Нормотиміки

Вторинне профілактичну дію психофармакотерапії на увазі здатність ряду препаратів при тривалому прийомі запобігати наступ або значно пом'якшувати вираженість черговий афективної фази або шизоаффективного нападу. Поняття вторинної лікарської профілактики стало застосовуватися з 60-х рр. XX ст. Для позначення такого превентивного дії препаратів М. Sсhоu запропонував термін «нормотіміческое», тобто вирівнюючий настрій. Цей термін має на увазі бимодальность дії ліки у вигляді здатності пригнічувати розвиток симптоматики обох полюсів, не викликаючи інверсії афекту, і фіксації стану хворого на стабільному

[1], [2], [3]

Показання до призначення нормотіміков

Профілактичну медикаментозну терапію слід починати під час або відразу після закінчення чергового шизоаффективного нападу або афективної фази на тлі підтримуючого лікування нейролептиками, антидепресантами або транквілізаторами, які поступово скасовують у міру становлення ремісії. Показання до призначення нормотіміческіх препаратів - наявність протягом останніх двох років як мінімум двох загострень афективної або афективно-божевільною структури в рамках наступних діагностичних категорій МКБ-10:

• шізоаффектівное розлад (F25);
• біполярний афективний розлад (FЗО);
• рекуррентное депресивний розлад (FЗЗ);
• про хронічні розлади настрою;
• циклотимія (F4.0);
• дистимия (F34.1).

Алгоритми вибору нормотіміческое терапії з урахуванням клініко-анамнестичних факторів прогнозу ефективності наступні.

Показано призначення карбамазепіну:

• ранній початок захворювання;
• часті загострення (більше 4 разів на рік);
• о- наявність «органічно неповноцінною грунту»: дистимия, дисфорія;
• інвертований добовий ритм;
• резистентність до солей літію;
• шизоафективним порушенням;
• переважання депресій в будь-якій формі;
• монополярні депресії;
• гнівливі манії;
• відсутність вітальних переживань.

Показано призначення солей літію:

• спадкова обтяженість розладами афективного спектра;
• мала виразність негативної симптоматики;
• синтонність в преморбиде особистість;
• відсутність «органічно неповноцінною грунту»;
• класичне біполярні розлади;
• гармонійна картина нападу;
• переважання маніакальних епізодів;
• відсутність інверсій фаз;
• добова ритміка;
• наявність хороших ремісій.

Показано призначення вальпроатов:

• біполярні розлади;
• переважання маніакальних епізодів;
• хронічні афективні розлади настрою;
• наявність «органічно неповноцінною грунту»;
• дисфорические прояви в епізодах;
• інвертований добовий ритм;
• резистентність до солей літію;
• резистентність до карбамазепіну.

Згідно зі стандартами, розробленими консенсусом експертів (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), лікування біполярного розладу передбачає:

• необхідність використання нормотіміков на всіх етапах лікування;
• в якості препаратів 1-й лінії застосування монотерапії літієм або вальпроатом, при неефективності монотерапії - використання комбінацій цих засобів;
• в якості препарату 2-й лінії застосування карбамазепіну;
• при неефективності нормотіміков 1-й і 2-й ліній - використання інших антиконвульсантів;
• при наявності в клінічній картині слабовираженних депресивних станів у якості препаратів 1-й лінії - призначення монотерапії ламотриджином або вальпроатами;
• при більш виражених депресивних станах - застосування поєднання «стандартного» антидепресанту з літієм або вальпроатом.

Антидепресанти використовують протягом 2-6 міс після настання ремісії.

Класифікація нормотіміков

В даний час до нормотимічний препаратів відносять:

• солі літію (карбонат літію, пролонговані препарати літію);
• протиепілептичні препарати;
• похідні карбамазепіну;
• похідні вальпроєвої кислоти;
• протиепілептичні препарати III покоління (ламотриджин);
• блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем).

[4], [5]

Солі літію

Як засіб превентивної терапії солі літію стали застосовувати з 1963 р, і до кінця 60-х рр. З'ясувалося, що їх тривале застосування надає явне профілактичне вплив у хворих з рекурентними афективними розладами. Виявилося, що літій запобігає патологічні фазові розлади настрою і психічної діяльності, тобто стабілізує фонові емоційні стани людини. Саме тому солі літію сприяли виділенню самостійного класу психотропних препаратів під назвою нормотімікі, або тімостабілізатори (тімоізолептікі - відповідно до номенклатури Delay J., Deniker P., 1961).

