоїдів), вона може бути корисна.

Мієлоїдні ростові фактори [гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ) і гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор (Г-КСФ)] в даний час знайшли широке поширення для підвищення рівня нейтрофілів і профілактики інфекцій у хворих з важкою неітропеніеі (наприклад, після трансплантації кісткового мозку та інтенсивної хіміотерапії). Це дорогі препарати. Однак, якщо ризик розвитку фебрильної нейтропенії> 30%, призначення ростових факторів показано (оцінюється при числі нейтрофілів <500 / мкл, наявності інфекцій при попередніх курсах хіміотерапії, наявності супутніх захворювань або віці> 75 років). В цілому найбільший клінічний ефект досягається при призначенні ростових факторів протягом 24 годин після завершення хіміотерапії. Хворим з неітропеніеі, викликаної розвитком реакції ідіосинкразії на лікарські препарати, показані мієлоїдний ростові фактори, особливо якщо очікується затримка відновлення. Доза Г-КСФ становить 5 мкг / кг підшкірно 1 раз в день; для ГМ-КСФ 250 мкг / м ² підшкірно 1 раз в день.

Глюкокортикоїди, анаболічні стероїди і вітаміни не стимулюють продукцію нейтрофілів, але можуть впливати на їх розподіл і руйнування. При наявності підозр на розвиток гострої нейтропенії у відповідь на лікарський препарат або токсин всі потенційні алергени скасовуються.

Полоскання фізіологічним розчином або перекисом водню кожні кілька годин, знеболюючі таблетки (бензокаїн 15 мг через 3 або 4 години) або полоскання хлоргексидином (1% розчин) 3 або 4 рази на день полегшують дискомфорт, викликаний стоматитом або виразками в порожнині рота і глотки. Кандидоз порожнини рота або стравоходу лікується нистатином (400 000-600 000 ОД зрошення порожнини рота або проковтування при езофагіті) або системним застосуванням протигрибкових препаратів (наприклад, флуконазол). У період стоматиту або езофагіту необхідна щадна, рідка дієта для мінімізації дискомфорту.

Лікування хронічної нейтропенії

Продукція нейтрофілів при вродженої циклічної або ідіопатичною нейтропенії може бути посилена призначенням Г-КСФ в дозі від 1 до 10 мкг / кг підшкірно щодня. Ефект може підтримуватися призначенням щодня або через день Г-КСФ протягом декількох місяців або років. Хворі із запальним процесом в порожнині рота і глотки (навіть невеликому ступені), лихоманкою, іншими бактеріальними інфекціями потребують прийомі відповідних антибіотиків. Тривале призначення Г-КСФ може застосовуватися у інших хворих з хронічною нейтропенією, включаючи мієлодисплазія, ВІЛ та аутоімунні захворювання. В цілому рівень нейтрофілів підвищується, хоча клінічна ефективність недостатньо ясна, особливо у хворих, які не мають важкої нейтропенії. У хворих з аутоімунною нейтропенією або після органної трансплантації може бути ефективно призначення циклоспорину.

У деяких хворих з підвищеним руйнуванням нейтрофілів, обумовленим на аутоімунні захворювання, глюкокортикоїди (зазвичай преднізолон в дозі 0,5-1,0 мг / кг всередину раз на добу) підвищують рівень нейтрофілів крові. Це підвищення часто може підтримуватися призначенням через день Г-КСФ.

Спленектомія підвищує рівень нейтрофілів у деяких хворих зі спленомегалією та секвестрацією нейтрофілів в селезінці (наприклад, синдром Фелти, волосатоклітинний лейкоз). Однак спленектомію не рекомендується виконувати хворим з тяжкою нейтропенією (<500 / мкл) і серйозними запальними процесами, так як ця процедура призводить до розвитку інфекційних ускладнень інкапсульованими мікроорганізмами.