Попередження тромбоемболії у хворих із фібриляцією передсердь: проблема вибору орального антикоагулянта

Фібриляція передсердь (ФП) є основною причиною інсульту у людей похилого віку. Вона вражає 4,5 мільйона людей у Європейському Союзі та понад 3 мільйони людей у Сполучених Штатах, при цьому, за прогнозами, кількість американців з ФП зросте до 7,5 мільйона до 2050 року. Захворюваність на ФП зростає з віком, тому проблема кардіоемболічного інсульту стає все більш поширеною зі старінням населення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Профілактика інсульту у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та хронічною хворобою нирок

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є поширеним явищем у пацієнтів з фібриляцією передсердь і може впливати на метаболізм ліків, кровотечі та частоту інсультів. Тому вибір безпечної та ефективної терапії фібриляції передсердь вимагає точної оцінки функції нирок.

Результати рандомізованих досліджень профілактики інсульту/системної тромбоемболії підтверджують застосування пероральних антикоагулянтів у пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації щонайменше 30 мл/хв/1,73 м2. Клінічні випробування антитромбоцитарних препаратів та пероральних антикоагулянтів у пацієнтів з фібриляцією передсердь виключили пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м2), тому дані про лікування цих пацієнтів недоступні.

Ретроспективний аналіз 46 когортних досліджень (n = 41 425) у пацієнтів, які не обов'язково мали фібриляцію передсердь та проходили гемодіаліз, виявив збільшення смертності при застосуванні варфарину (відносний ризик 1,27), клопідогрелю (відносний ризик 1,24) та аспірину (відносний ризик 1,06).

У пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримують пероральний антикоагулянт, рівень креатиніну слід вимірювати принаймні щорічно та розраховувати швидкість клубочкової фільтрації. При хронічній хворобі нирок та швидкості клубочкової фільтрації понад 30 мл/хв/1,73 м2 антитромботична терапія проводиться відповідно до оцінки ризику інсульту CHADS2 згідно з рекомендаціями для пацієнтів з фібриляцією передсердь та нормальною функцією нирок. При швидкості клубочкової фільтрації 15-30 мл/хв/1,73 м2 за відсутності діалізу антитромботична терапія проводиться за тими ж принципами, але варфарин є препаратом, якому надається перевага, через відсутність даних про нові антикоагулянти у пацієнтів із хронічною хворобою нирок. Доцільно розглянути можливість зниження дози обраного препарату. У пацієнтів з фібриляцією передсердь зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 15 мл/хв/1,73 м2 та які перебувають на гемодіалізі, пероральні антикоагулянти та ацетилсаліцилова кислота не рекомендуються для профілактики інсульту.

Прогнозування ризику інсульту

Відомо, що ризик інсульту та системної тромбоемболії при пароксизмальній, персистуючій та постійній фібриляції передсердь суттєво не відрізняється, і більше залежить від інших клінічних факторів. Згідно з системою розрахунку ризику інсульту CHADS2, пацієнтам з фібриляцією передсердь присвоюється 1 бал за хронічну серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, вік понад 75 років та цукровий діабет, та 2 бали за інсульт або транзиторну ішемічну атаку в анамнезі. Кожен додатковий бал шкали CHADS2 супроводжується щорічним збільшенням частоти інсультів приблизно на 2,0% (від 1,9% при 0 балах до 18,2% при 6 балах). Зміни, пов'язані з деталізацією оцінки ризику у пацієнтів з низькою кількістю балів, були включені у 2010 році до рекомендацій Європейського товариства кардіологів щодо фібриляції передсердь у вигляді системи CHA2DS2-Vasc. Подібно до CHADS2, нова система призначає 2 бали за вік пацієнта з фібриляцією передсердь старше 75 років та додатково надає 1 бал за вік 65-74 роки, судинні захворювання (перенесений інфаркт міокарда, атеросклероз периферичних артерій, великі бляшки в аорті) та жіночу стать. Рекомендації Європейського товариства кардіологів пропонують використовувати CHADS2 переважно, а CHA2DS2-Vasc – для уточнення ймовірності інсульту при низькому ризику (0-1 бал за CHADS2).

