Патофізіологічне єдність розвитку остеопорозу і атеросклерозу судин

У структурі смертності населення розвинених країн провідне місце займають хвороби системи органів кровообігу. Серцево-судинні захворювання (артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда), в основі яких лежить атеросклероз, справедливо називають епідемією XXI ст.

За даними ВООЗ, в світі за рік від серцево-судинних захворювань помирає понад 17 млн чоловік і до 2015 р число смертей збільшиться до 20 млн. Поряд з цим однією з лідируючих причин функціональної недостатності і втрати працездатності у дорослого населення є остеопороз (ОП) - найвідоміше і часто зустрічається в світі захворювання кісткової системи з вік-асоційованої поширеністю. Остеопороз є багатофакторним полігенним захворюванням скелета, що представляє собою найбільш поширену форму метаболічних остеопатії. Захворювання характеризується втратою маси кісток, порушенням їх мікроархітектоніки (руйнуванням трабекул), зниженням міцності і супроводжується високим ризиком переломів.

Саме переломи, з яких найбільш важкі - переломи шийки стегнової кістки і променевої кістки в нижній третині передпліччя, - визначають медичну і медико-соціальну значимість захворювання, в тому числі підвищення смертності і пов'язані з ними значні економічні втрати. Особливість остеопорозу полягає в тому, що це захворювання вражає переважно осіб похилого та старечого віку. Істотне підвищення захворюваності остеопорозом, що спостерігається з другої половини XX ст., Закономірно відображає демографічні зміни, які відбуваються в популяції і проявляються постарінням населення в усіх індустріальних країнах світу. Численні епідеміологічні дослідження, проведені останнім часом в світі і Європі, свідчать про позитивну кореляційного взаємозв'язку серцево-судинних захворювань і патологій кісткової системи. При цьому багато авторів пов'язують остеопороз з прогресуванням атеросклерозу, в тому числі з кальцификацией стінок судин. У жінок з остеопоротичних переломів відзначено наростання частоти кальцифікації аорти і коронарних артерій, вираженість якої корелює зі зниженням мінеральної щільності кістки (МПК).

Дослідженнями S. О. Song і співавт. Виявлений зв'язок між зниженням МПК хребта та проксимального відділу стегнової кістки і збільшенням вмісту кальцію в коронарних артеріях за даними електронно-променевої комп'ютерної томографії. М. Naves і співавт. Встановили, що у жінок з постменопаузального остеопорозу зниження МПК на одне стандартне відхилення від пікової кісткової маси асоціюється зі збільшенням ризику загальної летальності на 43% і передчасної смерті від серцево-судинної патології. В інших дослідженнях також виявлено, що у пацієнтів зі зниженням показників МПК частіше спостерігається підвищення концентрації ліпідів в крові, розвивається більш важкий коронарний атеросклероз, значно збільшується ризик розвитку інсульту та інфаркту міокарда. Наведені дані дозволяють припустити, що наростання частоти остеопорозу, ектопічної кальцифікації і атеросклерозу у одних і тих же пацієнтів має загальну патогенетичну основу. Концепція, відповідно до якої кардіоваскулярні захворювання і остеопороз зв'язані за допомогою маркерів, одночасно впливають на судинні та кісткові клітки, знайшла підтвердження в широких експериментальних дослідженнях.

Претендентом на роль такого маркера є недавно виявлений білок остеопротегеріна (OPG), що відноситься до сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини і входить в RANKL-RANK-OPG-ЦИТОКІНОВИЙ систему.

