Нормотиміки

Вторинна профілактична дія психофармакотерапії передбачає здатність низки препаратів при тривалому прийомі запобігати виникненню або значно пом'якшувати тяжкість наступної афективної фази чи шизоафективної атаки. Поняття вторинної медикаментозної профілактики використовується з 1960-х років. Для позначення такої профілактичної дії препаратів М. Шу запропонував термін «нормотимічний», тобто врівноважуючий настрій. Цей термін передбачає бімодальність дії препарату у вигляді здатності пригнічувати розвиток симптомів обох полюсів, не викликаючи інверсії афекту, та фіксуючи стан пацієнта на стабільному рівні.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Показання до призначення нормотиміків

Профілактичну медикаментозну терапію слід розпочинати під час або одразу після закінчення чергової шизоафективної атаки чи афективної фази на тлі підтримуючого лікування нейролептиками, антидепресантами або транквілізаторами, які поступово відміняють у міру встановлення ремісії. Показанням до призначення нормотимічних препаратів є наявність щонайменше двох загострень афективної або афективно-маячної структури в рамках наступних діагностичних категорій МКХ-10 протягом останніх двох років:

• шизоафективний розлад (F25);
• біполярний афективний розлад (БАР);
• рекурентний депресивний розлад (РДР);
• o хронічні розлади настрою;
• циклотимия (F4.0);
• дистимія (F34.1).

Алгоритми вибору нормотимічної терапії з урахуванням клінічних та анамнестичних факторів для прогнозування ефективності такі.

Показання до застосування карбамазепіну:

• ранній початок захворювання;
• часті загострення (більше 4 разів на рік);
• o - наявність «органічно неповноцінного ґрунту»: дистимія, дисфорія;
• інвертований циркадний ритм;
• стійкість до солей літію;
• шизоафективні розлади;
• поширеність депресії в будь-якій формі;
• уніполярні депресії;
• гнівні манії;
• відсутність життєво важливих переживань.

Призначення солей літію показано:

• спадкове обтяженість розладами афективного спектру;
• низька вираженість негативних симптомів;
• синтонічна особистість у преморбідному стані;
• відсутність «органічно дефектного ґрунту»;
• класичний біполярний розлад;
• гармонійна картина нападу;
• переважання маніакальних епізодів;
• відсутність фазових інверсій;
• циркадний ритм;
• наявність хороших ремісій.

Показаннями до застосування вальпроатів є:

• біполярний розлад;
• переважання маніакальних епізодів;
• хронічні афективні розлади настрою;
• наявність «органічно дефіцитного ґрунту»;
• дисфоричні прояви в епізодах;
• інвертований циркадний ритм;
• стійкість до солей літію;
• резистентність до карбамазепінів.

Згідно зі стандартами, розробленими експертним консенсусом (Серія рекомендацій експертів: Медикаментозне лікування біполярного розладу, 2000), лікування біполярного розладу включає:

• необхідність використання нормотиміків на всіх етапах лікування;
• як препарати першої лінії, використання монотерапії літієм або вальпроатами; якщо монотерапія неефективна, використання комбінацій цих препаратів;
• як препарат другої лінії, використання карбамазепіну;
• якщо нормотиміки 1-ї та 2-ї лінії неефективні, слід використовувати інші протисудомні засоби;
• якщо клінічна картина містить легкі депресивні стани, препаратами першої лінії є монотерапія ламотриджином або вальпроатами;
• при більш важких депресивних станах – використовувати комбінацію «стандартного» антидепресанту з літієм або вальпроатом.

Антидепресанти застосовуються протягом 2-6 місяців після настання ремісії.

Класифікація нормотимічних агентів

Наразі до нормотимічних препаратів належать:

• солі літію (карбонат літію, препарати літію пролонгованої дії);
• протиепілептичні препарати;
• похідні карбамазепіну;
• похідні вальпроєвої кислоти;
• протиепілептичні препарати третього покоління (ламотриджин);
• блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем).

[ 4 ], [ 5 ]

Солі літію

Солі літію використовуються як профілактична терапія з 1963 року, і до кінця 1960-х років стало зрозуміло, що їх тривале застосування має чіткий профілактичний ефект на пацієнтів з рекурентними афективними розладами. Виявилося, що літій запобігає патологічним фазовим порушенням настрою та психічної діяльності, тобто стабілізує фонові емоційні стани людини. Саме тому солі літію сприяли виділенню самостійного класу психотропних препаратів, які називаються нормотимиками, або тимостабілізаторами (тимоізолептики - відповідно до номенклатури Делей Дж., Денікера П., 1961).