Ризик кровотечі

Ефективність антитромботичної терапії для профілактики ішемічного інсульту повинна бути збалансована з ризиком значної кровотечі, особливо внутрішньомозкової кровотечі, яка часто може бути фатальною. Ризик кровотечі залежить від властивостей конкретних антитромботичних препаратів та різних характеристик пацієнта. Геморагічний ризик зростатиме зі збільшенням інтенсивності антитромботичної терапії, послідовно збільшуючись з:

1. ацетилсаліцилова кислота (75-325 мг/добу) або клопідогрель (75 мг/добу) у монотерапії, потім
2. комбінації ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, потім
3. дабігатран 110 мг двічі на день до
4. дабігатран 150 мг двічі на день, ривароксабан та антагоністи вітаміну К.

Терапія апіксабаном пов'язана з нижчим ризиком кровотечі порівняно з антагоністами вітаміну К. Для останніх ризик кровотечі залежить від міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) під час лікування, якості моніторингу, тривалості лікування (високий ризик протягом перших кількох тижнів), а також стабільності харчових звичок та застосування препаратів, які можуть змінювати активність терапії. Ризик кровотечі, ймовірно, вищий у загальній клінічній практиці, ніж у суворо контрольованих клінічних випробуваннях.

Керівні принципи Європейського товариства кардіологів щодо фібриляції передсердь 2010 року включають систему оцінки ризику кровотечі HAS-BLED. Пацієнтам присвоюється 1 бал за гіпертензію, інсульт або кровотечу в анамнезі, лабільне МНО, похилий вік (понад 65 років), порушення функції печінки або нирок, вживання препаратів, що сприяють кровотечі, або зловживання алкоголем. Ризик кровотечі може коливатися від 1% (0-1 бал) до 12,5% (5 балів).

Багато факторів, що визначають ризик інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, також передбачають ризик кровотечі, але перше ускладнення зазвичай є більш серйозним, ніж друге. Близько 70% інсультів, пов'язаних з фібриляцією передсердь, є смертельними або призводять до постійного серйозного неврологічного дефіциту, тоді як кровотеча рідше призводить до летального результату та рідше залишає постійні наслідки у тих, хто вижив. Тільки тоді, коли ризик інсульту низький, а ризик кровотечі високий (наприклад, молоді пацієнти з фібриляцією передсердь без інших факторів ризику інсульту, але з високим ризиком значної кровотечі внаслідок злоякісного новоутворення, кровотечі в анамнезі або високого ризику травми), співвідношення ризик/користь не є на користь антитромботичної терапії. Крім того, уподобання пацієнта з фібриляцією передсердь є важливими при прийнятті рішень щодо вибору терапії для профілактики тромбоемболії.

Варфаринін, пероральні антикоагулянти

Корисність аспірину в профілактиці тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь є сумнівною. Натомість варфарин визнаний високоефективним препаратом для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, знижуючи ризик цього ускладнення на 68% та загальну смертність на 26%. Однак більше половини пацієнтів, яким призначено варфарин, ніколи його не приймали, близько половини пацієнтів, які отримували цей антикоагулянт, відмовилися від нього, а у тих, хто продовжує лікування, МНО знаходиться в терапевтичному діапазоні лише приблизно в половині випадків. Отже, лише невелика меншість пацієнтів з фібриляцією передсердь адекватно лікуються варфарином. Ступінь підвищення МНО при обраній дозі варфарину є непередбачуваним через численні фактори, що впливають на фармакокінетику та фармакодинаміку препарату. Моніторинг МНО, часто з корекцією дози варфарину, необхідний принаймні щомісяця, щоб забезпечити підтримку МНО в цільовому діапазоні 2,0–3,0. Навіть за умови ретельного моніторингу в добре спланованих дослідженнях терапевтичний діапазон МНО виявляється приблизно у 65% випадків, а частота кровотеч у пацієнтів з фібриляцією передсердь становить близько 3,0% на рік. Було розроблено кілька нових пероральних антикоагулянтів, щоб уникнути деяких проблем, пов'язаних з варфарином. Дабігатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) та апіксабан (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) були оцінені у великих клінічних випробуваннях та визнані безпечними та ефективними.

