Патогенез бронхіальної астми

Згідно з сучасними уявленнями, морфологічною основою бронхіальної астми є хронічне запалення стінки бронхів зі збільшенням кількості активованих еозинофілів, опасистих клітин, Т-лімфоцитів у слизовій оболонці бронхів, потовщенням базальної мембрани та подальшим розвитком субепітеліального фіброзу. В результаті цих запальних змін розвивається гіперреактивність бронхів та бронхообструктивний синдром.

Розвиток алергічної (атопічної, імунологічної) бронхіальної астми зумовлений алергічною реакцією I типу (негайна алергічна реакція) за Геллом і Кумбсом, в якій беруть участь IgE та IgG. Цьому процесу сприяє дефіцит Т-супресорної функції лімфоцитів.

У патогенезі алергічної бронхіальної астми виділяють 4 фази: імунологічну, патохімічну, патофізіологічну та умовно-рефлекторну.

В імунологічній фазі, під впливом алергену, B-лімфоцити виділяють специфічні антитіла, переважно належать до класу IgE (реагінові антитіла). Це відбувається наступним чином.

Алерген, що потрапив у дихальні шляхи, захоплюється макрофагом, обробляється (розщеплюється на фрагменти), зв'язується з глікопротеїнами II класу головного комплексу гістосумісності (HLA) та транспортується на клітинну поверхню макрофага. Описані події називаються процесингом. Потім комплекс "антиген + молекули HLA II класу" презентується Т-хелперам (алергенспецифічним). Після цього активується субпопуляція Т-хелперів (Th2), яка виробляє ряд цитокінів, що беруть участь у реалізації алергічної реакції I типу:

• інтерлейкіни 4, 5, 6 стимулюють проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів, перемикають синтез імуноглобулінів у В-лімфоцитах на IgE та IgG4;
• інтерлейкін-5 та ГМ-СФ (гранулоцит-макрофагстимулюючий фактор) – активує еозинофіли.

Активація субпопуляції Th2 та вивільнення цих цитокінів призводить до активації та синтезу IgE та IgG4 B-лімфоцитами, активації та диференціації тучних клітин та еозинофілів.

Утворені IgE та IgG4 фіксуються на поверхні клітин-мішеней I типу алергії (огрядні клітини та базофіли) та II порядку (еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, тромбоцити) за допомогою клітинних Fc-рецепторів. Більшість тучних клітин та базофілів розташована в підслизовому шарі. При стимуляції алергеном їх кількість збільшується в 10 разів.

Поряд з активацією Th2 пригнічується функція субпопуляції Т-хелперних лімфоцитів – Th. Як відомо, основною функцією Th є розвиток гіперчутливості уповільненого типу (IV тип алергічної реакції за Геллом та Кумбсом). Thl-лімфоцити секретують гамма-інтерферон, який пригнічує синтез реагінів (IgE) В-лімфоцитами.

Імунохімічна (патохімічна) стадія характеризується тим, що при повторному потраплянні алергену в організм пацієнта він взаємодіє з реагіновими антитілами (перш за все IgE) на поверхні клітин-мішеней алергії. В результаті відбувається дегрануляція тучних клітин і базофілів, активація еозинофілів з вивільненням великої кількості медіаторів алергії та запалення, які спричиняють розвиток патофізіологічної стадії патогенезу.

Патофізіологічна стадія бронхіальної астми характеризується розвитком бронхоспазму, набряку слизової оболонки та інфільтрації стінки бронхів клітинними елементами, запаленням та гіперсекрецією слизу. Всі ці прояви патофізіологічної стадії зумовлені впливом алергії та медіаторів запалення, що секретуються тучними клітинами, базофілами, еозинофілами, тромбоцитами, нейтрофілами та лімфоцитами.

Протягом патофізіологічної стадії розрізняють дві фази: ранню та пізню.

Рання фаза або рання астматична реакція характеризується розвитком бронхоспазму, вираженої експіраторної задишки. Ця фаза починається через 1-2 хвилини, досягає свого максимуму через 15-20 хвилин і триває близько 2 годин. Основними клітинами, що беруть участь у розвитку ранньої астматичної реакції, є тучні клітини та базофіли. Під час дегрануляції цих клітин вивільняється велика кількість біологічно активних речовин – медіаторів алергії та запалення.

Тучні клітини секретують гістамін, лейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4), простагландин D та різні протеолітичні ферменти. Окрім цих медіаторів, тучні клітини також секретують інтерлейкіни 3, 4, 5, 6, 7, 8, хемотаксичні фактори нейтрофілів та еозинофілів, фактор активації тромбоцитів, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор та фактор некрозу пухлини.

Дегрануляція базофілів супроводжується вивільненням гістаміну, лейкотрієну LTD4, хемотаксичних факторів еозинофілів та нейтрофілів, фактора активації тромбоцитів, лейкотрієну B (викликає хемотаксис нейтрофілів), гепарину та калікреїну (розщеплює кініноген з утворенням брадикініну).