[1], [2]

Ремоделювання кістки і роль rankl-rank-opg-системи

Остеопороз - захворювання, в основі якого лежать процеси порушення кісткового ремоделювання з підвищенням резорбції кісткової тканини і зниженням синтезу кістки. Обидва процеси утворення кісткової тканини тісно взаємопов'язані і є результатом клітинного взаємодії остеобластів (ПРО) і остеокластів (ОК), що беруть початок від попередників різних клітинних ліній: остеобласти - з мезенхімальних стовбурових клітин, остеокласти - з макрофагально-моноцитарних клітин кісткового мозку. Остеобласти - мононуклеарная клітина, що бере участь в процесі утворення кістки і мінералізації клітин кісткового матриксу. Остеобласти відіграють фундаментальну роль в модуляції кісткового ремоделювання і регуляції метаболічної активності інших клітин кісткової тканини. Вони секретують ряд біологічно активних речовин, за допомогою яких впливають на процес дозрівання клітини - попередниці остеокластів, перетворюючи її в велику багатоядерних клітку, здатну брати участь в розробці, т. Е. Розсмоктування кісткової тканини, діючи тільки на мінералізовану кістка, не змінюючи власне матриксу кісткової тканини .

Дозрівання і диференціація остеобластів здійснюються під впливом різних специфічних чинників, що впливають на про-процес транскрипції, найважливішим з яких є протеїн Cbfal (core-binding factor oil; відомий також як runt related transcription factor 2; RUNX2). У мишей з недостатністю Cbfal / RUNX2 спостерігається істотне уповільнення процесу кісткоутворення, не простежується дозрівання ОБ-клітин. Навпаки, введення тваринам рекомбінантного Cbfal викликає експресію в неостеогенного клітинах генів, притаманних остеобласти. Значна роль, виконувана Cbfal / RUNX2 в диференціації і дозріванні остеобластів, проявляється також у здатності білка регулювати функцію багатьох генів, що беруть участь в синтезі протеїнів кісткової тканини: колагену типу 1, остеопонтіна (OPN), остеокальцину і сіалопротеіна. На зростання і функціональну здатність ПРО впливають також паракрінние і / або аутокрінние фактори, що регулюють активність процесів внутрішньоядерній транскрипції, синтез OPN і остеокальцину. До них відноситься ряд факторів росту клітин, модулятори цитокінів, гормональні біологічно активні речовини. Припущення, що активація і регуляція ремоделювання кісткової тканини є наслідком взаємодії остеобластів і остеокластів, отримало підтвердження в численних дослідженнях. Значний прогрес в розумінні процесів кісткового ремоделювання було досягнуто з відкриттям цитокінової RANKL-RANK-OPG-системи, яка відіграє ключову роль у формуванні, диференціювання та активності остеокластів. Відкриття цієї системи стало наріжним каменем для розуміння патогенезу остеопорозу, остеокластогенеза і регуляції кісткової резорбції, а також інших процесів, залучених в локальне ремоделирование кістки. Регуляція остеокластогенеза здійснюється в основному за допомогою двох цитокінів: лиганда рецептора - активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) і OPG на тлі пермісивними дії макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF).

RANKL - це глікопротеїн, що продукується клітинами остеобластного ряду, активованими Т-лімфоцитами, який належить до суперсімейство лигандов фактора некрозу пухлини (TNF) і є головним стимулом дозрівання остеокластів. Молекулярна основа міжклітинної взаємодії за участю RANKL-RANK-OPG-системи може бути представлена наступним чином: RANKL, експресуватися на поверхні остеобластів, зв'язується з RANK-рецептором, розташованим на мембранах клітин - попередників ОК, і індукує процес діфферен-цировки і активації остеокластів. Одночасно стовбурові клітини кісткового мозку і ПРО вивільняють M-CSF. Цей поліпептидний фактор росту, взаємодіючи з його високоафінними трансмембраним рецептором (c-fms), активує внутрішньоклітинну тирозинкіназ, стимулюючи проліферацію і диференціацію клітини - попередниці остеокластів. Проліферативна активність M-CSF значно підвищується при впливі на ПРО ПТГ, вітаміну D3, інтерлейкіну 1 (IL-1), TNF і, навпаки, знижується під впливом естрогенів і OPG. Естрогени, взаємодіючи з внутрішньоклітинними рецепторами ПРО, підвищують проліферативну і функціональну активність клітини, одночасно знижуючи функцію остеокластів, стимулюючи продукцію остеобласти OPG. OPG - розчинний рецептор для RANKL, який синтезується і вивільняється остеобластнимі клітинами, а також клітинами строми, ендотеліальними клітинами судин і В-лімфоцитами. OPG діє як ендогенний рецептор-пастка для RANKL, блокуючи його взаємодія з власним рецептором (RANK), і таким чином пригнічує формування зрілих багатоядерних клітин остеокластів, порушуючи процес остеокластогенеза, знижуючи активність резорбції кісткової тканини. Синтезується і вивільняється ОБ-клітинами RANKL є специфічним фактором, необхідним для розвитку і функціонування ОК. RANKL вступає у взаємодію з тропний до нього рецептором RANK на мембрані клітини - попередниці ОК (загальний попередник для остеокластів і моноцитів / макрофагів), приводячи до внутрішньоклітинних каскадним геномних транс-формацій. RANK впливає на ядерний фактор каппа-В (NF-kB) через пов'язаний з рецептором протеїн TRAF6, який активує і транслокірует NF-kB з цитоплазми в клітинне ядро.