Згідно з сучасними даними, основним показанням до терапевтичного застосування солей літію є гіпоманічні та маніакальні стани середнього ступеня тяжкості, причому ефективність терапії тим вища, чим простіше синдром, тобто чим більше його психопатологічні ознаки наближаються до типової (класичної) манії. Доцільність використання літію в лікуванні депресії залишається суперечливою. Солі літію не можна вважати ефективним антидепресантом. Літій має позитивний терапевтичний ефект лише при поверхневих депресивних станах, змішаних з афектом, тобто зберігаючих включення попередніх маніакальних фаз. Літій не показаний для лікування тяжких ендогенних депресій, а його використання при реактивних та невротичних депресіях також недоцільне. Водночас існують рекомендації щодо включення літію до схеми лікування резистентних депресивних станів. Профілактична терапія проводиться протягом тривалого часу (іноді роками). Різке припинення прийому нормотимічних препаратів може призвести до швидкого розвитку афективних розладів. Відміна профілактичної терапії повинна бути поступовою, протягом кількох тижнів. Пацієнта слід попередити про можливе погіршення стану.

Незважаючи на те, що доведений профілактичний ефект солей літію та впровадження цих препаратів у клінічну практику є одним із найзначніших досягнень клінічної психофармакології, використання літію наразі обмежене наступними факторами.

Висока частота побічних ефектів:

• літієвий тремор;
• диспептичні розлади (нудота, блювання, діарея);
• збільшення ваги (головним чином через вживання великої кількості рідини);
• порушення функції нирок (поліурія з вторинною полідипсією, гломерулопатія, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність);
• кардіотоксична дія (гіпокаліємія);
• порушення водно-сольового обміну;
• судоми (що унеможливлює його застосування у пацієнтів з епілепсією);
• рідше – вплив на функцію щитовидної залози (зоб, екзофтальм, гіпертиреоз).

Складність контролю: вміст літію в крові пацієнта необхідно визначати щотижня протягом першого місяця, потім один раз на 2 тижні протягом другого місяця; після 6 місяців – кожні 2 місяці, і лише якщо стан пацієнта на літії стабільний протягом року, його рівень можна контролювати 3-4 рази на рік.

Необхідність дотримання пацієнтом водно-сольової дієти. Зміни кількості води в організмі та вмісту різних солей впливають на кількість літію, що виводиться з організму, внаслідок чого його концентрація в крові або зменшується, або підвищується. Надмірне споживання солей натрію викликає зниження рівня літію, і, навпаки, їх дефіцит може призвести до токсичного рівня літію. Зменшення кількості рідини в організмі (наприклад, при надмірному потовиділенні) призводить до зневоднення та літієвої інтоксикації. Літій слід застосовувати з обережністю у випадках порушення водно-електролітного обміну (зневоднення, спільне застосування з діуретиками, безсольова дієта, блювання, діарея).

Застосування літію ускладнюється його малим терапевтичним інтервалом. Часто клінічний ефект настає при тих дозах літію, які дають виражені побічні ефекти, що призводить до літієвої інтоксикації. Інтервал між терапевтичною та токсичною концентраціями солей літію є найменшим з усіх препаратів, що використовуються в психіатрії. Терапевтичний ефект солей літію зумовлений постійною присутністю певної кількості літію в організмі. При занадто низьких концентраціях ефект препаратів не проявляється, при надмірно високих концентраціях може розвинутися літієва інтоксикація. Оптимальним інтервалом для прояву профілактичного ефекту солей літію є концентрація літію в плазмі крові 0,6-1 ммоль/л.

Профілактичну терапію карбонатом літію починають з мінімальних добових доз. Через тиждень визначають концентрацію літію в крові, і якщо вона не досягає 0,6 ммоль/л, добову дозу літію збільшують і через тиждень знову перевіряють концентрацію. Зазвичай, при використанні середніх доз карбонату літію його концентрація в крові підтримується в межах 0,4-0,6 ммоль/л. Відзначено певний зв'язок між результатами терапії та дозою літію, необхідною для досягнення стабільної терапевтичної концентрації: прогноз кращий у випадках, коли невеликі дози препарату (до 1000 мг) достатні для досягнення необхідної концентрації, і, навпаки, де терапевтична концентрація досягається дозою вище 1500 мг, прогноз гірший.

