Нейтропенія (агранулоцитоз, гранулоцитопенія)

Нейтропенія (агранулоцитоз, гранулоцитопенія) – це зменшення кількості нейтрофілів (гранулоцитів) у крові. При тяжкій нейтропенії ризик та тяжкість бактеріальних та грибкових інфекцій посилюються. Симптоми інфекції можуть бути ледь помітними, але лихоманка присутня при більшості серйозних інфекцій. Діагноз ставиться шляхом підрахунку кількості лейкоцитів у крові, але також необхідно визначити причину нейтропенії. Наявність лихоманки свідчить про інфекцію та необхідність емпіричного застосування антибіотиків широкого спектру дії. Лікування гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором або гранулоцитарно-колонієстимулюючим фактором є ефективним у більшості випадків.

Нейтрофіли є основним захистом організму від бактеріальних та грибкових інфекцій. При нейтропенії запальна реакція організму на цей тип інфекції неефективна. Нижня межа нормального рівня нейтрофілів (загальна кількість сегментоядерних та паличкоядерних нейтрофілів) у людей білої раси становить 1500/мкл, трохи нижча у людей чорної раси (близько 1200/мкл).

Тяжкість нейтропенії пов'язана з відносним ризиком інфекції та класифікується як легка (1000-1500/мкл), помірна (500-1000/мкл) та тяжка (< 500/мкл). Коли кількість нейтрофілів падає нижче 500/мкл, ендогенна мікробна флора (наприклад, ротова або шлунково-кишкова) може спричинити інфекцію. Коли кількість нейтрофілів падає нижче 200/мкл, запальна реакція може бути відсутньою. Гостра тяжка нейтропенія, особливо за наявності супутніх факторів (наприклад, раку), також негативно впливає на імунну систему та сприяє розвитку швидкої летальної інфекції. Цілісність шкіри та слизових оболонок, кровопостачання тканин та енергетичний стан пацієнта впливають на ризик інфекційних ускладнень. Найпоширенішими інфекційними ускладненнями у пацієнтів з глибокою нейтропенією є запалення підшкірної клітковини, абсцес печінки, фурункульоз та сепсис. Наявність катетерів у судинах, місцях проколів є додатковим фактором ризику розвитку інфекцій, серед яких найпоширенішими збудниками є коагулазонегативні стафілококи та золотистий стафілокок. Поширеними є стоматит, гінгівіт, парапроктит, коліт, синусит, пароніхія та середній отит. Пацієнти з тривалою нейтропенією після трансплантації кісткового мозку або хіміотерапії, а також ті, хто отримує високі дози глюкокортикоїдів, схильні до розвитку грибкових інфекцій.

[ 1 ]

Причини нейтропенії

Гостра нейтропенія (що розвивається протягом годин або днів) може бути наслідком швидкого споживання, руйнування або порушення вироблення нейтрофілів. Хронічна нейтропенія (що триває від місяців до років) зазвичай зумовлена зниженням вироблення клітин або надмірною секвестрацією в селезінці. Нейтропенію можна класифікувати як первинну, через внутрішній дефіцит мієлоїдних клітин у кістковому мозку, або вторинну, через зовнішні фактори, що впливають на мієлоїдні клітини кісткового мозку.

[ 2 ], [ 3 ]

Нейтропенія, спричинена внутрішнім дефектом дозрівання кісткового мозку мієлоїдних клітин або їх попередників

Цей тип нейтропенії зустрічається рідко. Циклічна нейтропенія – це рідкісне вроджене порушення гранулоцитопоетичного статусу, що передається аутосомно-домінантним типом. Воно характеризується регулярними, періодичними коливаннями кількості периферичних нейтрофілів. Середній період коливань становить 21+3 дні.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) – це рідкісне захворювання, яке виникає спорадично та характеризується порушенням дозрівання мієлоїдних клітин у кістковому мозку на стадії промієлоцитів, що призводить до абсолютної кількості нейтрофілів менше 200/мкл.

Хронічна ідіопатична нейтропенія – це група рідкісних та маловивчених захворювань, що зачіпають стовбурові клітини мієлоїдного ряду; еритроцитарний та тромбоцитарний ряди не уражаються. Селезінка не збільшена. Хронічна доброякісна нейтропенія – це підтип хронічної ідіопатичної нейтропенії, при якій інші імунні функції залишаються неушкодженими, навіть за умови кількості нейтрофілів нижче 200/мкл; серйозні інфекції зазвичай трапляються рідко, ймовірно, тому що іноді у відповідь на інфекцію виробляється достатня кількість нейтрофілів.