Провідним механізмом ранньої астматичної реакції є бронхоспазм, який викликається впливом гістамінових медіаторів – повільно реагуючої речовини анафілаксії, що складається з лейкотрієнів C4, D4, E4, простагландину D, брадикініну та фактора активації тромбоцитів.

Пізня астматична реакція розвивається приблизно через 4-6 годин, її максимальні прояви виникають через 6-8 годин, тривалість реакції становить 8-12 годин. Основними патофізіологічними проявами пізньої астматичної реакції є запалення, набряк слизової оболонки бронхів, гіперсекреція слизу. У розвитку пізньої астматичної реакції беруть участь тучні клітини, еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, тромбоцити, Т-лімфоцити, які накопичуються в бронхіальному дереві під впливом медіаторів та цитокінів, що секретуються тучними клітинами. Медіатори, що секретуються цими клітинами, сприяють розвитку запальних змін у бронхах, хронізації запального процесу та формуванню незворотних морфологічних змін під час наступних загострень.

Ключовою клітиною в розвитку пізньої астматичної реакції є еозинофіл. Він виробляє велику кількість біологічно активних речовин:

• основний білок – активує тучні клітини, пошкоджує бронхіальний епітелій;
• катіонний білок – активує тучні клітини, пошкоджує бронхіальний епітелій;
• еозинофільний білок X – має нейротоксичну дію, пригнічує культуру лімфоцитів;
• фактор активації тромбоцитів – викликає спазм бронхів і кровоносних судин, набряк слизової оболонки бронхів, гіперсекрецію слизу, підвищує агрегацію тромбоцитів та індукує вивільнення серотоніну, активує нейтрофіли та тучні клітини, сприяє порушенням мікроциркуляції;
• лейкотрієн С4 – викликає спазм бронхів і судин, підвищує проникність судин;
• простагландин D2 та F2a – викликають бронхоспазм, підвищення проникності судин та агрегації тромбоцитів;
• простагландин Е2 – викликає вазодилатацію, гіперсекрецію слизу, пригнічує запальні клітини;
• тромбоксан А2 – викликає спазм бронхів і судин, підвищує агрегацію тромбоцитів;
• хемотаксичний фактор – викликає хемотаксис еозинофілів;
• цитокіни - гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (активує запальні клітини, сприяє диференціації гранулоцитів); інтерлейкін-3 (активує запальні клітини та диференціацію гранулоцитів); інтерлейкін-8 (активує хемотаксис та дегрануляцію фанулоцитів);
• протеолітичні ферменти (арилсульфатаза, бета-глюкуронідаза – викликають гідроліз глікозаміногліканів та глюкуронової кислоти, колагеназа – викликає гідроліз колагену);
• пероксидаза – активує тучні клітини.

Біологічно активні речовини, що виділяються еозинофілами, сприяють розвитку бронхоспазму, тяжкого запального процесу в них, пошкодження бронхіального епітелію, порушення мікроциркуляції, гіперсекреції слизу, розвитку гіперреактивності бронхів.

Альвеолярні та бронхіальні макрофаги відіграють основну роль у розвитку ранніх та пізніх астматичних реакцій. В результаті контакту алергенів з Fc-рецепторами макрофагів відбувається їх активація, що призводить до продукування медіаторів – фактора активації тромбоцитів, лейкотрієнів B4 (у невеликих кількостях C4 та D4), 5-HETE (5-гідроксиейкозотетраєнова кислота – продукт ліпоксигеназного окислення арахідонової кислоти), лізосомальних ферментів, нейтральних протеаз, бета-глюкуронідази, PgD2.

В останні роки було встановлено, що адгезія клітин до ендотелію відіграє головну роль у механізмі притягання еозинофілів та інших запальних клітин до бронхів. Процес адгезії пов'язаний з появою молекул адгезії (Е-селектину та внутрішньоклітинного ICAM-1) на ендотеліальних клітинах, та відповідних рецепторів для молекул адгезії на еозинофілах та інших запальних клітинах. Експресія молекул адгезії на ендотелії посилюється дією цитокінів - фактора некрозу пухлини (TFN-альфа) та інтерлейкіну-4, які виробляються тучними клітинами.

Зараз відомо, що саме бронхіальний епітелій відіграє головну роль у розвитку запалення в бронхах та бронхоспазму. Бронхіальний епітелій виділяє прозапальні цитокіни, які сприяють потраплянню запальних клітин у бронхи та активують Т-лімфоцити та моноцити, що беруть участь у розвитку імунного запалення. Крім того, бронхіальний епітелій (як і ендотелій) виробляє ендотелій, який має бронхо- та вазоконстрикторну дію. Поряд з цим, бронхіальний епітелій виробляє оксид азоту (NO), який має бронходилататорну дію та функціонально врівноважує дію численних бронхоконстрикторних факторів. Ймовірно, саме тому кількість NO значно збільшується у повітрі, що видихається пацієнтом з бронхіальною астмою, що служить біологічним маркером цього захворювання.

