Транквілізатори

Транквілізатори - клас препаратів, який спочатку об'єднував засобу, призначені переважно для лікування симптомів тривоги і порушень сну. Відсутність в діапазоні психофармакологической активності як антипсихотичної ефекту, так і здатності викликати екстрапірамідні розлади послужило підставою для їх виділення з числа інших психотропних препаратів. За хімічною будовою транквілізатори переважно представлені похідними бензодіазепіну, гліцерину, тріоксібензойной кислоти; похідними азапірона і рядом інших хімічних сполук.

Механізм дії похідних бензодіазепіну

Механізм дії похідних бензодіазепіну став відомий в 1977 р, коли були відкриті і локалізовані в ЦНС бензодіазепінових рецепторів, які безпосередньо пов'язані з ГАМК - одним з основних інгібіторів нейротрансмітерних систем. При з'єднанні ГАМК зі своїми рецепторами відбувається відкриття канальців іонів хлору і вони надходять всередину нейрона, що формує його стійкість до порушення. ГАМК активна переважно в наступних відділах головного мозку: зірчасті вставні нейрони в корі півкуль, стріарні аферентні шляхи globus pallidus і substantia nigra, клітини Пуркіньє мозочка. Бензодіазепінові транквілізатори мають ГАМКергіческіх дією, тобто стимулюють вироблення цього нейромедіатора і полегшують ГАМК-ергічні трансмісію на пре- і постсинаптическом рівнях.

Клінічні ефекти похідних бензодіазепінів

Клінічні ефекти похідних бензодіазепіну включають 6 основних: транквилизирующий або анксиолитический, седативний, центральний міорелаксуючий, протисудомний або антіконвульсівнимі, снодійний або гіпнотичний, вегетостабілізуючий і 2 факультативних: тимоаналептический, антифобический. Ступінь вираженості різних ефектів в спектрі психотропної активності різних похідних бензодіазепіну неоднакова, що і формує персональний профіль того чи іншого препарату.

Використання похідних бензодіазепіну доцільно при явищах дезадаптації, викликаних тривогою. Призначення цих засобів не рекомендують у випадках, коли вираженість тривоги невелика і не виходить за рамки нормального відповіді на стресову ситуацію. У терапій, ситуаційної, гостро розвинулась тривоги перевагу віддають нізкопотентних препаратів з тривалим періодом напіввиведення, що знижує ризик появи лікарської залежності і симптомом відміни, зокрема диазепамом (не більше 30 мг / добу). Тривалість курсу визначається часом впливу стресового чинника, який сприяв розвитку тривоги. При лікуванні тривоги в рамках соматичних захворювань використовують ці ж препарати.

Найбільш виражений ефект похідних бензодіазепіну в терапії панічних атак спостерігають за умови, що вони не супроводжуються стійкими реакціями уникнення ситуації з боку хворих. Швидкий початок анксиолитического ефекту дозволяє повністю купірувати панічний напад або запобігти його в разі прийому препарату безпосередньо перед ситуаційно значущою подією. З огляду на високу частоту рецидивів, більшості хворих призначають комбіновану терапію або застосування кількох препаратів з послідовною зміною протягом курсу. Незважаючи на відносно велику безпеку препаратів тривалої дії терапевтична їх доза може бути настільки велика, що буде викликати надмірний седативний ефект. При наявності симптомів депресії в структурі панічного розладу в комбінованої терапії використовують антидепресанти, віддаючи перевагу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну.

У терапії генералізованого тривожного розладу, який за різними даними має більш високу ступінь коморбідності з великим депресивним розладом, ніж з іншими тривожними розладами, як симптомів-мішеней виступають такі специфічні для даної нозології клінічні феномени тривоги, як м'язова напруга, гіперактивність вегетативної нервової системи і підвищений рівень неспання. У більшості випадків при цій патології похідні бензодіазепіну використовують спільно з СИОЗС і антидепресантами подвійної дії (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну). Причому як при монотерапії похідними бензодіазепіну, так і при одночасному використанні ефективність і безпеку вище у пролонгованих препаратів з тривалим періодом напіввиведення. Навпаки ,, при використанні потужних препаратів з коротким Т1 / 2 (наприклад, алпразолам) існує підвищений ризик появи лікарської залежності і рецидивів тривоги в проміжках між прийомами. Доцільно застосування 15-30 мг / сут діазепаму або іншого препарату в еквівалентній дозі. Як правило, тривала терапія (6 місяців і більше) ефективна і безпечна у більшості хворих, хоча дозу препарату необхідно знижувати, контролюючи можливу появу симптомів тривоги.