Вони мають антикоагулянтний ефект шляхом оборотного пригнічення тромбіну (дабігатран) або фактора Ха (ривароксабан та апіксабан). Пікові концентрації в крові та антикоагулянтний ефект цих препаратів спостерігаються невдовзі після перорального застосування. Після припинення прийому цих антикоагулянтів їхній ефект швидко знижується. Рекомендовані дози мало відрізняються залежно від пацієнта; моніторинг антикоагулянтного ефекту не потрібен. Зниження дози показано пацієнтам зі зниженою функцією нирок, похилим віком або низьким індексом маси тіла. Усі нові пероральні антикоагулянти мають 2 недоліки: лабораторний моніторинг їхнього антикоагулянтного ефекту є складним, а швидке скасування їхнього ефекту поки що недоступне.

Ефективність та безпека дабігатрану були встановлені у Сполучених Штатах, Канаді та Європі для профілактики інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь та тріпотінням передсердь. У дослідженні RE-LY 18 113 пацієнтів з фібриляцією передсердь (середній бал за шкалою CHADS2 2,1) були рандомізовані для отримання дабігатрану (110 мг або 150 мг двічі на день подвійним сліпим методом) або варфарину (цільовий МНО 2,0-3,0), що застосовувалися відкрито протягом середнього 2,0 років. Первинна кінцева точка (інсульт або системна тромбоемболія) виникала з частотою 1,69% на рік при застосуванні варфарину, 1,53% на рік при застосуванні дабігатрану 110 мг (відносний ризик проти варфарину 0,91; p = 0,34) та 1,11% на рік при застосуванні дабігатрану 150 мг (відносний ризик проти варфарину 0,66; p < 0,001). Частота серйозних кровотеч становила 3,36% на рік у групі варфарину, 2,71% при застосуванні дабігатрану 110 мг (відносний ризик проти варфарину 0,8; p = 0,003) та 3,11% при застосуванні дабігатрану 150 мг (відносний ризик проти варфарину 0,93; p = 0,31). Загальна частота інсульту, системної тромбоемболії, легеневої емболії, інфаркту міокарда, смерті або значної кровотечі становила 7,64% на рік при застосуванні варфарину, 7,09% на рік при застосуванні дабігатрану 110 мг (відносний ризик порівняно з варфарином 0,92; p = 0,10) та 6,91% на рік при застосуванні дабігатрану 150 мг (відносний ризик порівняно з варфарином 0,91; p = 0,04). У пацієнтів, які отримували дабігатран, спостерігалося більше шлунково-кишкових кровотеч та вдвічі більша ймовірність диспепсії.

Ривароксабан схвалений у США, Канаді та Європі для профілактики інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією/тріпотінням передсердь. У подвійному сліпому дослідженні ROCKET-AF 14 264 пацієнти з фібриляцією передсердь (середній бал за шкалою CHADS2 3,5) були рандомізовані для отримання ривароксабану 20 мг один раз на день (15 мг один раз на день з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) або варфарину (МНР 2,0-3,0), при цьому результати терапії контролювалися в середньому протягом 1,9 років. Первинна кінцева точка ефективності (інсульт плюс системна тромбоемболія) становила 2,2% на рік у тих, хто отримував варфарин, та 1,7% на рік у тих, хто отримував ривароксабан (відносний ризик порівняно з варфарином 0,79; p = 0,015). Частота серйозних кровотеч становила 3,4% на рік у групі варфарину проти 3,6% у групі ривароксабану (відносний ризик 1,04; p = 0,58). При терапії ривароксабаном спостерігалося значно менше внутрішньочерепних, але більше шлунково-кишкових кровотеч. Частота інфаркту міокарда становила 1,12% на рік при застосуванні варфарину проти 0,91% на рік при застосуванні ривароксабану (відносний ризик 0,81; p = 0,121). Новий антикоагулянт не продемонстрував загальної клінічної переваги над варфарином з точки зору суми всіх побічних ефектів, як це було з дабігатраном у дозі 110 мг у дослідженні RE-LY. Носові кровотечі та гематурія були значно частішими у тих, хто отримував ривароксабан.