Згідно з сучасними даними основне показання для лікувального застосування солей літію - гіпоманіакальні і маніакальні стану середньої тяжкості, причому ефективність терапії тим вище, чим простіше синдром, тобто чим більше його психопатологічні особливості наближаються до типової (класичної) манії. Доцільність застосування літію в лікуванні депресії залишається спірною. Солі літію не можна вважати ефективним антидепресивну засобом. Літій робить позитивний терапевтична дія лише при неглибоких депресивних станах, змішаних з афектом, тобто зберігають вкраплення колишніх маніакальних фаз. Літій не показаний для лікування важких ендогенних депресій, недоцільно також його призначення при реактивних і невротичних депресіях. При цьому існують рекомендації по включенню літію в лікувальну схему при терапії резистентних депресивних станів. Профілактичну терапію проводять тривалий час (іноді роками). Різке припинення прийому нормотіміков може привести до швидкого виникнення афективних розладів. Скасування профілактичної терапії повинна відбуватися поступово, протягом декількох тижнів. Хворого слід попередити про ймовірне погіршення стану.

Незважаючи на те що доведене профілактичну дію солей літію і впровадження цих препаратів в клінічну практику - одне з найбільш значних досягнень клінічної психофармакології, використання літію в даний час обмежений наступними факторами.

Висока частота побічних ефектів:

• літієвий тремор;
• диспепсичні розлади (нудота, блювота, діарея);
• збільшення маси тіла (головним чином, за рахунок рясного пиття);
• порушення функцій нирок (поліурія з вторинної полидипсией, гломерулопатия, інтерстеціальний нефрит, ниркова недостатність);
• кардіотоксичного ефекту (гіпокаліємія);
• порушення водно-сольового обміну;
• судомні напади (що робить неможливим його застосування у хворих на епілепсію);
• рідше - дія на функцію щитовидної залози (зоб. Екзофтальм, гіпертиреоз).

Складність контролю: вміст літію в крові хворого необхідно визначати щотижня протягом 1-го міс, потім 1 раз на 2 тижні протягом 2-го міс. Після 6 міс - кожні 2 міс, і тільки якщо стан хворого на літії стабільно протягом року, можна контролювати його рівень 3-4 рази на рік.

Необхідність дотримання хворим водно-сольовий дієти. Зміна кількості води в організмі і змісту різних солей впливає на кількість виведеного з організму літію, в результаті чого його концентрація в кровті або знижується, або підвищується. Надмірне вживання солей натрію викликає зниження рівня літію, і, навпаки, їх недолік може привести до токсичного рівня літію. Зниження кількості рідини в організмі (наприклад, при надмірної пітливості) призводить до дегідратації та інтоксикації літієм. Літій з обережністю повинен використовуватися при порушеннях водно-електролітного обміну (дегідратація, поєднане застосування з діуретиками, без солі дієта, блювота, діарея).

Ускладнює застосування літію його невеликий терапевтичний інтервал Нерідко клінічний ефект виникає на тих дозах літію, які дають виражені побічні ефекти, що призводить до літієвої інтоксикації. У солей літію інтервал між терапевтичними і токсичними концентраціями найменший з усіх препаратів, які використовуються в психіатрії. Лікувальна дія солей літію обумовлено постійною присутністю певної кількості літію в організмі. При дуже низьких концентраціях ефект препаратів не проявляється, при надмірно високих - можливий розвиток літієвої інтоксикації. Оптимальний інтервал для прояву профілактичної дії солей літію - концентрація літію в плазмі крові 0,6-1 ммоль / л.

Профілактичну терапію карбонатом літію починають з мінімальних добових доз. Через тиждень визначають концентрацію літію в крові, і якщо вона не досягає 0,6 ммоль / л, добову дозу літію підвищують і через тиждень знову перевіряють концентрацію. Зазвичай при використанні середніх доз карбонату літію його концентрацію в крові підтримують в рамках 0,4-0,6 ммоль / л. Відзначено певна залежність між результатами терапії і дозою літію, необхідної для досягнення стійкої терапевтичної концентрації: прогноз краще в тих випадках, де для досягнення необхідної концентрації досить малих доз препарату (до 1000 мг) і, навпаки, там, де терапевтична концентрація досягається при дозі вище 1500 мг - прогноз гірше.