Похідні бензодіазепіну в терапії простих фобій не вважають препаратами вибору у всіх випадках, крім тривоги очікування, коли можливе використання діазепаму (по 10-30 мг / добу) в якості протидії фобічним стимулам. Основу лікування при цій патології, ймовірно, повинна становити поведенчески орієнтована психотерапія.

У терапії обсесивно-компульсивних розладів похідні бензодіазепіну менш ефективні, ніж СИОЗС і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну в комплексі з психотерапією.

Соматоформні розлади, що протікають з вигляді ізольованої дисфункції тих чи інших органів, підлягають терапії похідними бензодіазепіну тільки при обліку безпосереднього впливу цих засобів на різноманітні вегетативні і алгические компоненти патологічного стану. Причому ефективність похідних бензодіазепіну значимо вище при провідних вегетативних симптомах, ніж при ізольованій алгіческім симптоматиці.

Незважаючи на широке клінічне використання похідних бензодіазепіну при депресивних станах їх власна антидепресивну активність мала навіть в тих випадках, коли тривога стчётліво представлена в клінічній картині (тривожно-депресивні розлади). У таких хворих похідні бензодіазепіну слід використовувати тільки в якості супутньої терапії для посилення активності антидепресантів. Іншими словами, терапію тривожної депресії починають з застосування антидепресантів і на період, необхідний для розвитку їх терапевтичного ефекту, додатково призначають курс транквілізаторів тривалістю 1-4 тижнів. Окреме місце в терапії депресивних розладів займають диссомнии, резистентні до терапії антидепресантами. У таких випадках показано більш тривале призначення похідних бензодіазепіну (діазепам, феназепам в середніх терапевтичних дозах).

При явищах гіпертіми і неглибоких маніях призначення похідних бензодіазепіну сприяє редукції супутніх маніакальному афекту інсомніческіх розладів, дратівливості, гнівливості і відчуттів тілесного дискомфорту.

У терапії шизофренії транквілізатори використовують в комплексному психотропном впливі як ад'ювантні засоби, призначені для купірування психотической тривоги і для редукції проявів нейролептической акатизии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Фармакокінетика похідних бензодіазепінів

Більшість бензодіазепінів повністю абсорбуються при пероральному прийомі, причому пік концентрації в плазмі крові цих сполук настає в межах декількох годин. Метаболічний перетворення похідних бензодіазепіну відбувається в печінці під дією цитохромов 450 (СУР) ЗА4, ЗА7 і CYP 2С19. Велика частина препаратів цієї групи (алпразолам, діазепам, медазепам, хлордіазепоксид) утворює активні метаболіти, що значно збільшує період їх напіввиведення. З'єднання, які не утворюють активних метаболітів (оксазепам, лоразепам), відразу зв'язуються з глюкуроновою кислотою і швидко виводяться з організму, що пояснює значно кращу їх переносимість і менший ризик лікарського взаємодій. За тривалістю періоду напіввиведення похідні бензодіазепіну поділяють на препарати тривалої дії (Т1 / 2 більше 20 ч): хлордиазепоксид, діазепам і медазепам; швидкої дії (Т1 / 2 менше 5 ч); середньої тривалості дії (Т1 / 2 від 5 до 20 год); лоразепам, бромазепам, оксазепам та ін.

Характеристика транквілізаторів похідних бензодіазепіну

Ознака	Похідні бензодіазепіну короткої дії	Похідні бензодіазепіну тривалої дії
Потенція	Висока	Низька
Частота прийому протягом дня	4 рази на день (кожні 4-6 год)	2 або 1 раз в день
Поява тривоги в проміжках тягаря між прийомами	Часте	Рідкісне
Кумуляция	Мінімальна або відсутній	Властива більшості препаратів
Сидячи	Відсутня або незначно виражена	Від помірної до середнього ступеня вираженості
Відновлення стану тривоги	Часто	Рідко
Ризик формування залежності	Високий	Незначний
Терміни появи ознак відміни	1-3 дня	4-7 днів
Тривалість синдрому відміни	2-5 днів	8-15 днів
Тяжкість синдрому відміни	Виражена	Від помірної до середнього ступеня вираженості
Виникнення парадоксального дії	Часте	Рідкісне
Формування антероградной амнезії	Часто	Рідко
Внутрішньом'язове введення	Швидке всмоктування	Повільне всмоктування
Ризик ускладнень при внутрішньовенному введенні	Незначний	Високий при струминному введенні
Наявність активних метаболітів	Ні або мінімально	Велика кількість

Класифікація транквілізаторів

Основні групи транквілізаторів, розділені в залежності від механізму їх дії, наведені в таблиці.