Апіксабан поки що не рекомендується для профілактики інсульту при фібриляції передсердь. У подвійному сліпому дослідженні ARISTOTLE 18 201 пацієнт з фібриляцією передсердь (середній бал за шкалою CHADS2 2,1) були рандомізовані для отримання апіксабану 5 мг двічі на день (2,5 мг двічі на день у пацієнтів віком 80 років і старше, вагою 60 кг і менше, рівнем креатиніну плазми 133 мкмоль/л і більше) або варфарину (МНВ 2,0-3,0) протягом середнього періоду 1,8 року. Частота первинної кінцевої точки (інсульт або системна тромбоемболія) становила 1,60% на рік у групі варфарину проти 1,27% на рік у групі апіксабану (відносний ризик 0,79; p = 0,01). Частота серйозних кровотеч становила 3,09% на рік при застосуванні варфарину порівняно з 2,13% при застосуванні апіксабану (відносний ризик 0,69; p < 0,001) зі статистично значущим зниженням внутрішньочерепних та шлунково-кишкових кровотеч. Комбінована частота інсульту, системної тромбоемболії, серйозних кровотеч та смертності від усіх причин становила 4,11% на рік при застосуванні варфарину порівняно з 3,17% на рік при застосуванні апіксабану (відносний ризик 0,85; p < 0,001), а загальна смертність становила 3,94% проти 3,52% (відносний ризик 0,89; p = 0,047) відповідно. Інфаркт міокарда реєструвався з частотою 0,61% на рік у тих, хто отримував варфарин, порівняно з 0,53% на рік у тих, хто отримував апіксабан (відносний ризик 0,88; p = 0,37). Жоден побічний ефект не був частішим у пацієнтів, які приймали апіксабан.

У подвійному сліпому дослідженні AVERROES 5599 пацієнтів з фібриляцією передсердь (середній бал за шкалою CHADS2 2,0), яких з різних причин не можна було лікувати варфарином, були рандомізовані для прийому апіксабану 5 мг двічі на день (2,5 мг двічі на день у деяких пацієнтів) або аспірину (81-325 мг/день) протягом середнього періоду 1,1 року. Дослідження було достроково припинено через явні відмінності в результатах лікування. Частота первинного результату (інсульт або системна тромбоемболія) становила 3,7% на рік у тих, хто отримував аспірин, проти 1,6% на рік у тих, хто отримував апіксабан (відносний ризик 0,45; p < 0,001). Частота великих кровотеч становила 1,2% на рік при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти та 1,4% при застосуванні апіксабану (відносний ризик 1,13; p = 0,57) без суттєвих відмінностей у частоті внутрішньочерепних або шлунково-кишкових кровотеч.

Інший інгібітор фактора Ха, едоксабан, наразі порівнюється з варфарином у рандомізованому дослідженні III фази ENGAGE AF - TIMI 48, в якому беруть участь понад 20 000 пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таким чином, апіксабан, дабігатран 150 мг та ривароксабан ефективніші за варфарин у профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь. Апіксабан та дабігатран 110 мг викликають менше кровотеч, ніж варфарин, а дабігатран 150 мг або ривароксабан – не більше, ніж варфарин. Будь-який з нових антикоагулянтів викликає внутрішньочерепну кровотечу значно рідше порівняно з варфарином.