У розвитку алергічної бронхіальної астми провідну роль відіграє гіперпродукція антитіл класу IgE (IgE-залежна бронхіальна астма). Однак, за даними В.І. Пицького та А.А. Горячкіної (1987), у 35% пацієнтів з бронхіальною астмою спостерігається підвищена продукція не тільки IgE, але й IgG. (IgE-IgG4-залежна бронхіальна астма). Вона характеризується початком захворювання у пізньому віці (понад 40 років), тривалими нападами та нижчою ефективністю лікувальних заходів.

Рідше провідну роль у патогенезі алергічної бронхіальної астми відіграє алергічна реакція Штіпа (імунокомплексного типу). У цьому випадку утворюються антитіла, що належать переважно до імуноглобулінів класу G та M. Потім формується комплекс антиген-антитіло, патофізіологічний ефект якого реалізується через активацію комплементу, вивільнення лізосомальних прагеолітичних ферментів та медіаторів з макрофагів, нейтрофілів, тромбоцитів, активацію кінінової та коагуляційної систем. Наслідком цих процесів є бронхоспазм та розвиток набряку та запалення бронхів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Роль оксиду азоту в розвитку патофізіологічної стадії бронхіальної астми

Оксид азоту (NO) є ендотеліальним релаксуючим фактором і, активуючи гуанілатциклазу та синтезуючи цГМФ, викликає розслаблення гладких м'язів судин і, як наслідок, їх дилатацію. Оксид азоту утворюється з амінокислоти аргініну під впливом ферменту NO-синтетази (NOS). Існує дві ізоформи NO-синтетази - конститутивна (cNOS) та індуцибельна (iNOS). Конститутивна NOS (cNOS) розташована в цитоплазмі, є кальцій- та кальмодулінзалежною та сприяє вивільненню невеликої кількості NO протягом короткого періоду.

Індуцибельна NOS (iNOS) є кальцій- та кальмодулінзалежною, сприяє синтезу великої кількості NO протягом тривалого часу. Вона утворюється в запальних клітинах у відповідь на ендотоксини та цитокіни.

Зараз відомо, що NO-синтаза присутня в нейронах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах, клітинах Купфера, фібробластах, гладких міоцитах, нейтрофілах та макрофагах.

У легенях NO синтезується під впливом cNOS в ендотеліальних клітинах легеневої артерії та вени, у нейронах неадренергічної нехолінергічної нервової системи.

Під впливом iNOS NO синтезується макрофагами, нейтрофілами, тучними клітинами, ендотеліальними та гладком'язовими клітинами, а також клітинами бронхіального епітелію.

NO в бронхолегеневій системі відіграє таку позитивну роль:

• сприяє вазодилатації в малому колі кровообігу, отже, збільшення продукції NO протидіє розвитку легеневої гіпертензії при хронічному обструктивному захворюванні легень;
• підвищене вироблення NO сприяє бронходилатації та покращує функцію бронхіального війчастого епітелію; NO вважається нейромедіатором бронходилататорних нервів, протидіючи впливу бронхоконстрикторних нервів;
• бере участь у знищенні мікроорганізмів та пухлинних клітин;
• знижує активність запальних клітин, пригнічує агрегацію тромбоцитів, покращує мікроциркуляцію.

Поряд з цим, NO може відігравати негативну роль у бронхолегеневій системі.

INOS експресується в дихальних шляхах у відповідь на запальні цитокіни, ендотоксини, оксиданти, подразники легень (озон, сигаретний дим тощо). Оксид азоту, що утворюється під впливом iNOS, взаємодіє з продуктом часткового відновлення кисню, що накопичується у вогнищі запалення – супероксидом. В результаті такої взаємодії утворюється медіатор пероксинітрит, який викликає пошкодження клітин, білків, ліпідів клітинних мембран, пошкоджує судинний епітелій, підвищує агрегацію тромбоцитів, стимулює запальний процес у бронхолегеневій системі.

При бронхіальній астмі підвищується активність iNOS, збільшується вміст NO в бронхіальному епітелії та збільшується концентрація NO у видихуваному повітрі. Інтенсивний синтез NO під впливом iNOS може відігравати певну роль у формуванні бронхіальної обструкції у пацієнтів із середньотяжкими та тяжкими формами бронхіальної астми.

Підвищений рівень оксиду азоту у видихуваному повітрі є біологічним маркером бронхіальної астми.

Патогенез інфекційно-залежної бронхіальної астми

У доповіді «Бронхіальна астма. Глобальна стратегія. Лікування та профілактика» (ВООЗ, Національний інститут серця, легень та крові, США), у Російському консенсусі щодо бронхіальної астми (1995), у Національній російській програмі «Бронхіальна астма у дітей» (1997) респіраторні інфекції розглядаються як фактори, що сприяють виникненню або загостренню бронхіальної астми. Поряд з цим, провідний спеціаліст у галузі бронхіальної астми, професор Г.Б. Федосєєв, пропонує виділити окремий клініко-патогенетичний варіант захворювання – інфекційно-залежну бронхіальну астму. Це виправдано, перш за все, з практичної точки зору, оскільки досить часто не тільки перші клінічні прояви або загострення бронхіальної астми пов'язані з впливом інфекції, але й настає значне покращення стану пацієнтів після впливу інфекційного агента.