Класифікація транквілізаторів за механізмом дії (Вороніна Середенін С.В., 2002)

Механізм дії	представники
традиційні анксіолитики
Прямі агоністи ГАМК-бенеодіазепінового рецепторного комплексу	Похідні бензодіазепіну: з переважанням власне анксиолитического дії (хлордіазепоксид, діазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам і ін.); з переважанням снодійного дії (нітразепам, флунитразепам); з переважанням противосудорожного дії (клоназепам)
Препарати різного механізму дії	Препарати різної будови: мебікар, мепробамат, бенактизин, бензоклідін і ін.
нові анксіолитики
Часткові агоністи ГАМК-бенеодіазепінового рецептора, речовини з різною тропність до субодиницям бензідіазепінового рецептора і ГАМК-рецептора	Abekarnil, imidazoliridinо (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinо (imidazenil, bretazenil, флумазенил) divalon », гідазепам
Ендогенні регулятори (модулятори) ГАМК-бензодіазепінового рецепторного комплексу	Фрагменти ендозепінов (зокрема, DBI - Diazepam binding inhibitor, інгібітора зв'язування діазепаму), похідні бета-карболна (амбокарб, карбацетам), нікотинамід і його аналоги

[10], [11],

Анксиолитики небензодіазепіновие ряду

Незважаючи на те що лійірующее положення за ступенем вивченості і широті застосування займають похідні бензодіазепіну, в медичній практиці застосовуються також і інші анксиолитики.

Афобазол (МНН: морфоіноетілтіоетоксібензімідазол) - вітчизняний фармакологічний препарат з групи анксіолітиків, перше в світі селективне протівотревожное лікарський засіб небендіазепінового ряду. Афобазол позбавлений побічних ефектів похідних бензодіазепіну: гіпноседативними дії, миорелаксирующего ефекту, розладів пам'яті та ін.

Афобазол має анксіолітичну дію з активує компонентом, що не супроводжується гіпноседативними ефектами (седативну дію Афобазол виявляють в дозах, в 40-50 разів перевищують ED50 для анксиолитического дії). Препарат не має міорелаксантних властивості, негативний вплив на показники пам'яті та уваги; не формується залежність від ліків і не розвивається синдром відміни. Зменшення або усунення тривоги (заклопотаність, погані передчуття, побоювання, дратівливість), напруженості (боязнь, плаксивість, відчуття занепокоєння, нездатність розслабитися, безсоння, страх), а отже, соматичних (м'язові, сенсорні, серцево-судинні, дихальні, шлунково-кишкові симптоми), вегетативних (сухість у роті, пітливість, запаморочення) і когнітивних (труднощі при концентрації уваги, погана пам'ять) порушень спостерігають через 5-7 діб лікування Афобазол. Максимальний ефект настає до кінця 4 тижні лікування і зберігається в послетерапевтіческом періоді в середньому 1-2 тижні.

Препарат показаний для застосування в терапії невротичних розладів. Особливо доцільно призначення Афобазол лицям з переважно астенічними особистісними рисами у вигляді відчуття тривоги, невпевненості, підвищеної вразливості та емоційної лабільності, схильності до емоційно-стресових реакцій.

Афобазол нетоксичний (LD50 у щурів становить 1,1 г при ED50 - 0,001 г). Період напіввиведення Афобазол при прийомі всередину становить 0,82 год, середня величина максимальної концентрації (Сmax) - 0,130 ± 0,073 мкг / мл, середній час утримання препарату в організмі (MRT) - 1,60 ± 0,86ч. Афобазол інтенсивно розподіляється по добре васкуляризированной органам. Застосовують внутрішньо після їди. Оптимальні разові дози препарату - 10 мг, добові - 30 мг, розподілені на 3 прийоми протягом доби. Тривалість курсового застосування препарату становить 2-4 тижні. При необхідності доза препарату може бути збільшена до 60 мг / сут.

Бензоклідін пригнічує активність коркових нейронів і ретикулярної формації стовбура мозку, знижує збудливість судинного центру, покращує мозковий кровообіг. Цей препарат застосовують для лікування тривожних розладів, в тому числі тривожно-депресивних станів (особливо різко виражених і пов'язаних з недостатністю мозкового кровообігу). Крім того, бензоклідін призначають хворим літнього віку при наявності атеросклерозу з церебральними порушеннями, артеріальної гіпертензії, пароксизмальної тахікардії.

