Транквілізатори

Транквілізатори – це клас препаратів, що спочатку об'єднував засоби, призначені переважно для лікування тривожних симптомів та розладів сну. Відсутність як антипсихотичного ефекту, так і здатності викликати екстрапірамідні розлади в діапазоні психофармакологічної активності послужила підставою для їх виділення з інших психотропних препаратів. За хімічною структурою транквілізатори представлені переважно похідними бензодіазепіну, гліцерину, триоксибензойної кислоти; похідними азапірону та низкою інших хімічних сполук.

Механізм дії похідних бензодіазепіну

Механізм дії похідних бензодіазепіну став відомий у 1977 році, коли в центральній нервовій системі були відкриті та локалізовані бензодіазепінові рецептори, які безпосередньо пов'язані з ГАМК, одним з основних інгібіторів нейромедіаторних систем. Коли ГАМК зв'язується з її рецепторами, відкриваються канали іонів хлору, і вони потрапляють у нейрон, що формує його стійкість до збудження. ГАМК активна переважно в таких відділах мозку: зірчасті інтернейрони в корі півкуль, стріарні аферентні шляхи блідої кулі та чорної субстанції, а також клітини Пуркіньє мозочка. Бензодіазепінові транквілізатори мають ГАМКергічний ефект, тобто стимулюють вироблення цього нейромедіатора та сприяють ГАМКергічній передачі на пре- та постсинаптичному рівнях.

Клінічні ефекти похідних бензодіазепіну

Клінічні ефекти похідних бензодіазепіну включають 6 основних: транквілізуючий або анксіолітичний, седативний, центральний міорелаксант, протисудомний або протисудомний, снодійний або гіпнотичний, вегетостабілізуючий та 2 додаткових: тимоаналептичний, антифобний. Ступінь вираженості різних ефектів у спектрі психотропної активності різних похідних бензодіазепіну неоднаковий, що формує індивідуальний профіль конкретного препарату.

Застосування похідних бензодіазепіну доцільне при явищах дезадаптації, спричинених тривогою. Застосування цих препаратів не рекомендується у випадках, коли вираженість тривоги низька та не виходить за межі нормальної реакції на стресову ситуацію. У терапії ситуативної, гостро розвиненої тривоги перевага надається препаратам низької потенції з тривалим періодом напіввиведення, що знижує ризик розвитку лікарської залежності та симптомів відміни, зокрема діазепаму (не більше 30 мг/добу). Тривалість курсу визначається часом впливу стресового фактора, що сприяв розвитку тривоги. При лікуванні тривоги в контексті соматичних захворювань використовуються ті ж препарати.

Найбільш виражений ефект похідних бензодіазепіну при лікуванні панічних атак спостерігається за умови, що вони не супроводжуються стійкими реакціями уникнення ситуації з боку пацієнтів. Швидкий початок анксіолітичного ефекту дозволяє повністю купірувати панічну атаку або запобігати їй, якщо препарат прийняти безпосередньо перед ситуативно значущою подією. Враховуючи високу частоту рецидивів, більшості пацієнтів призначають комбіновану терапію або застосування кількох препаратів з послідовною зміною протягом курсу. Незважаючи на відносно більшу безпеку препаратів тривалої дії, їх терапевтична доза може бути настільки високою, що викличе надмірний седативний ефект. За наявності симптомів депресії в структурі панічного розладу антидепресанти застосовують у комбінованій терапії, надаючи перевагу селективним інгібіторам зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

При лікуванні генералізованого тривожного розладу, який за різними даними має вищий ступінь коморбідності з великим депресивним розладом, ніж з іншими тривожними розладами, цільовими симптомами є такі клінічні явища тривоги, специфічні для цієї нозології, як м'язова напруга, гіперактивність вегетативної нервової системи та підвищений рівень неспання. У більшості випадків цієї патології похідні бензодіазепіну використовуються разом із СІЗЗС та антидепресантами подвійної дії (селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну). Причому, як при монотерапії похідними бензодіазепіну, так і при комбінованому застосуванні, ефективність та безпека вищі для пролонгованої дії препаратів з тривалим періодом напіввиведення. Навпаки, при використанні сильнодіючих препаратів з коротким T1/2 (наприклад, алпразоламу) підвищується ризик лікарської залежності та рецидивів тривоги в інтервалах між прийомами. Доцільно використовувати 15-30 мг/добу діазепаму або іншого препарату в еквівалентній дозі. Як правило, тривала терапія (6 місяців і більше) є ефективною та безпечною у більшості пацієнтів, хоча дозу препарату слід зменшувати, контролюючи можливу появу симптомів тривоги.