У патогенезі інфекційно-залежного варіанту бронхіальної астми беруть участь такі механізми:

1. гіперчутливість уповільненого типу, основна роль у розвитку якої належить Т-лімфоцитам. При повторних контактах з інфекційним алергеном вони стають гіперсенсибілізованими та призводять до вивільнення медіаторів повільної дії: хемотаксичних факторів нейтрофілів, еозинофілів, лімфотоксину, фактора агрегації тромбоцитів. Медіатори уповільненої дії викликають вивільнення простагландинів (PgD2, F2a, лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTK4) тощо) у клітини-мішені (огрядні клітини, базофіли, макрофаги), що призводить до бронхоспазму. Крім того, навколо бронха утворюється запальний інфільтрат, що містить нейтрофіли, лімфоцити та еозинофіли. Цей інфільтрат є джерелом медіаторів негайного типу (лейкотрієнів, гастаміну), які викликають бронхоспазм і запалення. З еозинофільних гранул також вивільняються білки, що безпосередньо пошкоджують миготливий епітелій бронхів, що ускладнює евакуацію мокротиння;
2. алергічна реакція негайного типу з утворенням IgE-реагіну (подібна до атопічної астми). Розвивається рідко, на ранніх стадіях інфекційно-залежної бронхіальної астми, переважно при грибковій та нейссериальній астмі, а також при респіраторно-синцитіальній інфекції, пневмококовій та гемофільній бактеріальній інфекції;
3. неімунологічні реакції – ураження надниркових залоз токсинами та зниження глюкокортикоїдної функції, порушення функції миготливого епітелію та зниження активності бета2-адренорецепторів;
4. активація комплементу через альтернативний та класичний шляхи з вивільненням компонентів C3 та C5, які спричиняють вивільнення інших медіаторів тучними клітинами (при пневмококовій інфекції);
5. вивільнення гістаміну та інших медіаторів алергії та запалення з тучних клітин та базофілів під впливом пептидних гліканів та ендотоксинів багатьох бактерій, а також за лектин-опосередкованим механізмом;
6. синтез гістаміну Haemophilus influenzae за допомогою гістидиндекарбоксилази;
7. пошкодження бронхіального епітелію з втратою секреції бронходилататорних факторів та продукцією прозапальних медіаторів: інтерлейкіну-8, фактора некрозу пухлини тощо.

Патогенез глюкокортикоїдного варіанту бронхіальної астми

Дефіцит глюкокортикоїдів може бути однією з причин розвитку або загострення бронхіальної астми. Глюкокортикоїдні гормони мають наступний вплив на стан бронхів:

• збільшують кількість та чутливість бета-адренергічних рецепторів до адреналіну та, як наслідок, посилюють його бронходилатуючий ефект;
• пригнічують дегрануляцію тучних клітин і базофілів і вивільнення гістаміну, лейкотрієнів та інших медіаторів алергії та запалення;
• є фізіологічними антагоністами бронхозвужувальних речовин, пригнічують вироблення ендотеліну-1, який має бронхозвужувальну та прозапальну дію, а також викликає розвиток субепітеліального фіброзу;
• зменшують синтез рецепторів, через які здійснюється бронхоконстрикторна дія речовини Р;
• активують вироблення нейтральної ендопептидази, яка руйнує брадикінін та ендотелін-1;
• пригнічують експресію молекул адгезії (ICAM-1, E-селектин);
• зменшують вироблення прозапальних цитокінів (інтерлейкіни 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактор некрозу пухлини а) та активують синтез цитокінів, що мають протизапальну дію (інтерлейкін 10);
• пригнічують утворення метаболітів арахідонової кислоти – бронхоконстрикторних простагландинів;
• відновлюють структуру пошкодженого бронхіального епітелію та пригнічують секрецію бронхіальним епітелієм запального цитокіну інтерлейкіну-8 та факторів росту (тромбоцитарних, інсуліноподібних, фібробластоактивуючих тощо).

Завдяки вищезазначеним властивостям глюкокортикоїди пригнічують розвиток запалення в бронхах, зменшують їх гіперреактивність, а також мають протиалергічну та протиастматичну дію. Навпаки, дефіцит глюкокортикоїдів у деяких випадках може лежати в основі розвитку бронхіальної астми.