Накопичення активованого NF-kB підвищує експресію протеїну NFATcl, що є специфічним тригером, що запускає процес транскрипції внутрішньоклітинних генів, які формують процес остеокластогенеза. Диференційований остеокласт приймає певне положення на поверхні кістки і розвиває спеціалізований цитоскелет, який дозволяє йому створювати ізольовану порожнину розробці, мікросередовище між остеокластами і кісткою. Мембрана ОК, звернена в утворену кліткою порожнину, формує безліч складок, набуває гофрований вигляд, що значно збільшує резорбує поверхню. Мікросередовище створеної порожнини резорбції подкисляется допомогою Електрогене підкачки в неї протонів. Внутрішньоклітинний рН ОК підтримується за участю карбоангідрази II за допомогою обміну іонами НСО3 / С1 через антірезорбтівного мембрану клітини. Іонізований хлор по аніонних каналах гофрованої резорбтивной мембрани проникає в мікрополем розробці, в результаті чого рН в порожнині досягає величин 4,2-4,5. Кисле середовище створює умови для мобілізації мінеральної фази кістки і формує оптимальні умови для деградації органічного матриксу кісткової тканини за участю катепсина К, ферменту, синтезованого і вивільняється в порожнину розробці «кислими везикулами» ОК. Підвищення експресії RANKL безпосередньо веде до активації резорбції кістки і зниження МПК скелета. Введення ре-комбінантного RANKL вже до кінця першої доби призводило до розвитку гіперкальціємії, а до кінця третіх - істотної втрати кісткової маси і зниження показників МПК. Баланс між RANKL і OPG фактично обумовлює кількість резорбироваться кістки і ступінь зміни МПК. В експериментах на тваринах встановлено, що підвищена експресія OPG у мишей призводить до збільшення кісткової маси, остеопетроз і характеризується зниженням кількості та активності остеокластів. Навпаки, при виключенні гена OPG спостерігається зниження МПК, істотне підвищення кількості зрілих, багатоядерних остеокластів, зниження щільності кісткової тканини і виникнення спонтанних переломів хребців.

Підшкірне введення мишам рекомбінантного OPG в дозі 4 мг / кг / на добу протягом тижня відновлювало показники МПК. На моделі ад'ювантного артриту у щурів введення OPG (2,5 і 10 мг / кг / добу) протягом 9 днів в початковій стадії патологічного процесу блокувало функцію RANKL і запобігало втрату маси кісткової і хрящової тканини. Проведені експерименти вказують на те, що функція OPG в основному полягає в зниженні або значному «виключенні» ефектів, обумовлених RANKL. В даний час стало очевидним, що підтримка взаємозв'язку між RANKL і OPG є важливою умовою збереження рівноваги між резорбцією та формуванням кісткової тканини. Спряженість цих двох процесів, відносні концентрації RANKL і OPG в кістковій тканині визначають головні детермінанти маси і міцності кістки. З моменту відкриття системи RANKL-RAMK-OPG як кінцевого шляху формування та диференціації остеокластів багатьма дослідниками підтверджена провідна роль цього клітинно-молекулярного механізму патогенезу остеопорозу.