Гидроксизин - блокатор центральних М-холінорецепторів і H1-рецепторів. Виражену седативну та помірну анксіолітичну дію пов'язано з пригніченням активності деяких субкортікальних структур ЦНС. Для гидроксизина характерно досить швидкий розвиток анксіолптіческого дії (протягом першого тижня лікування), відсутність амнестнческого ефекту. На відміну від бензодіазепінів при тривалому застосуванні гидроксизин не викликає звикання і залежності, не відзначено також синдромів відміни та віддачі.

Бенактизин - похідне дифенилметана, анксіолітичну дію препарату зумовлено оборотної блокадою центральних М-холінорецепторів. У зв'язку з вираженим впливом на центральні холінореактівниє структури бенактизин відносять до групи центральних холінолітиків. Вплив на ЦНС клінічно проявляється заспокійливу дію, пригніченням судомного і токсичного ефекту антихолінестеразних і холіноміметичних речовин, посиленням дії барбітуратів та інших снодійних засобів, анальгетиків і ін. В даний час у зв'язку з наявністю ефективних транквілізаторів, а також з-за небажаних побічних ефектів, пов'язаних з атропіноподобним дією (сухість у роті, тахікардія, мідріаз і ін.), бенактизин практично не застосовують в якості анксіолітика.

Представники анксиолитиков III покоління - буспирон, оксіметілетілпірідіна сукцинат (мексидол) і ін. Анксиолитическое дію мексидола пов'язано з його модулирующим впливом на мембрани, в тому числі ГАМК-рецепторного комплексу, і проявляється поліпшенням синаптичної передачі.

Буспірон - частковий агоніст серотонінових рецепторів, має високу афінності до серотонінових 5-НТ1А-рецепторам. Механізм дії до кінця не з'ясований. Відомо, що буспирон зменшує синтез і вивільнення серотоніну, активність серотонінергічних нейронів, в тому числі в дорсальном ядрі шва. Крім того, він селективно блокує (антагоніст) пре- і постсинаптичні D2-дофамінові рецептори (помірне спорідненість) і підвищує швидкість збудження дофамінових нейронів середнього мозку. Деякі дані свідчать про наявність у буспірону впливу на інші нейромедіаторні системи. Ефективний при лікуванні змішаних тривожно-депресивних станів, панічних розладів та ін. Анксиолитический ефект розвивається поступово, проявляється через 7-14 днів і досягає максимуму через 4 тижні. На відміну від бензодіазепінів, буспирон не робить седативного дії, негативного впливу на психомоторні функції, не викликає толерантності, лікарської залежності і симптомів відміни, що не посилює дію алкоголю.

Крім лікарських засобів, що відносяться до групи анксіолітиків, в тій чи іншій мірі протівотревожное дію надають препарати інших фармакологічних груп: деякі, tnf-адреноблокатори (пропранолол, окспрено- лол, ацебутолол, тимолол і ін.), А -адреноміметики (клонідин). Так, пропранолол ефективний при лікуванні станів тривоги, пов'язаних з гіперактивністю симпатичної нервової системи і супроводжуваних вираженими соматичними і вегетативними симптомами, клонідин має здатність зменшувати соматовегетативних прояви при абстинентному синдромі опійної наркоманії.

В даний час продовжують інтенсивний пошук нових препаратів, що мають анксіолітичну дію і разом з тим більш безпечних і ефективних, ніж існуючі лікарські засоби. Скринінг бензодіазепінових похідних спрямований на виявлення найбільш селективно діючих препаратів з максимально вираженим анксіолітичну дію при мінімумі побічних ефектів. Пошук проводять також серед речовин, що впливають на серотонінергічну передачу, антагоністів збуджуючих амінокислот (глутамат, аспартат) і ін.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Побічні ефекти транквілізаторів

На ранньому етапі терапії найбільш істотним вважають седативний ефект, який самостійно зникає протягом декількох тижнів у міру розвитку анксиолитического дії. Також при використанні стандартних доз препаратів з огляду на індивідуальній чутливості можуть виникати розгубленість, атаксія, ажитація, екзальтація, транзиторна гіпотонія, запаморочення і шлунково-кишкові розлади.

Психічна розгальмування - найбільш серйозний побічний ефект похідних бензодіазепіну, для якого характерні ворожість, дисфорія і втрата контролю над власними діями. У їхньому розвитку доведена провідна роль алкоголю при спільному використанні з похідними бензодіазепіну. Частота виникнення цих розладів становить менше 1%.