Відомі такі механізми формування глюкокортикоїдного дефіциту при бронхіальній астмі:

• порушення синтезу кортизолу в пучковій зоні кори надниркових залоз під впливом тривалої інтоксикації та гіпоксії;
• порушення співвідношення між основними глюкокортикоїдними гормонами (зниження синтезу кортизолу та збільшення кортикостерону, який має менш виражені протизапальні властивості порівняно з кортизолом);
• підвищене зв'язування кортизолу з транскортином плазми і, таким чином, зменшення його вільної, біологічно активної фракції;
• зменшення кількості або чутливості мембранних рецепторів до кортизолу в бронхах, що природним чином зменшує вплив глюкокортикоїдів на бронхи (стан кортизолорезистентності);
• сенсибілізація до гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи з продукцією антитіл IgE до АКТГ та кортизолу;
• підвищення порогу чутливості клітин гіпоталамуса та гіпофіза до регуляторного впливу (за принципом зворотного зв'язку) рівня кортизолу в крові, що, за даними В. І. Трофімова (1996), на початкових стадіях захворювання призводить до стимуляції синтезу глюкокортикоїдів корою надниркових залоз, а при прогресуванні бронхіальної астми - до виснаження резервних можливостей глюкокортикоїдної функції;
• пригнічення глюкокортикоїдної функції надниркових залоз внаслідок тривалого лікування пацієнтів глюкокортикоїдними препаратами.

Дефіцит глюкокортикоїдів сприяє розвитку запалення в бронхах, їх гіперреактивності та бронхоспазму, що призводить до формування кортикостероїдної залежності (кортикостероїдозалежної бронхіальної астми). Розрізняють кортикостероїдочутливу та кортикостероїдорезистентну кортикостероїдозалежну бронхіальну астму.

При кортикочутливій бронхіальній астмі для досягнення та підтримки ремісії потрібні низькі дози системних або інгаляційних глюкокортикоїдів. При кортикорезистентній бронхіальній астмі ремісія досягається високими дозами системних глюкокортикоїдів. Кортикорезистентну астму слід розглядати, коли після семиденного курсу лікування преднізолоном у дозі 20 мг/добу ОФВ1 збільшується менш ніж на 15% порівняно з початковим значенням.

Патогенез дизоваріальної форми бронхіальної астми

Зараз добре відомо, що у багатьох жінок спостерігається різке загострення бронхіальної астми (напади задухи повторюються та посилюються) перед або під час менструації, іноді в останні дні менструації. Встановлено вплив прогестерону та естрогенів на тонус бронхів та стан бронхіальної прохідності:

• прогестерон стимулює бета2-адренорецептори бронхів та синтез простагландину Е, що викликає бронходилатуючий ефект;
• естрогени пригнічують активність ацетилхолінестерази, і відповідно підвищують рівень ацетилхоліну, що стимулює ацетилхолінові рецептори в бронхах і викликає бронхоспазм;
• естрогени стимулюють активність келихоподібних клітин, слизової оболонки бронхів та викликають їх гіпертрофію, що призводить до гіперпродукції слизу та погіршення бронхіальної прохідності;
• естрогени збільшують вивільнення гістаміну та інших біологічних речовин з еозинофілів та базофілів, що викликає бронхоспазм;
• естрогени збільшують синтез PgF2a, який має бронхоконстрикторну дію;
• естрогени збільшують зв'язування кортизолу та прогестерону з транскортином плазми, що призводить до зниження вільної фракції цих гормонів у крові та, як наслідок, зменшення їх бронходилатаційного ефекту;
• Естрогени знижують активність бета-адренергічних рецепторів у бронхах.

Таким чином, естрогени сприяють бронхоконстрикції, прогестерон – бронходилатації.

При дизоваріальному патогенетичному варіанті бронхіальної астми спостерігається зниження рівня прогестерону в крові у другій фазі менструального циклу та підвищення естрогену. Зазначені гормональні зрушення призводять до розвитку гіперреактивності бронхів та бронхоспазму.

Патогенез тяжкого адренергічного дисбалансу

Адренергічний дисбаланс – це порушення співвідношення між бета- та альфа-адренорецепторами бронхів з переважанням альфа-адренорецепторної активності, що зумовлює розвиток бронхоспазму. У патогенезі адренергічного дисбалансу значення мають блокада альфа-адренорецепторів та підвищена чутливість альфа-адренорецепторів. Розвиток адренергічного дисбалансу може бути спричинений вродженою неповноцінністю бета2-адренорецепторів та системи аденілатциклази-3',5'-цАМФ, їх порушенням під впливом вірусної інфекції, алергічною сенсибілізацією, гіпоксемією, змінами кислотно-лужного балансу (ацидозом), надмірним застосуванням симпатоміметиків.

Патогенез нейропсихічного варіанту бронхіальної астми

Про нейропсихіатричний патогенетичний варіант бронхіальної астми можна говорити, якщо нейропсихіатричні фактори є причиною захворювання, а також достовірно сприяють його загостренню та хронізації. Психоемоційні стреси впливають на тонус бронхів через вегетативну нервову систему (про роль вегетативної нервової системи в регуляції тонусу бронхів). Під впливом психоемоційного стресу підвищується чутливість бронхів до гістаміну та ацетилхоліну. Крім того, емоційний стрес викликає гіпервентиляцію, подразнення подразнюючих рецепторів бронхів раптовим глибоким вдихом, кашлем, сміхом, плачем, що призводить до рефлекторного спазму бронхів.

А. Ю. Лотоцький (1996) виділяє 4 типи нейропсихічного механізму патогенезу бронхіальної астми: істероподібний, неврастеноподібний, психастеноподібний, шунтовий.