Пацієнти похилого віку

Вік понад 75 років є фактором ризику ішемічного інсульту та значної кровотечі. У дослідженні RE-LY ефективність дабігатрану 150 мг суттєво не відрізнялася у пацієнтів віком 75 років і старше та віком до 75 років, але новий антикоагулянт спричиняв більше кровотеч у старшій віковій групі. Тому доцільно призначати дабігатран 110 мг пацієнтам віком 75 років і старше. Ривароксабан та апіксабан продемонстрували подібну здатність запобігати тромбоемболії та значним кровотечам у пацієнтів віком 75 років і старше, а також у пацієнтів віком до 75 років. Однак, видається доцільним зменшити дозу будь-якого з нових антикоагулянтів, особливо дабігатрану, у пацієнтів віком 75 років і старше, і, безумовно, у пацієнтів віком 80 років і старше.

Ішемічна хвороба серця

Відомо, що лікування варфарином (INH 1,5 або більше) для первинної профілактики коронарних ускладнень є таким же ефективним, як і застосування ацетилсаліцилової кислоти. У вторинній профілактиці після інфаркту міокарда монотерапія варфарином (INH 2,8-4,8) запобігає коронарним подіям, як і ацетилсаліцилова кислота. Показано перевагу комбінації ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелем у перший рік після гострого коронарного синдрому (з перкутанним коронарним втручанням або без нього) порівняно з варфарином окремо або його комбінацією з ацетилсаліциловою кислотою.

Немає спеціалізованих рандомізованих контрольованих досліджень антитромботичної терапії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які також мають ішемічну хворобу серця (ІХС). У пацієнтів, яким одночасно призначають пероральні антикоагулянти для профілактики інсульту та антитромбоцитарну терапію для профілактики коронарних подій, так звану «потрійну терапію» (пероральний антикоагулянт, аспірин та похідне тієнопіридину), новіші пероральні антикоагулянти не порівнювалися з плацебо або аспірином при стабільній ІХС, гострих коронарних синдромах або черезшкірному коронарному втручанні. Однак у дослідженнях, що порівнювали новіші пероральні антикоагулянти з варфарином у пацієнтів з фібриляцією передсердь, частота коронарних подій суттєво не відрізнялася між підгрупами пацієнтів з ІХС.

У дослідженні RE-LY застосування дабігатрану було пов'язане з тенденцією до збільшення частоти інфаркту міокарда порівняно з варфарином (відносний ризик 1,27; p = 0,12), але загальна смертність знизилася при застосуванні нового антикоагулянту. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця/інфарктом міокарда в анамнезі дабігатран не збільшував комбіновану частоту інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, зупинки серця та смерті від серцевого нападу порівняно з варфарином (відносний ризик 0,98; p = 0,77) та знизив частоту інсульту або системної емболії (відносний ризик 0,88; p = 0,03). У дослідженні ROCKET-AF спостерігалася тенденція до зниження частоти інфаркту міокарда при застосуванні ривароксабану, а в проекті ARISTOTLE – при застосуванні апіксабану. Наявні дані не свідчать про зменшення кількості втручань для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримують лікування ішемічної хвороби серця, а також не підтверджують занепокоєння щодо більшого ризику коронарних подій при застосуванні нових пероральних антикоагулянтів порівняно з варфарином.

У трьох рандомізованих дослідженнях II фази, спрямованих на пошук оптимальної дози нового антикоагулянту в потрійній терапії порівняно з комбінацією аспірин/клопідогрель, спостерігалося значне збільшення частоти кровотеч при потрійній терапії. Водночас не спостерігалося суттєвих відмінностей у ризику розвитку серйозних ішемічних коронарних подій. Пацієнти з ішемічною хворобою серця в цих дослідженнях були молодшими за учасників сучасних досліджень лікування фібриляції передсердь, в яких порівнювали нові пероральні антикоагулянти з варфарином, і не мали чітких показань до антикоагулянтної терапії. Дослідження III фази ATLAS ACS 2 - TIMI 51 з використанням ривароксабану в потрійній терапії порівняно з комбінацією аспірин плюс клопідогрель виявило статистично значуще зниження первинної кінцевої точки (загальна кількість смертей від серцево-судинних захворювань, інфарктів міокарда та інсультів), але також значне збільшення частоти кровотеч у групі нового антикоагулянту.