Роль rankl-rank-opg-цитокиновой системи в процесі калидіфікаціі судин

Припущення про наявність загальної для остеопорозу і атеросклерозу патогенетичної основи, певній схожості між механізмами розвитку остеопорозу і кальцифікації судин знаходить підтвердження в багатьох експериментальних і клінічних спостереженнях. Було продемонстровано, що кісткова і судинна тканини володіють багатьма ідентичними властивостями як на клітинному, так і на молекулярному рівні. Кісткова тканина і кістковий мозок містять ендотеліальні клітини, преостеобласти і остеокласти - похідні моноцитів, при цьому всі вони є також нормальними компонентами клітинних популяцій судинної стінки. Як кісткова тканина, так і стінка артеріальних судин в умовах атеросклеротичного процесу містять OPN, остеокальцин, морфогенетичний кістковий протеїн, матриксний Gla-протеїн, колаген типу I, а також матриксні везикули. У патогенезі атеросклерозу і ОП задіяні моноцити з диференціацією в макрофаги з пінистої цитоплазмою в межах судинної стінки і в остеокласти в кістковій тканині. У судинній стінці знаходяться клітинні елементи, що диференціюються в остеобласти відповідно до стадій утворення кісткових ПРО, які продукують мінеральний компонент кістки.

Принципово важливим є факт, що RANKL-RANK-OPG-цитокиновая система, яка ініціює остеобласто- і остеокластогенез в кістковій тканині, індукує в тому числі диференціацію остеобластів і ОК, а також процес мінералізації стінки судини. Серед компонентів цієї системи, безпосередньо вказує на існування взаємозв'язку між остеопорозом і атеросклерозом, OPG привертає найбільшу увагу дослідників. Відомо, що OPG експресується не тільки клітинами кісткової тканини, але і клітинами серцево-судинної системи: міокардіоцити, гладком'язовими клітинами артерій і вен, ендотеліальними клітинами судин. OPG є модулятором кальцфікаціі судин, що отримало підтвердження в експериментальній роботі S. Могопу і співавт., Виконаної на інтактних мишах і тварин з порушенням / відсутністю гена, що забезпечує експресію OPG. Встановлено, що у мишей з порушеною здатністю синтезувати OPG (OPG - / -), на відміну від контрольної групи тварин відзначається активація процесу кальцифікації артерій в поєднанні з розвитком остеопорозу і множинними переломами кісток. Навпаки, введення тваринам з недостатньою експресією OPG синтезує його гена сприяло пригніченню як процесу резорбції кістки, так і кальцифікації судин.

Запалення відіграє ключову роль у всіх стадіях розвитку атеросклерозу, що супроводжується істотним підвищенням в плазмі крові концентрації маркерів запалення - цитокінів (інтерлейкіну-1, a-TNF), які, в свою чергу, індукують резорбцію кісткової тканини. Згідно запальної природі розвитку атеросклерозу експресія і вивільнення в потік крові і навколишні тканини OPG клітинами ендотелію і гладком'язовими клітинами стінок судин здійснюються під впливом зазначених прозапальних факторів. На відміну від стромальних клітин, ендотеліальні клітини і гладком'язових тканина судин не реагують підвищенням синтезу і вивільненням OPG на зміну вмісту вітаміну D3 або паратгормону (РТН) в плазмі крові. OPG попереджає обумовлену вітаміном D3 ектопічну кальцифікацію в судинах, одночасно підвищуючи зміст OPN, основного неколлагенових матриксного білка кісток, який діє як інгібітор мінералізації судин і як тригер синтезу і вивільнення ендотеліальними і гладком'язовими клітинами OPG. OPN, пригнічуючи процес утворення гідроксіапатітним матриксу (in vitro) і кальцифікацію судин (in vivo), в досить високих концентраціях синтезується і вивільняється гладком'язовими клітинами media стінки судин і макрофагами інтими. Синтез OPN здійснюється в місцях з переважною мінералізацією судинної стінки і регулюється прозапальних-ми і остеогенними факторами. Спільно з ауЬЗ-інтегринів, що синтезуються клітинами ендотелію в місцях атерогенеза, OPN обумовлює NF-kB-залежне вплив OPG на збереження цілісності клітин ендотелію. Таким чином, підвищення концентрації в плазмі крові і тканинах судин OPG, що спостерігається при серцево-судинних захворюваннях, може бути наслідком активності клітин ендотелію як під впливом маркерів запалення, так і в результаті впливу OPN / avb3-HHTerpnHOBoro механізму.