Похідні бензодіазепіну не вважаються препаратами вибору при лікуванні простих фобій у всіх випадках, окрім антиципаторної тривоги, коли діазепам (10-30 мг/добу) може бути використаний для протидії фобічним стимулам. Поведінково-орієнтована психотерапія, ймовірно, має бути основою лікування цієї патології.

При лікуванні обсесивно-компульсивних розладів похідні бензодіазепіну менш ефективні, ніж СІЗЗС та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну в поєднанні з психотерапією.

Соматоформні розлади, що виникають як ізольоване порушення функції певних органів, підлягають терапії похідними бензодіазепіну лише за умови врахування безпосереднього впливу цих засобів на різні вегетативні та алгічні компоненти патологічного стану. Причому ефективність похідних бензодіазепіну значно вища при провідних вегетативних симптомах, ніж при ізольованих алгічних симптомах.

Незважаючи на широке клінічне застосування похідних бензодіазепіну при депресивних станах, їхня власна антидепресивна активність низька навіть у випадках, коли тривога чітко присутня в клінічній картині (тривожно-депресивні розлади). У таких пацієнтів похідні бензодіазепіну слід застосовувати лише як супутню терапію для посилення активності антидепресантів. Іншими словами, терапія тривожної депресії починається із застосування антидепресантів і на період, необхідний для розвитку їх терапевтичного ефекту, додатково призначається курс транквілізаторів тривалістю 1-4 тижні. Особливе місце в терапії депресивних розладів займають безсоння, резистентні до антидепресивної терапії. У таких випадках показано триваліше призначення похідних бензодіазепіну (діазепам, феназепам у середніх терапевтичних дозах).

У випадках гіпертимії та поверхневої манії призначення похідних бензодіазепіну допомагає зменшити розлади безсоння, дратівливість, гнів та відчуття фізичного дискомфорту, пов'язані з маніакальним афектом.

При лікуванні шизофренії транквілізатори використовуються в комплексі психотропної дії як допоміжні засоби, призначені для полегшення психотичної тривоги та зменшення проявів нейролептичної акатизії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокінетика похідних бензодіазепіну

Більшість бензодіазепінів повністю всмоктуються при пероральному прийомі, причому пікові концентрації цих сполук у плазмі крові досягаються протягом кількох годин. Метаболічне перетворення похідних бензодіазепіну відбувається в печінці під дією цитохромів P450 (CYP) 3A4, 3A7 та CYP 2C19. Більшість препаратів цієї групи (алпразолам, діазепам, медазепам, хлордіазепоксид) утворюють активні метаболіти, що значно збільшує їхній період напіввиведення. Сполуки, які не утворюють активних метаболітів (оксазепам, лоразепам), негайно зв'язуються з глюкуроновою кислотою та швидко виводяться з організму, що пояснює їх значно кращу переносимість та менший ризик лікарської взаємодії. За тривалістю періоду напіввиведення похідні бензодіазепіну поділяються на препарати тривалої дії (T1/2 більше 20 годин): хлордіазепоксид, діазепам та медазепам; швидкодіючі (T1/2 менше 5 годин); середньої дії (T1/2 від 5 до 20 годин); лоразепам, бромазепам, оксазепам тощо.

Характеристики транквілізаторів бензодіазепінової групи

Знак	Короткодіючі похідні бензодіазепіну	Похідні бензодіазепіну тривалої дії
Потенція	Високий	Низький
Частота введення протягом дня	4 рази на день (кожні 4-6 годин)	2 або 1 раз на день
Поява тривожності в проміжках між прийомами	Часті	Рідкісний
Кумуляція	Мінімальний або відсутній	Типово для більшості препаратів
Седація	Відсутній або незначно виражений	Легкий та помірний ступінь тяжкості
Відновлення стану тривоги	Часто	Рідко
Ризик розвитку залежності	Високий	Незначна
Час появи симптомів відміни	1-3 дні	4-7 днів
Тривалість синдрому відміни	2-5 днів	8-15 днів
Тяжкість синдрому відміни	Виражений	Легкий та помірний ступінь тяжкості
Виникнення парадоксальної дії	Часті	Рідкісний
Формування антероградної амнезії	Часто	Рідко
Внутрішньом'язова ін'єкція	Швидке поглинання	Повільне поглинання
Ризик ускладнень при внутрішньовенному введенні	Незначна	Високий з струменевим уприскуванням
Наявність активних метаболітів	Ніякого або мінімального	Велика кількість

Класифікація транквілізаторів

Основні групи транквілізаторів, розділені за механізмом їхньої дії, наведено в таблиці.