При ряді психопатологічних розладів доведена низька ефективність терапії солями літію. До їх числа відносять:

• швидку зміну циклів маніакальних і депресивних епізодів (більше 3-4 на рік); як правило, не піддається лікуванню за допомогою літію, так як профілактичну дію препарату виникає зазвичай через 5-6 міс від початку лікування;
• змішані афективні стану (гнівлива, тривожна манія, ажитована депресія);
• органічні ураження головного мозку (паркінсонізм, церебральний атеросклероз, наслідки ЧМТ);
• епілепсію;
• дебют у вигляді депресивної фази захворювань, в клінічній картині яких є виражені біполярні афективні коливання.

Інші препарати, що застосовуються для лікування афективних розладів

Карбамазепін застосовують для лікування афективних розладів з 80-х рр. XX ст. Зважаючи на виявлені у нього антиманиакальное і тімостабілізірующего властивостей. Теоретичним обґрунтуванням нормотіміческое дії карбамазепіну стала висунута R. Post і J. Ballenger (1982) гіпотеза амігдалярного «кіндлінга», згідно з якою існування при афективних розладах тривалих, періодичних підпорогових подразнень призводить до виснаження потенціалу ГАМК-ергіческой системи. Нормотіміческое механізм дії карбамазепіну пояснювали як блокадою неспецифічних подразнень мозкових структур, так і блокадою пригнічують функцій, здійснюваних ГАМК-ергіческой системою (інгібування трансаміназ в гіпокампі, базальних гангліях і корі головного мозку). Відповідно до цієї теорії здатність карбамазепін придушувати «кіндлінга-процеси», особливо виражені в лімбічної системі, пояснює його ефективність при лікуванні афективних розладів.

Перші дослідження терапевтичного ефекту карбамазепіну при афективних і шізоаффектівних розладах показали його високу ефективність при купировании маніакальних станів, порівнянну і навіть перевершує традиційні антиманиакальное препарати.

Прояв профілактичних властивостей карбамазепіну відбувається досить швидко. Стабільний ефект з подальшим становленням ремісії у карбамазепіну відзначається вже в перші 2-3 міс лікування. При цьому швидкість розвитку клінічного дії карбамазепіну значно вище, ніж у літію, судити про профілактичний ефект якого можливо не раніше 6 міс лікування. Маніакальний стан в процесі терапії карбамазепіном регресує, перш за все за рахунок афективної і ідеомоторного компонентів. Зберігаються маніакальні стани, як правило, втрачають гостроту симптоматики. В першу чергу падає вираженість психопатоподібних проявів, особливо конфліктності і гневливости. Результати терапії депресивних розладів показали, що найбільшою мірою редукції схильні афект тривоги, а також «класичні» депресії, в структурі яких представлені всі компоненти депресивної тріади. Вітальні переживання туги, тривоги втрачають домінуюче становище в скаргах хворих і не носять колишнього болісного характеру. Субдепресії в процесі терапії цим препаратом видозмінюються і приймають характер астенічних станів, в яких на перший план виступають астеноіпохондріческіе розлади.

Порівняльні дослідження клінічного дії препаратів з групи нормотіміков показали, що по вираженості превентивного дії щодо депресивних фаз карбамазепін перевершує солі літію, однак дещо поступається їм за впливом на маніакальні напади. На особливу увагу заслуговує виявлена ефективність карбамазепіну у хворих з континуальним плином психозу з швидкою зміною фаз. Встановлено також висока ефективність карбамазепіну в порівнянні з літієм при атипових і шізоаффектівних психозах. Таким чином, карбамазепін - препарат вибору для нормотіміческое терапії при афективних і шізоаффектівних психозах, при переважанні депресивних розладів в перебігу захворювання, а також при континуальному перебігу з швидкою зміною фаз.

Тривалий характер профілактичної терапії афективних і шізоаффектівних нападів визначає важливість питання про взаємодію карбамазепіну з іншими психотропними препаратами (нейролептиками, антидепресантами, транквілізаторами). Слід враховувати, що карбамазепін, надаючи потужний индуцирующее вплив на систему ізоферментів цитохрому Р450 (ЗА4, ЗА5, ЗА7), підсилює метаболізм всіх прийнятих спільно з ним препаратів, що метаболізуються зазначеними ферментами, що призводить до зниження концентрації цих ліків в сироватці крові. Крім того, карбамазепін знижує ефективність пероральних контрацептивів.