Низька ефективність терапії солями літію доведена при низці психопатологічних розладів. До них належать:

• швидке чергування циклів маніакальних та депресивних епізодів (більше 3-4 на рік); як правило, не піддається лікуванню літієм, оскільки профілактичний ефект препарату зазвичай настає через 5-6 місяців після початку лікування;
• змішані афективні стани (гнів, тривожна манія, збуджена депресія);
• органічне ураження головного мозку (паркінсонізм, церебральний атеросклероз, наслідки черепно-мозкової травми);
• епілепсія;
• дебют у вигляді депресивної фази захворювань, у клінічній картині яких спостерігаються виражені біполярні афективні коливання.

Інші препарати, що використовуються для лікування розладів настрою

Карбамазепін використовується для лікування афективних розладів з 1980-х років завдяки своїм антиманіакальним та тимостабілізуючим властивостям. Теоретичною основою нормотимічної дії карбамазепіну стала гіпотеза про "кіндлінг" мигдалини, висунута Р. Постом та Дж. Балленджером (1982), згідно з якою існування тривалих, періодичних підпорогових стимулів при афективних розладах призводить до виснаження потенціалу ГАМК-ергічної системи. Нормотимічний механізм дії карбамазепіну пояснювався як блокадою неспецифічних стимулів структур мозку, так і блокадою гальмівних функцій, що здійснюються ГАМК-ергічною системою (інгібування трансаміназ у гіпокампі, базальних гангліях та корі головного мозку). Згідно з цією теорією, здатність карбамазепіну пригнічувати "процеси кіндлінгу", особливо виражені в лімбічній системі, пояснює його ефективність у лікуванні афективних розладів.

Перші дослідження терапевтичного ефекту карбамазепіну при афективних та шизоафективних розладах показали його високу ефективність у полегшенні маніакальних станів, порівнянну і навіть перевершуючу традиційні протиманіакальні препарати.

Прояв профілактичних властивостей карбамазепіну відбувається досить швидко. Стабільний ефект з подальшою ремісією карбамазепіну відзначається вже в перші 2-3 місяці лікування. Водночас швидкість розвитку клінічного ефекту карбамазепіну значно вища, ніж у літію, про профілактичний ефект якого можна судити не раніше ніж через 6 місяців лікування. Маніакальний стан регресує під час терапії карбамазепіном, перш за все за рахунок афективного та ідеомоторного компонентів. Стійкі маніакальні стани, як правило, втрачають вираженість симптомів. Перш за все, зменшується вираженість психопатичних проявів, особливо конфлікту та гніву. Результати терапії депресивних розладів показали, що афект тривоги, а також «класичні» депресії, в структурі яких представлені всі компоненти депресивної тріади, піддаються найбільшому ступеню редукції. Вітальні переживання меланхолії та тривоги втрачають своє домінуюче становище в скаргах пацієнтів і не мають такого ж болісного характеру. Під час терапії цим препаратом субдепресії змінюються та набувають характеру астенічних станів, при яких на перший план виступають астеноіпохондричні розлади.

Порівняльні дослідження клінічного ефекту препаратів нормотимічної групи показали, що карбамазепін перевершує солі літію за вираженістю профілактичного впливу на депресивні фази, але дещо поступається їм за впливом на маніакальні атаки. На особливу увагу заслуговує ефективність карбамазепіну у пацієнтів з безперервним перебігом психозу зі швидкою зміною фаз. Також встановлено високу ефективність карбамазепіну порівняно з літієм при атипових та шизоафективних психозах. Таким чином, карбамазепін є препаратом вибору для нормотимічної терапії при афективних та шизоафективних психозах, з переважанням депресивних розладів у перебігу захворювання, а також при безперервному перебігу зі швидкою зміною фаз.

Тривалий характер профілактичної терапії афективних та шизоафективних атак визначає важливість питання взаємодії карбамазепіну з іншими психотропними препаратами (нейролептиками, антидепресантами, транквілізаторами). Слід враховувати, що карбамазепін, маючи потужний індукуючий вплив на ізоферментну систему цитохрому Р450 (ZA4, ZA5, ZA7), посилює метаболізм усіх препаратів, що приймаються разом з ним, метаболізуються зазначеними ферментами, що призводить до зниження концентрації цих препаратів у сироватці крові. Крім того, карбамазепін знижує ефективність пероральних контрацептивів.