Класифікація транквілізаторів за механізмом дії (Вороніна Середенін С.В., 2002)

Механізм дії	Представники
Традиційні анксіолітики
Прямі агоністи комплексу ГАМК-бензодіазепінових рецепторів	Похідні бензодіазепіну: з переважанням власне анксіолітичного ефекту (хлордіазепоксид, діазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам тощо); з переважно снодійним ефектом (нітразепам, флунітразепам); з переважно протисудомною дією (клоназепам)
Препарати з різними механізмами дії	Препарати різної структури: мебікар, мепробамат, бенактизин, бензоклідин та ін.
Нові анксіолітики
Часткові агоністи ГАМК-бензидіазепінового рецептора, речовини з різною спорідненістю до субодиниць бензодіазепінового рецептора та ГАМК-рецептора	Абекарніл, імідазоліридини (алідем, золідем), імідазобензодіазепіни (імідазеніл, бретазеніл, флумазеніл), дивалон, гідазепам
Ендогенні регулятори (модулятори) комплексу ГАМК-бензодіазепінових рецепторів	Фрагменти ендосепінів (зокрема, DBI - інгібітор зв'язування діазепаму), похідні бета-карболу (амбокарб, карбацетам), нікотинамід та його аналоги

[ 10 ], [ 11 ]

Небензодіазепінові анксіолітики

Незважаючи на те, що похідні бензодіазепіну займають лідируючі позиції за ступенем вивченості та широтою застосування, в медичній практиці використовуються й інші анксіолітики.

Афобазол (МНН: морфоіноетилтіоетоксибензімідазол) – вітчизняний фармакологічний препарат з групи анксіолітиків, перший у світі селективний протитривожний препарат небендіазепінового ряду. Афобазол позбавлений побічних ефектів похідних бензодіазепіну: гіпноседативної дії, міорелаксантного ефекту, порушень пам'яті тощо.

Афобазол має анксіолітичну дію з активуючим компонентом, що не супроводжується гіпноседативними ефектами (седативний ефект афобазолу виявляється в дозах, що в 40-50 разів перевищують ED50 для анксіолітичного ефекту). Препарат не має міорелаксуючих властивостей, негативного впливу на пам'ять та увагу; лікарська залежність не формується та не розвивається синдром відміни. Зменшення або усунення тривоги (занепокоєння, погані переживання, страхи, дратівливість), напруги (боязкість, плаксивість, відчуття неспокою, нездатність розслабитися, безсоння, страх), а отже, і соматичних (м'язові, сенсорні, серцево-судинні, респіраторні, шлунково-кишкові симптоми), вегетативних (сухість у роті, пітливість, запаморочення) та когнітивних (утруднення концентрації уваги, ослаблення пам'яті) розладів спостерігається після 5-7 днів лікування афобазолом. Максимальний ефект настає до кінця 4 тижнів лікування та зберігається в посттерапевтичний період в середньому 1-2 тижні.

Препарат показаний для застосування в лікуванні невротичних розладів. Особливо доцільно призначати Афобазол людям з переважно астенічними рисами особистості у вигляді тривожної підозрілості, невпевненості в собі, підвищеної вразливості та емоційної лабільності, схильності до емоційно-стресових реакцій.

Афобазол нетоксичний (LD50 у щурів становить 1,1 г, ED50 – 0,001 г). Період напіввиведення афобазолу при пероральному застосуванні становить 0,82 год, середня максимальна концентрація (Cmax) – 0,130±0,073 мкг/мл, а середній час утримання препарату (MRT) – 1,60±0,86 год. Афобазол інтенсивно розподіляється по добре васкуляризованих органах. Його приймають перорально після їди. Оптимальна разова доза препарату – 10 мг, добова доза – 30 мг, розділена на 3 прийоми протягом дня. Тривалість курсу лікування препаратом – 2-4 тижні. За необхідності дозу можна збільшити до 60 мг/добу.

Бензоклідин пригнічує активність кортикальних нейронів та ретикулярної формації стовбура мозку, знижує збудливість вазомоторного центру та покращує мозковий кровообіг. Цей препарат використовується для лікування тривожних розладів, включаючи тривожно-депресивні стани (особливо легкі та пов'язані з недостатністю мозкового кровообігу). Крім того, бензоклідин призначають пацієнтам похилого віку з атеросклерозом з церебральними порушеннями, артеріальною гіпертензією та пароксизмальною тахікардією.