При істеричному варіанті розвиток нападу бронхіальної астми є певним способом привернути увагу оточуючих та звільнитися від низки вимог, умов та обставин, які хворий вважає неприємними та обтяжливими для себе.

При неврастенічному варіанті формується внутрішній конфлікт через невідповідність між можливостями пацієнта як особистості та підвищеними вимогами до себе (тобто своєрідним недосяжним ідеалом). У цьому випадку напад бронхіальної астми стає своєрідним виправданням власної невдачі.

Психастенічний варіант характеризується тим, що напад бронхіальної астми виникає, коли необхідно прийняти серйозне, відповідальне рішення. Хворі тривожні та не здатні приймати самостійні рішення. Розвиток нападу астми в цій ситуації ніби позбавляє пацієнта від надзвичайно складної та відповідальної для нього ситуації.

Варіант шунта типовий для дітей і дозволяє їм уникнути конфронтації з конфліктами в сім'ї. Коли батьки сваряться, розвиток нападу астми у дитини відволікає батьків від з'ясування стосунків, оскільки перемикає їхню увагу на хворобу дитини, яка при цьому отримує максимум уваги та турботи про себе.

Патогенез холтергічного варіанту

Холінергічний варіант бронхіальної астми – це форма захворювання, що виникає внаслідок підвищеного тонусу блукаючого нерва на тлі метаболічних порушень холінергічного медіатора – ацетилхоліну. Цей патогенетичний варіант спостерігається приблизно у 10% пацієнтів. При цьому в крові пацієнтів спостерігається підвищення рівня ацетилхоліну та зниження ацетилхолінестерази – ферменту, що інактивує ацетилхолін; це супроводжується порушенням балансу вегетативної нервової системи з переважанням тонусу блукаючого нерва. Слід зазначити, що високий рівень ацетилхоліну в крові спостерігається у всіх пацієнтів з бронхіальною астмою під час загострення, але у пацієнтів з холінергічним варіантом захворювання ацетилхолінемія значно виражена, а вегетативний та біохімічний статус (включаючи рівень ацетилхоліну в крові) не нормалізується навіть у фазі ремісії.

При холінергічному варіанті також спостерігаються такі важливі патогенетичні фактори:

• підвищена чутливість ефекторних рецепторів блукаючого нерва та холінергічних рецепторів до медіаторів запалення та алергії з розвитком гіперреактивності бронхів;
• збудження М1-холінергічних рецепторів, що покращує поширення імпульсів по рефлекторній дузі блукаючого нерва;
• зниження швидкості інактивації ацетилхоліну, його накопичення в крові та тканинах, а також перезбудження парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи;
• зниження активності М2-холінергічних рецепторів (у нормі вони пригнічують вивільнення ацетилхоліну з гілок блукаючого нерва), що сприяє бронхоконстрикції;
• збільшення кількості холінергічних нервів у бронхах;
• підвищена активність холінергічних рецепторів у тучних клітинах, слизових та серозних клітинах бронхіальних залоз, що супроводжується вираженою гіперкринією – гіперсекрецією бронхіального слизу.

Патогенез «аспіринової» бронхіальної астми

«Аспіринова» бронхіальна астма — клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, спричинений непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) та інших нестероїдних протизапальних препаратів. Частота аспіринової астми серед пацієнтів з бронхіальною астмою коливається від 9,7 до 30%.

В основі «аспіринової» астми лежить порушення метаболізму арахідонової кислоти під впливом аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів. Після їх прийому з арахідонової кислоти клітинної мембрани утворюються лейкотрієни внаслідок активації 5-ліпоксигеназного шляху, що викликає бронхоспазм. Одночасно пригнічується циклооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, що призводить до зменшення утворення PgE (розширює бронхи) та збільшення PgF2 (звужує бронхи). «Аспіринову» астму викликає аспірин, нестероїдні протизапальні препарати (індометацин, бруфен, вольтарен тощо), баралгін, інші ліки, що містять ацетилсаліцилову кислоту (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), а також продукти, що містять саліцилову кислоту (огірки, цитрусові, помідори, різні ягоди) або жовті барвники (тартразин).

Також встановлено основну роль тромбоцитів у розвитку «аспіринової астми». У пацієнтів з «аспіриновою» астмою спостерігається підвищена активність тромбоцитів, яка посилюється наявністю ацетилсаліцилової кислоти.

Активація тромбоцитів супроводжується їх підвищеною агрегацією, посиленим вивільненням з них серотоніну та тромбоксану. Обидві ці речовини спричиняють розвиток бронхоспазму. Під впливом надлишку серотоніну посилюється секреція бронхіальних залоз та набряк слизової оболонки бронхів, що сприяє розвитку бронхіальної обструкції.

Первинно змінена бронхіальна реактивність

Первинно змінена реактивність бронхів – це клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, який не належить до вищезгаданих варіантів і характеризується появою нападів задухи під час фізичного навантаження, вдихання холодного повітря, зміни погоди та від сильних запахів.