Нейтропенія також може бути наслідком недостатності кісткового мозку при рідкісних синдромах (наприклад, вроджена дискератоза, глікогеноз типу IB, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Чедіака-Хіґаші). Нейтропенія є характерною ознакою мієлодисплазії (при якій вона може супроводжуватися мегалобластоїдними змінами кісткового мозку), апластичної анемії та може виникати при дисгаммаглобулінемії та пароксизмальній нічній гемоглобінурії.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми агранулоцитозу

Нейтропенія не проявляється, доки не відбудеться інфекція. Лихоманка часто є єдиною ознакою інфекції. Можуть розвиватися місцеві симптоми, але вони часто маловиражені. У пацієнтів з нейтропенією, викликаною препаратами, внаслідок гіперчутливості можуть спостерігатися лихоманка, висип та лімфаденопатія.

Деякі пацієнти з хронічною доброякісною нейтропенією та кількістю нейтрофілів менше 200/мкл можуть не мати серйозних інфекцій. У пацієнтів з циклічною нейтропенією або тяжкою вродженою нейтропенією часто спостерігаються виразки в ротовій порожнині, стоматит, фарингіт та лімфаденопатія протягом періоду тяжкої хронічної нейтропенії. Пневмонія та сепсис є поширеними.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Класифікація нейтропенії

Категорія класифікації	Етіологія
Нейтропенія, спричинена внутрішньою недостатністю дозрівання кісткового мозку мієлоїдних клітин або їх попередників	Апластична анемія. Хронічна ідіопатична нейтропенія, включаючи доброякісну нейтропенію. Циклічна нейтропенія. Мієлодисплазія. Нейтропенія, пов'язана з дисгаммаглобулінемією. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана). Синдром-асоційована нейтропенія (наприклад, вроджена дискератоза, хвороба накопичення глікогену типу 1B, синдром Швахмана-Даймонда)
Вторинна нейтропенія	Алкоголізм. Аутоімунна нейтропенія, включаючи хронічну вторинну нейтропенію при СНІДі. Заміна кісткового мозку при раку, мієлофіброзі (наприклад, внаслідок гранульоми), хворобі Гоше. Цитотоксична хіміотерапія або променева терапія. Нейтропенія, спричинена лікарськими засобами. Дефіцит вітаміну B12 або фолієвої кислоти. Гіперспленізм. Інфекції. Т-лімфопроліферативне захворювання

Вторинна нейтропенія

Вторинна нейтропенія може виникнути внаслідок застосування певних ліків, інфільтрації або заміни кісткового мозку, інфекцій або імунних реакцій.

Медикаментозна нейтропенія є найпоширенішою причиною нейтропенії, яка може включати зниження продукції нейтрофілів через токсичність, ідіосинкразію, гіперчутливість або посилене руйнування нейтрофілів у периферичній крові імунними механізмами. При токсичній нейтропенії спостерігається дозозалежний ефект у відповідь на ліки (наприклад, фенотіазини). Ідіосинкратичні реакції виникають непередбачувано та можуть виникати при застосуванні широкого спектру препаратів, включаючи альтернативні ліки, екстракти та токсини. Реакції гіперчутливості є рідкісними явищами та іноді виникають при застосуванні протисудомних засобів (наприклад, фенітоїну, фенобарбіталу). Ці реакції можуть тривати днями, місяцями або роками. Гепатит, нефрит, пневмонія або апластична анемія часто супроводжуються нейтропенією, викликаною реакцією гіперчутливості. Імунна медикаментозна нейтропенія виникає при застосуванні препаратів, що мають гаптенові властивості та стимулюють утворення антитіл, і зазвичай триває приблизно 1 тиждень після припинення прийому ліків. Імунна нейтропенія викликається такими препаратами, як амінопірин, пропілтіоурацил, пеніциліни або інші антибіотики. Тяжка дозозалежна нейтропенія передбачувано виникає після застосування цитотоксичних протипухлинних препаратів або променевої терапії, що пригнічують кровотворення в кістковому мозку. Нейтропенія, спричинена неефективним кровотворенням, може виникати при мегалобластній анемії, спричиненій дефіцитом вітаміну B12 та фолієвої кислоти _. Макроцитарна анемія та іноді тромбоцитопенія зазвичай розвиваються одночасно.