Аналогічне дослідження III фази, APPRAISE-2, в якому використовували апіксабан, було достроково припинено через високий рівень серйозних кровотеч. Ризик кровотечі, природно, зростав би з додаванням будь-якого нового перорального антикоагулянту до подвійної антитромбоцитарної терапії, подібно до того, що спостерігається з варфарином у «потрійній терапії».

У пацієнтів з фібриляцією/тріпотінням передсердь на тлі стабільної ішемічної хвороби серця антитромботичну терапію слід обирати на основі ризику інсульту (аспірин для більшості пацієнтів з балом за шкалою CHADS2 0 та пероральний антикоагулянт для більшості пацієнтів з балом за шкалою CHADS2 1 або більше). Пацієнти з фібриляцією/тріпотінням передсердь, які перенесли гострий коронарний синдром та/або перенесли перкутанне коронарне втручання, повинні отримувати антитромботичну терапію, обрану на основі збалансованої оцінки ризику інсульту, рецидивуючих коронарних подій та кровотечі, пов'язаних із застосуванням комбінованої антитромботичної терапії, яка у пацієнтів з високим ризиком інсульту може включати аспірин, клопідогрель та пероральний антикоагулянт.

[ 6 ]

Обмеження ефекту нових пероральних антикоагулянтів

Наразі немає специфічних препаратів, які блокують дію нових пероральних антикоагулянтів. У разі передозування рекомендується швидко прийняти сорбент, який зв'яже препарат у шлунку. Для видалення дабігатрану з крові рекомендується гемодіаліз, але не інші пероральні антикоагулянти, які активніше зв'язуються з білками плазми. Фактори згортання крові, такі як концентрати протромбінового комплексу або активований фактор VII, рекомендуються у разі неконтрольованої кровотечі під час лікування всіма новими пероральними антикоагулянтами.

Вибір перорального антикоагулянта

Конкуренція між пероральними антикоагулянтами динамічно розгортається під пильною увагою спеціалістів. Висновки, засновані на непрямих порівняннях нових препаратів один з одним, можуть бути помилковими, оскільки між дослідженнями є суттєві відмінності. Водночас прямі порівняння нових пероральних антикоагулянтів у великих рандомізованих дослідженнях не плануються. Тому необхідно враховувати висновок, що кожен із трьох нових антикоагулянтів значно ефективніший за варфарин при будь-якому ризику тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, але їхня перевага особливо помітна при більшій кількості балів CHA2DS2-Vasc. Всі нові пероральні антикоагулянти викликають менше внутрішньочерепних крововиливів порівняно з варфарином.

Ймовірними кандидатами на лікування дабігатраном, ривароксабаном або апіксабаном є пацієнти, які не бажають приймати варфарин, нові пацієнти, які не отримують пероральні антикоагулянти, та пацієнти з лабільним МНО під час прийому варфарину. Пацієнтів зі стабільним МНО при прийомі варфарину можна перевести на один з новіших препаратів, але наразі це не може бути основною метою. Самоконтроль МНО пацієнтами вдома, який швидко набирає популярності в Європі та США, є ефективним способом підтримки ступеня гіпокоагуляції в терапевтичному діапазоні та має призвести до кращих результатів при застосуванні варфарину.

Вибираючи між наявними на дабігатраном та ривароксабаном, слід враховувати деякі обмеження першого (проблеми із застосуванням при тяжкій хронічній хворобі нирок, необхідність зниження дози у літньому віці) та певну зручність другого (одноразове застосування на день).

Проф. С.Г. Канорський. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь: проблема вибору перорального антикоагулянту // Міжнародний медичний журнал - № 3 - 2012