Як правило, напад бронхіальної астми, що виникає при вдиханні холодного повітря, подразників та речовин із сильним запахом, викликається збудженням надзвичайно реактивних подразнювальних рецепторів. У розвитку гіперреактивності бронхів велике значення має збільшення міжепітеліальних просторів, що сприяє проходженню через них різних хімічних подразників з повітря, викликаючи дегрануляцію опасистих клітин, вивільнення з них гістаміну, лейкотрієнів та інших бронхоспастичних речовин.

Патогенез астми, викликаної фізичним навантаженням

Астма фізичного навантаження – це клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, що характеризується виникненням нападів задухи під впливом субмаксимального фізичного навантаження; при цьому відсутні ознаки алергії, інфекції або порушення функції ендокринної та нервової систем. В. І. Пицький та ін. (1999) вказують, що правильніше говорити не про астму фізичного навантаження, а про «постнавантажувальний бронхоспазм», оскільки цей варіант бронхообструкції рідко виникає ізольовано та спостерігається, як правило, не під час, а після закінчення фізичного навантаження.

Основними патогенетичними факторами астми, викликаної фізичним навантаженням, є:

• гіпервентиляція під час фізичного навантаження; внаслідок гіпервентиляції виникає дихальний жар і втрата рідини, охолоджується слизова оболонка бронхів, розвивається гіперосмолярність бронхіального секрету; також відбувається механічне подразнення бронхів;
• подразнення рецепторів блукаючого нерва та підвищення його тонусу, розвиток бронхоконстрикції;
• дегрануляція тучних клітин і базофілів з вивільненням медіаторів (гістаміну, лейкотрієнів, хемотаксичних факторів та інших), що викликає спазм і запалення бронхів.

Поряд із вищезгаданими бронхоконстрикторними механізмами функціонує також бронходилатаційний механізм – активація симпатичної нервової системи та вивільнення адреналіну. За даними С. Годфрі (1984), фізична активність має два протилежні ефекти, спрямовані на гладку мускулатуру бронхів: розширення бронхів в результаті активації симпатичної нервової системи та гіперкатехоламінемію та звуження бронхів в результаті вивільнення медіаторів з тучних клітин та базофілів. Під час фізичної активності переважають симпатичні бронходилатаційні ефекти. Однак бронходилатаційний ефект короткочасний – 1-5 хвилин, і невдовзі після закінчення навантаження на перший план виходить дія медіаторів, і розвивається бронхоспазм. Інактивація медіаторів відбувається приблизно через 15-20 хвилин.

Коли медіатори вивільняються, тучні клітини різко знижують свою здатність до подальшого їх вивільнення – настає рефрактерність тучних клітин. Період напіврозпаду тучних клітин для синтезу половини кількості медіаторів у них становить близько 45 хвилин, а повне зникнення рефрактерності відбувається через 3-4 години.

Патогенез аутоімунного варіанту бронхіальної астми

Аутоімунна бронхіальна астма – це форма захворювання, що розвивається внаслідок сенсибілізації до антигенів бронхолегеневої системи. Як правило, цей варіант є стадією подальшого прогресування та загострення перебігу алергічної та інфекційно-залежної бронхіальної астми. До патогенетичних механізмів цих форм додаються аутоімунні реакції. При аутоімунній бронхіальній астмі виявляються антитіла (антинуклеарні, протилегеневі, до гладкої мускулатури бронхів, до бета-адренергічних рецепторів бронхіальних м'язів). Утворення імунних комплексів (аутоантиген + аутоантитіло) з активацією комплементу призводить до пошкодження бронхів імунними комплексами (алергічна реакція III типу за Селлом і Кумбсом) та бета-адренергічної блокади.

Також можливий розвиток алергічних реакцій IV типу – взаємодія алергену (аутоантигену) та сенсибілізованих Т-лімфоцитів, що секретують лімфокіни, з подальшим розвитком запалення та бронхоспазму.

Механізми бронхоспазму

Бронхіальна мускулатура представлена гладком'язовими волокнами. Міофібрили містять білкові тільця актин і міозин; коли вони взаємодіють один з одним і утворюють актин+міозиновий комплекс, бронхіальні міофібрили скорочуються - виникає бронхоспазм. Утворення актин+міозинового комплексу можливе лише за наявності іонів кальцію. М'язові клітини містять так званий "кальцієвий насос", завдяки якому іони Ca ⁺⁺ можуть переміщуватися з міофібрил до саркоплазматичного ретикулуму, що призводить до розширення (розслаблення) бронхів. Робота "кальцієвого насоса" регулюється концентрацією двох внутрішньоклітинних нуклеотидів, які діють антагоністично:

• циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), який стимулює зворотний потік іонів Ca ⁺⁺ з міофібрил у саркоплазматичний ретикулум та зв'язок з ним, внаслідок чого пригнічується активність кальмодуліну, не може утворитися актин+міозиновий комплекс, і відбувається розслаблення бронхів;
• циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який пригнічує роботу «кальцієвого насоса» та повернення іонів Ca ⁺⁺ з міофібрил до саркоплазматичного ретикулуму, при цьому зростає активність кальмодуліну, збільшується потік Ca ⁺⁺ до актину та міозину, утворюється комплекс актин+міозин, і бронхи скорочуються.