Інфільтрація кісткового мозку внаслідок лейкемії, множинної мієломи, лімфоми або метастазів солідних пухлин (наприклад, раку молочної залози, раку передміхурової залози) може погіршити вироблення нейтрофілів. Мієлофіброз, індукований пухлиною, може ще більше посилити нейтропенію. Мієлофіброз також може виникати при гранулематозних інфекціях, хворобі Гоше та променевій терапії. Гіперспленізм з будь-якої причини може призвести до легкої нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії.

Інфекції можуть спричиняти нейтропенію, порушуючи вироблення нейтрофілів або індукуючи імунну деструкцію чи швидке споживання нейтрофілів. Сепсис є найсерйознішою причиною нейтропенії. Нейтропенія, що виникає при типових дитячих вірусних інфекціях, розвивається протягом перших 1-2 днів і може тривати від 3 до 8 днів. Транзиторна нейтропенія може бути результатом перерозподілу нейтрофілів з кровообігу в місцевий пул, спричиненого вірусом або ендотоксинами. Алкоголь може сприяти нейтропенії, пригнічуючи відповідь нейтрофілів кісткового мозку під час інфекцій (наприклад, пневмококової пневмонії).

Хронічна вторинна нейтропенія часто супроводжує ВІЛ, оскільки відбувається порушення вироблення та посилене руйнування нейтрофілів антитілами. Аутоімунна нейтропенія може бути гострою, хронічною або епізодичною. Антитіла можуть бути спрямовані проти самих нейтрофілів або їх попередників у кістковому мозку. Більшість пацієнтів з аутоімунною нейтропенією мають аутоімунні або лімфопроліферативні захворювання (наприклад, ВКВ, синдром Фелті).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Діагностика нейтропенії

Нейтропенію підозрюють у пацієнтів з частими, тяжкими або незвичайними інфекціями, або у пацієнтів з факторами ризику розвитку нейтропенії (наприклад, ті, хто отримує цитотоксичну або променеву терапію). Діагноз підтверджується шляхом проведення загального аналізу крові.

Пріоритетним завданням є підтвердження наявності інфекції. Оскільки інфекція може мати ледь помітні ознаки, необхідне систематичне обстеження найчастіше уражених ділянок: слизових оболонок травного тракту (порожнини рота, глотки, ануса), легень, черевної порожнини, сечовивідних шляхів, шкіри та нігтів, місць венепункції та катетеризації судин.

При гострій нейтропенії необхідне швидке лабораторне обстеження. У пацієнтів з лихоманкою необхідно проводити посіви крові на бактеріальні та грибкові посіви принаймні двічі; якщо є венозний катетер, кров для посіву береться з катетера та окремо з периферичної вени. За наявності постійного або хронічного дренажу також необхідний матеріал для мікробіологічного культивування атипових мікобактерій та грибів. Матеріал для цитологічного та мікробіологічного дослідження береться з уражень шкіри. Усім пацієнтам проводять аналіз сечі, посів сечі та рентгенографію грудної клітки. За наявності діареї необхідне дослідження калу на наявність патогенних ентеробактерій та токсинів Clostridium difficile.

Якщо у вас є симптоми або ознаки синуситу (наприклад, головний біль, пов'язаний з положенням голови, біль у верхній щелепі або верхніх зубах, набряк в ділянці обличчя, виділення з носа), може бути корисним рентген або комп'ютерна томографія.

Наступний крок – визначення причини нейтропенії. Вивчається анамнез: які ліки чи інші препарати та, можливо, отрути приймав пацієнт. Пацієнта обстежують на наявність спленомегалії або ознак інших захворювань (наприклад, артриту, лімфаденопатії).

