Патогенез інтерстиціального нефриту

Різноманітність етіологічних факторів робить патогенез тубулоінтерстиціального нефриту неоднозначним.

Розвиток постінфекційного тубулоінтерстиціального нефриту пов'язаний з впливом токсинів мікроорганізмів та їх антигенів на ендотелій інтерстиціальних капілярів та базальну мембрану канальців. Це призводить до прямого пошкодження клітин, підвищення проникності капілярів та включення неспецифічних запальних факторів. Окрім прямого токсичного впливу, розвивається імунологічно опосередковане пошкодження ендотелію та канальців.

Хімічні речовини, солі важких металів та ліки, виводячись нирками, також можуть мати прямий шкідливий вплив на канальцевий епітелій. Однак розвиток імунних реакцій, у яких ліки діють як алергени або гаптени, матиме першочергове значення для розвитку та підтримки запалення, особливо при тубулоінтерстиціальному нефриті, індукованому лікарськими засобами.

При первинних та вторинних дисметаболічних нефропатіях, переважно у випадку порушень обміну пуринів та щавлевої кислоти, кристали накопичуються в клітинах канальців та інтерстицію, пошкоджуючись під дією прямої механічної дії солей, активації фагоцитозу та вивільнення медіаторів запалення макрофагами та нейтрофілами. Згодом розвивається клітинна сенсибілізація до антигенів щіткової облямівки канальцевого епітелію та інтерстицію, а також до антигенів базальної мембрани клубочків.

Розвиток тубулоінтерстиціального нефриту при дизембріогенезі ниркової тканини пов'язаний з незрілістю та порушенням структури канальців, гемодинамічними порушеннями, можливим порушенням специфічності структурних білків канальцевих клітин та їх базальної мембрани, з одного боку, та частковими імунними порушеннями, з іншого.

Тяжкі порушення крово- та лімфообігу, що розвиваються як гостро (шок, колапс, ДВЗ-синдром тощо), так і хронічно (при різних аномаліях розвитку), порушення уродинаміки сприятимуть розвитку гіпоксичної дистрофії та атрофії канальцевих клітин та судинного ендотелію, активації макрофагів та фібробластів, що призводить до розвитку аутоімунних процесів.

Таким чином, незважаючи на різноманітність причин, що лежать в основі тубулоінтерстиціального нефриту, його патогенез, безсумнівно, включає імунні механізми, порушення кровообігу та мембранопатологічні процеси.

У розвитку імунних реакцій при тубулоінтерстиціальному нефриті можна виділити чотири механізми:

1. Цитотоксичний механізм. Пошкодження базальної мембрани канальців внаслідок впливу різних факторів (інфекційних агентів, токсинів, хімічних сполук тощо) призводить до вивільнення аутоантигенів, їх потрапляння в кров з подальшим виробленням аутоантитіл (аутоімунний механізм). Крім того, різні лікарські засоби, токсини та інші хімічні сполуки можуть виступати в ролі гаптенів і, фіксуючись на базальній мембрані канальців, надавати їй нових антигенних властивостей, викликаючи вироблення та відкладення антитіл (імунологічно опосередкована цитотоксичність). Крім того, можливе утворення антитіл до перехресних антигенів мікроорганізмів та базальної мембрани канальців. Утворені антитіла (IgG) лінійно відкладаються вздовж базальної мембрани канальців та в інтерстиції, викликаючи активацію системи комплементу та пошкодження клітин, з розвитком клітинної інфільтрації та інтерстиціального набряку.
2. Механізм імунних комплексів. Імунні комплекси можуть утворюватися як у кровоносному руслі, так і in situ. У цьому випадку циркулюючі імунні комплекси часто містять екстраренальні антигени (наприклад, мікробні), а імунні комплекси in situ часто утворюються за участю канальцевих антигенів. Відповідно, імунні комплекси можуть відкладатися не тільки вздовж базальної мембрани канальців, але й периваскулярно та в інтерстиції. Відкладення імунних комплексів призведе до активації системи комплементу, клітинного руйнування канальців та судинного ендотелію, лімфогістіоцитарної інфільтрації, змін у базальній мембрані канальців та розвитку фіброзу.
3. Реагіновий механізм. Розвиток запалення за цим механізмом зумовлений підвищеним виробленням IgE внаслідок атопії. У цьому випадку нирка виступає в ролі «шокового органу». Як правило, за цього механізму виникають інші прояви атопії (висип, еозинофілія). Інтерстиціальна інфільтрація розвивається переважно за рахунок еозинофілів.
4. Клітинний механізм. Цей механізм базується на накопиченні пулу Т-лімфоцитів-кілерів, сенсибілізованих до антигенів, у канальцях, їх інфільтрації інтерстицію та розвитку реакції гіперчутливості уповільненого типу. Часто виявляється порушення співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів.