Побічні ефекти карбамазепіну – найбільш виражені, як правило, на ранніх етапах терапії. Їх поява служить орієнтиром для вибору адекватної дози для подальшого профілактичного лікування. Найчастіше зустрічаються сонливість, невиразна мова, запаморочення, легка атаксія, диплопія, лейкопенія, диспептичні розлади, рідше – тромбоцитопенія, еозинофілія, набряки, збільшення ваги тощо. Ці побічні ефекти швидко зникають при індивідуальній швидкості збільшення дози для кожного пацієнта та не потребують відміни препарату. У більшості випадків вони минають спонтанно, навіть без зниження дози. Під час лікування карбамазепіном іноді спостерігаються алергічні шкірні реакції, найчастіше у вигляді кропив'янки або еритеми. Існує думка, що частота шкірних алергічних реакцій під час лікування карбамазепіном вища у психіатричних пацієнтів порівняно з пацієнтами з епілепсією, що пов'язано з уже існуючими явищами сенсибілізації у цих пацієнтів до інших психотропних препаратів, що приймалися раніше. У більшості випадків вони легкі (у вигляді макулопапілярного еритематозного висипу), виникають переважно на початку терапії та зникають після припинення прийому карбамазепіну або застосування антигістамінних препаратів. У деяких пацієнтів, які приймають карбамазепін, на першому етапі терапії розвивається короткочасна лейкопенія. Вона не пов'язана з рівнем концентрації препарату в сироватці крові. Зміни, як правило, відбуваються в клінічно прийнятних межах, є оборотними та не потребують припинення прийому препарату. У рідкісних випадках розвиваються агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія. Враховуючи ризик розвитку гематологічних ускладнень, під час терапії карбамазепіном рекомендується регулярне проведення клінічних аналізів крові (один раз на 3 місяці).

Лікування карбамазепіном починають з малих доз, які призначають у вечірні години, дозу збільшують поступово – на 100 мг кожні 2-3 дні до максимально переносимої. Добову дозу рівномірно розподіляють на 3 прийоми, пролонговане лікування карбамазепіном призначають 2 рази на день: вранці та ввечері. При виникненні побічних ефектів дозу зменшують, повертаючись до попередньої, яка вважається максимально переносимою для пацієнта. Цю дозу залишають на весь період подальшого лікування. Якщо немає чіткого профілактичного ефекту, то під час терапії дози карбамазепіну коригують. У цьому випадку критеріями недостатньої ефективності є такі ознаки, як відсутність повного зменшення нападів або позитивної динаміки в показниках перебігу захворювання (тобто якщо у пацієнтів не спостерігається зміни їх тривалості від нападу до нападу, не спостерігається зменшення вираженості психопатологічних симптомів, не спостерігається збільшення тривалості ремісії). Період часу, протягом якого оцінюється ефективність профілактичної терапії початково підібраними дозами карбамазепіну, встановлюється індивідуально для кожного пацієнта та визначається виходячи з особливостей перебігу захворювання та частоти рецидивів. Показанням до корекції дози є поява субклінічних афективних коливань у пацієнтів у стадії ремісії у вигляді гіпоманії або субдепресії. Дозу збільшують з такою ж повільною швидкістю, як і на початку терапії.

У разі неефективності монотерапії літієм та карбамазепіном іноді проводиться комбіноване лікування цими препаратами. Його застосування вимагає обережності через підвищений ризик побічних ефектів та токсичних реакцій, пов'язаних з лікарською взаємодією цих препаратів. Фактором ризику в цьому випадку є ознаки залишкової органічної недостатності ЦНС або супутнього метаболічного захворювання. У рамках цієї комбінації препаратів необхідно використовувати нижчі дози препаратів, повільніший темп збільшення дози карбамазепіну при додаванні його до літієвої терапії та підтримувати концентрацію літію в крові на нижчому рівні.

Окскарбазепін з'явився в клінічній практиці відносно недавно і за хімічною структурою схожий на карбамазепін. Окскарбазепін рекомендується використовувати як препарат вибору як у вигляді монотерапії, так і у складі комбінованих схем лікування. Також можливий перехід на терапію окскарбазепіном з інших препаратів, якщо вони погано переносяться. Надзвичайно привабливою властивістю окскарбазепіну є можливість замінити ним карбамазепін протягом одного дня у разі неефективності або нестерпних побічних ефектів.