Виявлення антинейтрофільних антитіл свідчить про наявність імунної нейтропенії. У пацієнтів з ризиком розвитку дефіциту вітаміну B12 та фолієвої кислоти визначається рівень _їх у крові. Найважливішим є дослідження кісткового мозку, яке визначає, чи зумовлена нейтропенія зниженням вироблення нейтрофілів, чи є вторинною по відношенню до підвищеного руйнування або споживання клітин (нормальне або підвищене вироблення нейтрофілів). Дослідження кісткового мозку також може вказати на конкретну причину нейтропенії (наприклад, апластичну анемію, мієлофіброз, лейкемію). Проводяться додаткові дослідження кісткового мозку (наприклад, цитогенетичний аналіз, спеціальні забарвлення та проточна цитометрія для діагностики лейкемії, інших видів раку та інфекцій). У пацієнтів з хронічною нейтропенією з дитинства, рецидивуючою лихоманкою та хронічним гінгівітом в анамнезі слід проводити аналіз лейкоцитів з диференціальним аналізом 3 рази на тиждень протягом 6 тижнів, щоб визначити, чи є циклічна нейтропенія. Кількість тромбоцитів та ретикулоцитів слід визначати одночасно. Рівень еозинофілів, ретикулоцитів та тромбоцитів часто циклічний з рівнем нейтрофілів, тоді як моноцити та лімфоцити можуть циклічно змінюватися по-різному. Інші тести для визначення причини нейтропенії залежать від підозрюваного діагнозу. Диференціація нейтропенії, спричиненої певними антибіотиками, та інфекції може бути складною. Кількість лейкоцитів у крові перед початком антибіотикотерапії зазвичай відображає зміни в крові, спричинені інфекцією. Якщо нейтропенія розвивається під час лікування препаратом, який, як відомо, викликає нейтропенію (наприклад, хлорамфенікол), часто корисним є перехід на альтернативний антибіотик.

[ 14 ]

Лікування агранулоцитозу

Лікування гострої нейтропенії

Якщо є підозра на інфекцію, лікування слід розпочати негайно. Якщо виявлено лихоманку або гіпотензію, вважається, що інфекція серйозна, і емпірично призначаються високі дози антибіотиків широкого спектру дії. Вибір антибіотика ґрунтується на наявності найімовірніших збудників інфекції, чутливості до антимікробних препаратів та токсичному потенціалі схеми лікування. Через ризик резистентності ванкоміцин використовується лише тоді, коли підозрюється стійкість грампозитивних організмів до інших препаратів. Якщо присутній постійний венозний катетер, його зазвичай залишають на місці, навіть якщо є підозра або доведена бактеріємія, але слід розглянути можливість його видалення, якщо присутні такі організми, як S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, або якщо посіви крові постійно позитивні, незважаючи на адекватну антибіотикотерапію. Інфекції, спричинені коагулазонегативними стафілококами, зазвичай добре реагують на антимікробну терапію.

За наявності позитивного результату бактеріальної культури антибіотикотерапію коригують відповідно до результатів тесту на чутливість. Якщо у пацієнта спостерігається позитивна динаміка протягом 72 годин, антибіотикотерапію продовжують щонайменше 7 днів, доки не зникнуть скарги та симптоми інфекції. При транзиторній нейтропенії (наприклад, після мієлосупресивної терапії) антибіотикотерапію зазвичай продовжують, доки кількість нейтрофілів не перевищить 500 мкл; однак у окремих пацієнтів зі стійкою нейтропенією може бути розглянуто питання про припинення антимікробної терапії, особливо коли симптоми та ознаки запалення зникають, а бактеріальні культури є негативними.

Якщо лихоманка тримається більше 72 годин, незважаючи на антибіотикотерапію, розглядається небактеріальна причина лихоманки, інфекція резистентними видами, суперінфекція двома видами бактерій, недостатній рівень антибіотиків у сироватці крові або тканинах або локалізована інфекція, така як абсцес. Пацієнтів з нейтропенією та стійкою лихоманкою слід обстежувати кожні 2-4 дні за допомогою фізикального огляду, бактеріального посіву та рентгенографії грудної клітки. Якщо стан пацієнта покращується, за винятком лихоманки, можна продовжувати початковий режим антибіотикотерапії. Якщо стан пацієнта погіршується, розглядається альтернативний режим антибіотикотерапії.

Грибкова інфекція є найімовірнішою причиною стійкої лихоманки та погіршення стану пацієнта. Протигрибкову терапію (наприклад, ітраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) додають емпірично, якщо лихоманка зберігається без пояснень після 4 днів антибіотикотерапії широкого спектру дії. Якщо лихоманка зберігається після 3 тижнів емпіричної терапії (включаючи 2 тижні протигрибкової терапії) і нейтропенія зникає, розглядається питання про припинення прийому всіх антибактеріальних засобів та повторну оцінку причини лихоманки.