Гідроксизин є блокатором центральних М-холінергічних рецепторів та Н1-рецепторів. Виражений седативний та помірний анксіолітичний ефект пов'язаний з пригніченням активності деяких підкіркових структур центральної нервової системи. Гідроксизин характеризується досить швидким розвитком анксіолітичної дії (протягом першого тижня лікування), відсутністю амнестичного ефекту. На відміну від бензодіазепінів, при тривалому застосуванні гідроксизин не викликає звикання та залежності, а також не відзначено синдромів відміни або рикошету.

Бенактизин є похідним дифенілметану, анксіолітичний ефект препарату зумовлений оборотною блокадою центральних М-холінергічних рецепторів. Через виражений вплив на центральні холінергічні структури бенактизин класифікується як центральний холінолітик. Вплив на центральну нервову систему клінічно проявляється заспокійливим ефектом, пригніченням судомної та токсичної дії антихолінестеразних та холіноміметичних речовин, посиленням дії барбітуратів та інших снодійних, анальгетиків тощо. Наразі, завдяки наявності ефективних транквілізаторів, а також через небажані побічні ефекти, пов'язані з атропіноподібною дією (сухість у роті, тахікардія, мідріаз тощо), бенактизин практично не використовується як анксіолітик.

Представниками третього покоління анксіолітиків є буспірон, оксиметилетилпіридину сукцинат (мексидол) та ін. Анксіолітичний ефект мексидолу пов'язаний з його модулюючим впливом на мембрани, включаючи комплекс ГАМК-рецепторів, і проявляється покращенням синаптичної передачі.

Буспірон є частковим агоністом серотонінових рецепторів, має високу спорідненість до серотонінових 5-HT1a рецепторів. Механізм дії до кінця не вивчений. Відомо, що буспірон знижує синтез і вивільнення серотоніну, активність серотонінергічних нейронів, у тому числі в дорсальному ядрі шва. Крім того, він вибірково блокує (антагоніст) пре- та постсинаптичні D2-дофамінові рецептори (помірна спорідненість) та збільшує швидкість збудження дофамінових нейронів середнього мозку. Деякі дані свідчать про те, що буспірон впливає на інші нейромедіаторні системи. Він ефективний у лікуванні змішаних тривожно-депресивних станів, панічних розладів тощо. Анксіолітичний ефект розвивається поступово, проявляється через 7-14 днів і досягає максимуму через 4 тижні. На відміну від бензодіазепінів, буспірон не має седативної дії, не впливає негативно на психомоторні функції, не викликає толерантності, лікарської залежності та симптомів відміни, а також не посилює дію алкоголю.

Окрім препаратів, що належать до анксіолітичної групи, протитривожну дію різного ступеня мають препарати інших фармакологічних груп: деякі блокатори ФНП-адреноблокатори (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол тощо), альфа-адреноміметики (клонідин). Так, пропранолол ефективний у лікуванні тривожних станів, пов'язаних з гіперреактивністю симпатичної нервової системи та супроводжуються вираженими соматичними та вегетативними симптомами, клонідин має здатність зменшувати соматовегетативні прояви при абстинентному синдромі опіатної залежності.

Наразі триває інтенсивний пошук нових препаратів з анксіолітичною дією та водночас безпечніших та ефективніших за існуючі. Скринінг похідних бензодіазепіну спрямований на виявлення найбільш селективно діючих препаратів з найбільш вираженою анксіолітичною дією з мінімумом побічних ефектів. Пошук також проводиться серед речовин, що впливають на серотонінергічну передачу, антагоністів збуджуючих амінокислот (глутамат, аспартат) тощо.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Побічні ефекти транквілізаторів

На ранньому етапі терапії найбільш значним ефектом вважається седативний ефект, який самостійно зникає протягом кількох тижнів у міру розвитку анксіолітичного ефекту. Також при застосуванні стандартних доз препаратів через індивідуальну чутливість можуть виникати сплутаність свідомості, атаксія, збудження, екзальтація, тимчасова гіпотензія, запаморочення та шлунково-кишкові розлади.

Розгальмування психіки є найсерйознішим побічним ефектом похідних бензодіазепіну, що характеризується ворожістю, дисфорією та втратою контролю над власними діями. Провідна роль алкоголю в їх розвитку доведена при спільному застосуванні з похідними бензодіазепіну. Частота цих розладів становить менше 1%.