Побічні ефекти карбамазепіну - мають максимальну вираженість, як правило, на ранніх етапах терапії. Їх поява служить орієнтиром при підборі адекватної дози для подальшого профілактичного лікування. Найбільш часто виникають сонливість, запаморочення, легка атаксія, диплопія, лейкопенія, диспепсичні розлади, рідше - тромбоцитопенія, еозином Фідія, набряки, збільшення маси тіла і т.д. Ці побічні явища швидко ісчеза- ють% 1ри індивідуальному для кожного хворого темпі нарощування дозування і не вимагають відміни препарату. У більшості випадків вони проходять спонтанно, навіть без зниження дози. При лікуванні карбамазепіном іноді спостерігають алергічні шкірні реакції, частіше у вигляді кропивниці або еритеми. Існує думка що частота шкірних алергічних реакцій при лікуванні карбамазепіном вище у психіатричних хворих у порівнянні з хворими на епілепсію, що пов'язано з уже наявними явищами сенсибілізації у цих хворих до приймалися раніше іншим психотропних препаратів. У більшості випадків вони легкі (у вигляді макулопапіллярной еритематозних висипань), виникають переважно на початку терапії і зникають після відміни карбамазепіну або застосування антигістамінних засобів. У деяких хворих, які приймають карбамазепін, на першому етапі терапії розвивається нетривала лейкопенія. Вона не пов'язана з рівнем концентрації препарату в сироватці крові. Зміни, як правило, відбуваються в клінічно допустимих межах, оборотні і не потребують відміни препарату. У рідкісних випадках розвивається агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія. З огляду на ризик розвитку гематологічних ускладнень, в процесі терапії карбамазепіном рекомендовано проводити регулярні клінічні аналізи крові (1 раз в 3 міс).

Лікування карбамазепіном починають з невеликих доз, які призначають у вечірні години, збільшення дози виробляють поступово - на 100 мг кожні 2-3 дні до максимально переносимої. Добову дозу розподіляють рівномірно на 3-разовий прийом, пролонговані форми карбамазепіну призначають 2 рази на добу: вранці і ввечері. При появі побічних ефектів дозу зменшують, повертаючись до попередньої, яку вважають максимально переносної для даного хворого. Цю дозу залишають на весь період подальшого лікування. Якщо немає чіткого профілактичного ефекту, то в процесі терапії проводять корекцію доз карбамазепіну. При цьому критеріями недостатню ефективність служать такі ознаки, як відсутність повної редукції нападів або позитивної динаміки в показниках перебігу захворювання (тобто якщо у хворих від нападу до нападу не спостерігається зміна їх тривалості, немає зменшення ступеня тяжкості психопатологічної симптоматики, немає збільшення тривалості ремісії ). Період часу, за який оцінюють ефективність профілактичної терапії спочатку підібраними дозами карбамазепіну, встановлюють індивідуально для кожного хворого і визначають на підставі особливостей перебігу захворювання, частоти виникнення рецидивів. Показанням для корекції доз служить поява у хворих в ремісії афективних коливань субклинического рівня у вигляді гипоманий або субдепрессий. Нарощування дози проводять в тому ж повільному темпі, як і на початку терапії.

У разі неефективності монотерапії літієм і карбамазепіном іноді проводять комбіноване лікування цими препаратами. Її застосування вимагає обережності у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку побічних дій і токсичних реакцій, пов'язаних з лікарським взаємодією цих засобів. Фактором ризику при цьому є ознаки резидуальної органічної недостатності ЦНС або супутнє захворювання обміну речовин. В рамках цієї лікарської комбінації необхідно використовувати більш низькі дози препаратів, більш повільний темп нарощування дози карбамазепіну при приєднанні його до терапії літієм і підтримувати концентрацію літію в крові на більш низькому рівні.

Окскарбазепін порівняно недавно з'явився в клінічній практиці і за хімічною структурою близький до карбамазепіну. Окскарбазепін рекомендовано застосовувати в якості препарату вибору як у вигляді монотерапії, так і в складі комбінованих схем лікування. Можливий також перехід на терапію окскарбазепіном з інших препаратів при їх поганої переносимості. Надзвичайно приваблива властивість окскарбазепіну - можливість протягом одного дня замінити їм карбамазепін в разі неефективності або нестерпних побічних ефектів.