Активація NF-kB в макрофагах артеріальної стінки і в ОК також є одним з важливих механізмів, що пов'язують остеопороз і атеросклероз. Підвищення активності NF-kB відбувається в результаті впливу цитокінів, що вивільняються активованими Т-клітинами в інтимі судин, що сприяє підвищенню активності кінази серину / треоніну (Akt, протеїнкінази В), важливого чинника для функції, в першу чергу, клітин ендотелію судин.

Встановлено, що в результаті підвищення активності протеїнкінази В спостерігається стимуляція eNOS і підвищення синтезу оксиду азоту (NO), який бере участь в механізмі збереження цілісності ендотеліальних клітин. Подібно OPG, синтез і вивільнення RANKL клітинамиендотелію здійснюється під впливом цитокінів запалення, але не в результаті впливу вітаміну D3 або РТН, які здатні підвищувати концентрацію RANKL в ПРО або стромальних клітинах.

Підвищення концентрації RANKL в артеріальних і венозних судинах здійснюється також в результаті інгібуючого впливу трансформуючого фактора росту (TGF-Pj) на процес експресії OPG, зміст якого істотно знижується під впливом цього чинника надає різноспрямований вплив на зміст RANKL в кістки і судинах: у кістковій тканині TGF -Pj сприяє експресії OPG ПРО і, як результат, OPG, пов'язуючи RANKL, знижує його концентрацію і активність остеокластогенеза. У стінках судин TGF-Pj підвищує співвідношення RANKL / OPG і, як наслідок, зміст RANKL, взаємодіючи з його рецептором RANK на поверхні мембран клітин ендотелію за участю внутрішньоклітинних сигнальних систем, стимулює остеогенез судинних клітин, активує процес кальцифікації, проліферації і міграції клітин, ремоделирование матриксу. Результатом нової концепції на основі сучасного уявлення про клітинно-молекулярному механізмі розвитку ремоделі-вання кістки при остеопорозі і процесу атеросклерозірованія, з'ясування провідної ролі цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системи в реалізації цих захворювань, з'явився синтез препарату нового покоління - деносумаба. Деносумаб (Prolia; Amgen Incorporation) - специфічне людське моноклональних антитіл з високим ступенем тропности до RANKL, блокуючий функцію цього протеїну. У численних лабораторних і клінічних дослідженнях встановлено, що деносумаб, проявляючи високу здатність знижувати активність RANKL, значно уповільнює і послаблює ступінь резорбції кістки. В даний час деносумаб застосовують як препарат першого ряду, поряд з бісфосфонатами, у пацієнтів з системним остеопорозом з метою попередження переломів кісток. Одночасно S. Helas і співавт. Встановили інгібуючий вплив деносумаба на здатність RANKL реалізувати процес кальцифікації судин. Таким чином, отримані дані відкривають нові можливості для уповільнення прогресування остеопорозу і атеросклерозу судин, попередження розвитку серцево-судинних ускладнень при остеопорозі, збереження здоров'я і життя пацієнтів.

С. Сагаловскі, Ріхтер. Патофізіологічне єдність розвитку остеопорозу і атеросклерозу судин // Міжнародний медичний журнал - №4 - 2012