Похідні вальпроєвої кислоти

В історії медицини є багато прикладів, коли переоцінюється цінність усталених методів лікування та раніше розроблених препаратів, що може призвести до розширення показань до їх застосування. Похідні вальпроєвої кислоти ілюструють таку закономірність. Незважаючи на те, що протиепілептичний ефект вальпроєвої кислоти був відкритий ще в 1963 році і сьогодні вальпроати є найпоширенішими протиепілептичними препаратами, що допомагають при всіх типах судом, в останні роки їх використовують як нормотимічні препарати. Особливості фармакокінетики вальпроатів полягають у тому, що, на відміну від карбамазепіну, вони не індукують, а пригнічують цитохроми печінки, внаслідок чого концентрація інших препаратів, що приймаються разом з ним (нейролептики, антидепресанти, бензодіазепіни), у крові підвищується, що дозволяє широко використовувати вальпроати в комбінованій терапії з вищезазначеними препаратами.

Перевагами використання вальпроатів для профілактики та лікування біполярних афективних розладів є їх значно більша ефективність порівняно із солями літію при лікуванні змішаних афективних станів (перш за все, маній гніву), у профілактиці монополярних депресивних розладів, при лікуванні біполярних афективних розладів зі швидкими змінами фаз (більше 3-4 на рік), які не піддаються лікуванню літієм. Ці препарати показані для профілактики афективних розладів у пацієнтів з епілепсією, органічним ураженням мозку (запального, травматичного, судинного генезу), алкоголізмом.

Побічні ефекти можуть виникати при тривалому застосуванні вальпроатів у вигляді тремору, порушень функції шлунково-кишкового тракту, збільшення ваги, алопеції. Гематологічні побічні ефекти практично відсутні. Ці препарати не мають седативної дії, не призводять до зниження когнітивних функцій і не підвищують толерантність до терапії.

Вальпроати застосовують 3 рази на день (ретардовані форми 1-2 рази на день). Дозу збільшують поступово, якщо виникають побічні ефекти (диспепсія), повертаються до попередньої дози, яку зберігають незмінною протягом подальшого лікування.

Таким чином, вальпроати можуть бути використані як ефективний засіб профілактики рецидивуючих емоційних розладів, а їх використання в лікуванні пацієнтів з епілепсією є засобом профілактичної терапії широкого спектру афективних розладів.

В останні роки проводяться дослідження щодо використання нових протиепілептичних препаратів як нормотиміків: топамаксу, ламотриджину.

У низці сучасних досліджень відзначено ефективність комбінованого застосування нормотимічних препаратів з атиповими антипсихотиками як додаткового засобу у випадках терапевтичної резистентності до профілактичної монотерапії нормотимічними препаратами.

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори кальцієвих каналів (ніфедипіп, верапаміл) – це непсихотичні препарати з нормотимічною дією. Ці препарати в основному використовуються як антиангінальні засоби при ішемічній хворобі серця з нападами стенокардії, для зниження артеріального тиску при різних типах артеріальної гіпертензії. Згідно з сучасними уявленнями, порушення процесів у клітинних мембранах, пов'язаних з кальцієм, відіграють значну роль у патогенезі афективних розладів. Водночас ефективність традиційних нормотимічних препаратів також пов'язана з їх впливом на кальційзалежні процеси. У зв'язку з цим була висунута гіпотеза про те, що препарати, які безпосередньо впливають на обмін кальцію, можуть мати нормотимічну дію. Клінічні дослідження показали, що застосування блокаторів кальцієвих каналів справді має профілактичну дію при біполярних розладах, включаючи гостру манію. Блокатори кальцієвих каналів рекомендуються до застосування пацієнтам, яких не можна лікувати літієм, вальпроатами або карбамазепіном, у тому числі під час вагітності. Існують рекомендації щодо застосування цих препаратів у поєднанні з традиційними нормотимічними засобами для лікування швидкоциклічних варіантів біполярних розладів. Ніфедипін, на відміну від верапамілу, не має пригнічуючого впливу на провідну систему серця та має слабку антиаритмічну активність, при цьому перевага надається застосуванню препаратів з групи СІЗЗС та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. У разі швидкоциклічного варіанту курсу монотерапія вальпроатом є першою лінією. Антипсихотики рекомендуються для лікування психотичних депресій та маній, а також у поєднанні з нормотимічними засобами як додаткові профілактичні заходи. Перевагу слід надавати атиповим антипсихотикам.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]