Похідні вальпроєвої кислоти

В історії медицини є багато прикладів, коли по-новому оцінюють значення усталених методів лікування і раніше розроблених препаратів, що може призвести до розширення показань для їх призначення. Похідні вальпроєвої кислоти є ілюстрацією такої закономірності. Незважаючи на те що ще в 1963 р був виявлений антиепілептичної ефект вальпроєвої кислоти і на сьогоднішній день вальпроати - найпоширеніші протиепілептичні препарати, що допомагають при всіх типах припадків, в останні роки їх застосовують в якості нормотіміков. Особливості фармакокінетики вальпроатов полягають у тому, що на відміну від карбамазепіну вони не індукують, а інгібують цитохроми печінки, в результаті чого зростає концентрація в крові інших спільно з ним прийнятих препаратів (нейролептиків, антидепресантів, бензодіазепінів), що дозволяє широко використовувати вальпроати в комбінованої терапії з вищевказаними засобами.

Переваги використання вальпроатов для профілактики і лікування біполярних афективних порушень - їх значно більша ефективність у порівнянні з солями літію при лікуванні змішаних афективних станів (в першу чергу гнівливих маній), при профілактиці монополярних депресивних розладів, при терапії біполярних афективних розладах з швидкою зміною фаз (більш 3-4 в рік), які не піддаються лікуванню за допомогою літію. Ці засоби показані для профілактики афективних розладів у хворих на епілепсію, органічними ураженнями головного мозку (запального, травматичного, судинного генезу), алкоголізм.

Побічні ефекти можуть бути при тривалому прийомі вальпроатов у вигляді тремору, порушення функції травного тракту, збільшення маси тіла, алопеції. Гематологічних побічних ефектів практично не виникає. Ці препарати не надають седативного ефекту, не призводять до зниження когнітивних функцій і підвищення толерантності до терапії.

Вальпроати застосовуються 3 рази на добу (ретардной форми 1-2 рази на добу). Нарощування дози виробляють поступово, при появі побічних ефектів (диспепсія) повертаються до попередньої дозі, яку зберігають незмінною під час подальшого лікування.

Таким чином, вальпроати можуть бути використані і в якості ефективних засобів профілактики рекурентних емоційних порушень, а їх застосування в лікуванні хворих на епілепсію - засіб превентивної терапії широкого спектра афективних розладів.

За останні роки з'явилися роботи по застосуванню нових протпвоепілептіческіх препаратів в якості нормотіміков: топамакс, ламотриджину.

У ряді сучасних досліджень відзначена ефективність поєднаного застосування нормотіміков з атиповими антіпсіхотпкамі як додатковий засіб у випадках терапевтичної резистентності до профілактичної монотерапії нормотімікі.

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори кальцієвих каналів (ніфедіпіп, верапаміл) відносить до непсіхотічекскім ліків, що володіє нормотимічний дією. Ці препарати в основному застосовують як антиангінальних засобів при ішемічній хворобі серця з нападами стенокардії, для зниження артеріального тиску при різних видах артеріальної гіпертензії. Відповідно до сучасних уявлень в патогенезі афективних розладів істотну роль відіграють порушення процесів в клітинних мембранах, які пов'язані з кальцієм Разом з тим ефективність традиційних нормотіміков також пов'язують з їх впливом на кальційзалежних процеси. У зв'язку з цим була висунута гіпотеза про те, що препарати, безпосередньо діючі на кальцієвий обмін, можуть володіти нормотимічний дією. Клінічні дослідження показали, що застосування блокаторів кальцієвих каналів дійсно надає профілактичний ефект при біполярних розладах, в тому числі при гострих маніях Блокатори кальцієвих каналів рекомендовано використовувати у хворих, у яких неможливо проводити лікування літієм, вальпроатами або карбамазепіном в тому числі при вагітності. Існують рекомендації щодо застосування цих препаратів в комбінації з традиційними нормотімікі для терапії бистроціклічних варіантів перебігу біполярних розладів. Ніфедипін, на відміну від верапамілу, що не пригнічує впливу на провідну систему серця і має слабку антиаритмічну активність і з кращим застосуванням препаратів з груп СИОЗС і селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну. При бистроціклічном варіанті течії в якості 1-й лінії - монотерапія вальпроатами. Антипсихотики рекомендують для терапії психотичних депресій і маній, а також в комбінації з нормотімікі як додаткові засоби профілактики. Перевагу слід віддавати атипові антипсихотики.

[6], [7], [8], [9]