Порушення пізнавальних функцій відзначають у хворих, які тривалий час приймають мінімальні терапевтичні дози похідних бензодіазепіну. Знижується якість візуально-просторових видів діяльності і погіршується увагу. Як правило, самі хворі цього не відчувають.

Передозування транквілізаторами

Випадків летального результату при передозуванні не описано. Навіть при ін'єкційному введенні великих доз реконвалесценция відбувається досить швидко і без важких наслідків. При одночасному використанні великих доз з препаратами, що пригнічують ЦНС, інших груп тяжкість інтоксикації в більшій мірі залежить від виду та кількості супутнього речовини, ніж від концентрації похідних бензодіазепіну в крові.

При призначенні похідних бензодіазепіну особливу увагу приділяють особливостям особистості і поведінковому профілем пацієнта, що дозволяє уникнути випадків зловживання цими ліками.

Характеристика осіб, які беруть бензодіазеліновие транквілізатори для лікування і вживають ці препарати з немедичною метою

Особи, які беруть похідні бензодіазепіну з терапевтичною метою	Особи, які беруть похідні бензодіазепіну з токсікоманіческой метою
Найчастіше жінки у віці 50 років і старше	Найчастіше чоловіки у віці 20-35 років
Приймають похідні бензодіазепіну по назна- ню і під контролем лікаря з приводу конкретного захворювання	Приймають похідні бензодіазепіну за призначенням лікаря або без призначення, але не з приводу конкретного захворювання, а самостійно призначають собі препарати з метою штучної стимуляції
Зазвичай приймають тільки ті запропонованих дозуваннях Приймають тільки похідні бензодіазепіну	Перевищують рекомендовані дози Зазвичай зловживають декількома препаратами, при цьому похідні бензодіазепіну приймають в поєднанні з алкоголем, наркотичними препаратами та ін.
Толерантність зазвичай не формується	Зазвичай толерантність швидко формується, і хворі прагнуть нарощувати дозу для отримання бажаного ефекту
Обтяжене седативний ефект похідних бензодіазепіну Рідко беруть діазепам в дозі понад 40 мг / добу (або інші еквіалентние препарати і дози) Ризик виникнення вираженого синдрому відміни незначний Прийом препаратів не викликає значних соматичних або соціальних проблем Чи не прагнуть отримати рецепти нелегальним шляхом	Прагнуть потенціювати седативний ефект похідних бензодіазепіну Часто беруть діазепам в дозі 80-120 мг / добу і більше Часто виникає виражений синдром відміни Вживання препаратів призводить до проблем зі здоров'ям і в соціальній сфері Часто дістають препарати і рецепти на них нелегально

Синдром відміни

Всі похідні бензодіазепіну в тій чи іншій мірі можуть викликати синдром відміни. Це патологічний стан, як правило, протікає у вигляді різних розладів травного тракту, гіпергідрозу, тремору, судом, тахікардії, сонливості, запаморочення, цефалгії, гиперакузии, дратівливості.

У ряді випадків при раптовій відміні терапії відзначають появу таких важких симптомів, як виражена і тривала депресія, гостро розвиваються психотичні стани, галюцинації, опістотонус. Хореоатетоз, міоклонус. Деліріозні стану з кататоническими винятком і ін.

Синдром відміни розвивається рідко, якщо курс терапії похідними бензодіазепіну не перевищував 3-4 тижнів. До явищ скасування відносять і так звану міждозового симптоматику, або симптоми прориву - відновлення симптоматики між прийомами похідних бензодіазепіну (адаптовано з даних American Psychiatric Association, 1990). При відміні лікування похідними бензодіазепіну важливо дотримуватися наступних основних рекомендацій.

• Розробити чітку схему терапевтичного застосування препарату з метою уникнути зловживання ним.
• Правильно враховувати співвідношення користі і можливих негативних моментів лікування.
• Поступово зменшувати дозу, ретельно контролювати появу можливих симптомів відміни.
• Вирішити питання альтернативного лікування (психотерапія, поведінкова терапія або медикаментозні призначення).
• Необхідно підтримувати дух співробітництва у відносинах з хворим для зміцнення комплаенса.

Загальна рекомендація по редукції добової дози похідних бензодіазепіну для виключення появи синдрому відміни - можливість досить швидкого зниження на 50% від прийнятої хворим; однак подальше зниження треба проводити повільніше (на 10-20% нової дозування кожні 4-5 днів).