Профілактичне застосування антибіотиків пацієнтам з нейтропенією без лихоманки залишається суперечливим. Триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) забезпечує профілактику пневмонії, спричиненої Pneumcystis jiroveci (раніше P. carinii), у пацієнтів з нейтропенією та порушенням клітинного імунітету. Крім того, TMP-SMX запобігає бактеріальним інфекціям у пацієнтів, у яких очікується тяжка нейтропенія протягом більше 1 тижня. Недоліками TMP-SMX є побічні ефекти, потенційна мієлосупресивна дія, розвиток резистентних бактерій та кандидоз ротової порожнини. Рутинна протигрибкова профілактика не рекомендується пацієнтам з нейтропенією, але може бути корисною для пацієнтів з високим ризиком грибкових інфекцій (наприклад, після трансплантації кісткового мозку та після терапії високими дозами глюкокортикоїдів).

Мієлоїдні фактори росту [гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF) та гранулоцитарно-колонієстимулюючий фактор (G-CSF)] зараз широко використовуються для збільшення кількості нейтрофілів та профілактики інфекцій у пацієнтів з тяжкою нейтропенією (наприклад, після трансплантації кісткового мозку та інтенсивної хіміотерапії). Вони дорогі. Однак, якщо ризик розвитку фебрильної нейтропенії становить >30%, показані фактори росту (оцінюються за кількістю нейтрофілів <500/мкл, наявністю інфекцій під час попередніх курсів хіміотерапії, наявністю супутніх захворювань або віком >75 років). Загалом, найбільша клінічна користь досягається, коли фактори росту вводяться протягом 24 годин після завершення хіміотерапії. Мієлоїдні фактори росту показані пацієнтам з нейтропенією, спричиненою ідіосинкразичною реакцією на препарат, особливо якщо очікується затримка одужання. Доза G-CSF становить 5 мкг/кг підшкірно один раз на день; для GM-CSF 250 мкг/м2 ^{підшкірно} один раз на день.

Глюкокортикоїди, анаболічні стероїди та вітаміни не стимулюють вироблення нейтрофілів, але можуть впливати на їх розподіл та руйнування. Якщо є підозра на гостру нейтропенію у відповідь на препарат або токсин, всі потенційні алергени припиняють введення.

Полоскання фізіологічним розчином або перекисом водню кожні кілька годин, знеболювальні таблетки (бензокаїн 15 мг кожні 3 або 4 години) або полоскання хлоргексидином (1% розчин) 3 або 4 рази на день можуть полегшити дискомфорт, спричинений стоматитом або виразками в роті та глотці. Кандидоз ротової порожнини або стравоходу лікують ністатином (400 000-600 000 МО шляхом зрошення рота або ковтання при езофагіті) або системними протигрибковими засобами (наприклад, флуконазолом). Під час стоматиту або езофагіту необхідна м’яка рідка дієта, щоб мінімізувати дискомфорт.

Лікування хронічної нейтропенії

Продукцію нейтрофілів при вродженій циклічній або ідіопатичній нейтропенії можна посилити за допомогою G-CSF у дозі від 1 до 10 мкг/кг підшкірно щодня. Ефект можна підтримувати щоденним або через день введенням G-CSF протягом місяців або років. Пацієнтам із запаленням рота та глотки (навіть легким), лихоманкою або іншими бактеріальними інфекціями потрібні відповідні антибіотики. Тривале введення G-CSF може застосовуватися іншим пацієнтам із хронічною нейтропенією, включаючи мієлодисплазію, ВІЛ та аутоімунні захворювання. Загалом, рівень нейтрофілів підвищений, хоча клінічна користь неясна, особливо у пацієнтів без тяжкої нейтропенії. Циклоспорин може бути ефективним у пацієнтів з аутоімунною нейтропенією або після трансплантації органів.

У деяких пацієнтів зі збільшеним руйнуванням нейтрофілів внаслідок аутоімунних захворювань глюкокортикоїди (зазвичай преднізолон у дозі 0,5-1,0 мг/кг перорально один раз на день) підвищують рівень нейтрофілів у крові. Це підвищення часто можна підтримувати шляхом введення G-CSF через день.

Спленектомія підвищує рівень нейтрофілів у деяких пацієнтів зі спленомегалією та секвестрацією нейтрофілів у селезінці (наприклад, синдром Фелті, волосатоклітинний лейкоз). Однак спленектомія не рекомендується пацієнтам з тяжкою нейтропенією (< 500/мкл) та тяжкими запальними процесами, оскільки ця процедура призводить до розвитку інфекційних ускладнень з інкапсульованими мікроорганізмами.