Таким чином, тонус бронхіальних м'язів залежить від стану цАМФ та цГМФ. Це співвідношення регулюється нейромедіаторами (нейромедіаторами) вегетативної нервової системи, активністю відповідних рецепторів на мембрані гладком'язових клітин бронхів та ферментами аденілатциклазою та гуанілатциклазою, які стимулюють утворення цАМФ та цГМФ відповідно.

Роль вегетативної нервової системи в регуляції бронхіального тонусу та розвитку бронхоспазму

Наступні частини вегетативної нервової системи відіграють важливу роль у регуляції бронхіального тонусу та розвитку бронхоспазму:

• холінергічна (парасимпатична) нервова система;
• адренергічна (симпатична) нервова система;
• неадренергічна нехолінергічна нервова система (НХНС).

Роль холінергічної (парасимпатичної) нервової системи

Блукаючий нерв відіграє основну роль у розвитку бронхоспазму. У закінченнях блукаючого нерва вивільняється нейромедіатор ацетилхолін, який взаємодіє з відповідними холінергічними (мускариновими) рецепторами, активується гуанілатциклаза, скорочуються гладкі м'язи та розвивається бронхоспазм (механізм описано вище). Бронхоконстрикція, спричинена блукаючим нервом, має найбільше значення для великих бронхів.

Роль адренергічної (симпатичної) нервової системи

Відомо, що у людини симпатичні нервові волокна не знаходяться в гладких м'язах бронхів, їхні волокна знаходяться в судинах і залозах бронхів. Нейромедіатором адренергічних (симпатичних) нервів є норадреналін, що утворюється в адренергічних синапсах. Адренергічні нерви безпосередньо не контролюють гладкі м'язи бронхів. Загальновизнано, що значну роль у регуляції тонусу бронхів відіграють катехоламіни, що циркулюють у крові – адреноміметики (норадреналін і адреналін, що утворюються в надниркових залозах).

Вони здійснюють свій вплив на бронхи через альфа- та бета-адренергічні рецептори.

Активація альфа-адренергічних рецепторів викликає такі ефекти:

• скорочення гладкої мускулатури бронхів;
• зменшення гіперемії та набряку слизової оболонки бронхів;
• звуження кровоносних судин.

Активація бета2-адренергічних рецепторів призводить до:

• розслаблення гладкої мускулатури бронхів (завдяки підвищеній активності аденілатциклази та збільшенню утворення цАМФ, як зазначено вище);
• збільшення мукоциліарного кліренсу;
• розширення кровоносних судин.

Поряд з важливою роллю адренергічних медіаторів у розширенні бронхів, велике значення має властивість адренергічної нервової системи пригнічувати пресинаптичне вивільнення ацетилхоліну і тим самим запобігати вагусному (холінергічному) скороченню бронхів.

Роль неадренергічної нехолінергічної нервової системи

У бронхах, поряд з холінергічною (парасимпатичною) та адренергічною (симпатичною) нервовими системами, існує неадренергічна нехолінергічна нервова система (НХНС), яка є частиною вегетативної нервової системи. Волокна нервів НХНС проходять через блукаючий нерв і вивільняють ряд нейромедіаторів, які впливають на тонус бронхіальних м'язів через активацію відповідних рецепторів.

Рецептори бронхів	Вплив на гладку мускулатуру бронхів
Рецептори розтягування (активуються при глибокому вдиху)	Бронходилатація
Рецептори подразників (переважно у великих бронхах)	Бронхоспазм
Холінергічні рецептори	Бронхоспазм
Бета2-адренергічні рецептори	Бронходилатація
Альфа-адренергічні рецептори	Бронхоспазм
H1-гістамінні рецептори	Бронхоспазм
VIP-рецептори	Бронходилатація
Пептид-гістидин-метіонінові рецептори	Бронходилатація
Нейропептидні P-рецептори	Бронхоспазм
Рецептори нейрокініну А	Бронхоспазм
Рецептори нейрокініну B	Бронхоспазм
Кальцитоніноподібні пептидні рецептори	Бронхоспазм
Лейкотрієнові рецептори	Бронхоспазм
PgD2- та PgF2a-рецептори	Бронхоспазм
PgE-рецептори	Бронходилатація
Рецептори PAF (рецептори фактора активації тромбоцитів)	Бронхоспазм
Серотонінергічні рецептори	Бронхоспазм
Аденозинові рецептори I типу	Бронхоспазм
Аденозинові рецептори II типу	Бронходилатація

З таблиці видно, що найважливішим бронходилатуючим медіатором системи NANH є вазоактивний кишковий поліпептид (VIP). Бронходилатуючий ефект VIP досягається шляхом підвищення рівня цАМФ. Мюррей (1997) та Гросс (1993) надають найважливіше значення порушенням регуляції на рівні системи NANH у розвитку синдрому бронхіальної обструкції.