У пацієнтів, які тривалий час приймають мінімальні терапевтичні дози похідних бензодіазепіну, спостерігаються когнітивні порушення. Знижується якість зорово-просторової діяльності та погіршується увага. Як правило, самі пацієнти цього не помічають.

Передозування транквілізаторами

Немає зареєстрованих випадків летального передозування. Навіть при ін'єкційному введенні великих доз одужання настає досить швидко та без тяжких наслідків. При поєднанні з великими дозами депресантів ЦНС інших груп тяжкість сп'яніння залежить більшою мірою від виду та кількості супутньої речовини, ніж від концентрації похідних бензодіазепіну в крові.

При призначенні похідних бензодіазепіну особлива увага приділяється рисам особистості та поведінковому профілю пацієнта, що допомагає уникнути випадків зловживання цими препаратами.

Характеристика осіб, які приймають бензодіазепінові транквілізатори для лікування та використовують ці препарати не в медичних цілях

Особи, які приймають похідні бензодіазепіну з терапевтичною метою	Особи, які приймають похідні бензодіазепіну з токсикоманною метою
Частіше жінки віком 50 років і старше	Найчастіше чоловіки віком 20-35 років
Похідні бензодіазепіну приймаються за призначенням лікаря та під його наглядом при певному захворюванні.	Вони приймають похідні бензодіазепіну за призначенням лікаря або без рецепта, але не від конкретного захворювання, а самостійно призначають собі препарати з метою штучної стимуляції.
Зазвичай приймають лише у призначених дозах. Приймають лише похідні бензодіазепіну.	Перевищення рекомендованих доз . Зазвичай зловживають кількома препаратами, зокрема похідними бензодіазепіну, які приймають у поєднанні з алкоголем, наркотичними препаратами тощо.
Толерантність зазвичай не розвивається	Толерантність зазвичай розвивається швидко, і пацієнти схильні збільшувати дозу для досягнення бажаного ефекту.
Вони обтяжені седативним ефектом похідних бензодіазепіну. Вони рідко приймають діазепам у дозах, що перевищують 40 мг/добу (або інші еквівалентні препарати та дози). Ризик розвитку вираженого синдрому відміни незначний. Прийом препаратів не викликає значних соматичних чи соціальних проблем. Вони не прагнуть незаконно отримувати рецепти.	Вони прагнуть посилити седативний ефект похідних бензодіазепіну. Вони часто приймають діазепам у дозі 80-120 мг/добу або більше. У них часто спостерігається важкий синдром відміни. Вживання наркотиків призводить до проблем зі здоров'ям та соціальним станом. Вони часто отримують ліки та рецепти на них незаконно.

Синдром відміни

Усі похідні бензодіазепіну можуть спричиняти синдром відміни різного ступеня. Цей патологічний стан зазвичай проявляється у вигляді різних шлунково-кишкових розладів, гіпергідрозу, тремору, судом, тахікардії, сонливості, запаморочення, цефалгії, гіперакузису, дратівливості.

У деяких випадках, при різкому припиненні терапії, відзначаються тяжкі симптоми, такі як важка та тривала депресія, гостро розвиваються психотичні стани, галюцинації, опістотонус, хореоатетоз, міоклонус, деліриозні стани з кататонічними епізодами тощо.

Синдром відміни виникає рідко, якщо курс терапії похідними бензодіазепіну не перевищує 3-4 тижні. До явищ відміни також належать так звані міждозові симптоми, або симптоми прориву – відновлення симптомів між прийомами похідних бензодіазепіну (адаптовано за даними Американської психіатричної асоціації, 1990). При припиненні лікування похідними бензодіазепіну важливо дотримуватися наступних основних рекомендацій.

• Розробіть чітку схему терапевтичного застосування препарату, щоб уникнути його зловживання.
• Важливо правильно врахувати баланс між перевагами та можливими негативними аспектами лікування.
• Поступово зменшуйте дозу, ретельно стежачи за можливими симптомами відміни.
• Вирішіть питання альтернативного лікування (психотерапія, поведінкова терапія або медикаменти).
• Необхідно підтримувати дух співпраці у стосунках з пацієнтом для посилення дотримання режиму лікування.

Загальна рекомендація щодо зменшення добової дози похідних бензодіазепіну, щоб уникнути виникнення синдрому відміни, полягає в можливості досить швидкого зниження на 50% від прийнятої пацієнтом дози; однак подальше зниження слід проводити повільніше (на 10-20% від нової дози кожні 4-5 днів).