Речовини, що спричиняють розвиток алергічного (IgE-опосередкованого) тубулоінтерстиціального нефриту

Напівсинтетичні пеніциліни Сульфонаміди Рифампіцин Діуретики (особливо тіазиди, фуросемід) Алопуринол

Азатіоприн Антипірин Протисудомні засоби (особливо фенітоїн) Золото Фенілбутазон

Імунне запалення призводить до підвищення проникності судин, застою крові та розвитку інтерстиціального набряку, що призведе до здавлення ниркових канальців та судин. В результаті підвищується внутрішньоканальцевий тиск, погіршуються гемодинамічні порушення. При тяжких гемодинамічних порушеннях знижується швидкість клубочкової фільтрації, а рівень креатиніну та сечовини в крові підвищується. Здавлення канальців та гемодинамічні порушення призведуть до епітеліальної дистрофії та порушення функції канальців, насамперед до зниження резорбції води з розвитком поліурії та гіпостенурії, а пізніше до електролітних порушень, канальцевого ацидозу тощо. При тяжкій ішемії може розвинутися папілярний некроз з масивною гематурією.

Морфологічно гострий тубулоінтерстиціальний нефрит характеризується найбільш вираженими ознаками ексудативного запалення: інтерстиціальним набряком, вогнищевою або дифузною лімфогістіоцитарною, плазмоцитарною або еозинофільною інфільтрацією. Клітинний інфільтрат, спочатку розташований периваскулярно, проникає в міжканальцеві простори та руйнує нефроцити. Окрім некрозу, відзначаються ознаки канальцевої дистрофії: сплощення епітелію аж до повної атрофії, потовщення, іноді двоконтурна базальна мембрана, розриви базальної мембрани. Клубочки при гострому тубулоінтерстиціальному нефриті зазвичай інтактні.

При хронічному тубулоінтерстиціальному нефриті в морфологічній картині переважають ознаки проліферації сполучної тканини на тлі канальцевої атрофії з розвитком перитубулярного фіброзу та потовщення базальних мембран канальців, периваскулярного склерозу, склерозу ниркових сосочків та гіалінізації клубочків. Клітинний інфільтрат представлений переважно активованими лімфоцитами та макрофагами.

Динаміка морфологічних змін при інтерстиціальному нефриті

Дні хвороби	Морфологічні зміни
День 1	Інтерстиціальний набряк, клітинні інфільтрати з плазматичними клітинами та еозинофілами, що фагоцитують імунні комплекси, що містять IgE
День 2	Навколо канальців кортикальної зони виявляються інфільтрати з великими мононуклеарними клітинами та еозинофілами. Епітеліальні клітини канальців містять багато вакуолей.
День 5	Посилення набряку та поширення інфільтратів в інтерстицій. Значні дистрофічні зміни в канальцях, особливо в дистальній частині.
День 10	Максимальні морфологічні зміни виявляються до 10-ї доби. Клітинні інфільтрати рясні не лише в інтерстиції, а й у кірковій речовині. У клубочках є лейкоцити. Канальці розширені, з включеннями білка та кристалами оксалату. Базальна мембрана має нечіткі контури та пошкоджена.
Дні 11-120	Зворотність морфологічних змін

Імунофлуоресцентне дослідження виявляє лінійні (антитіла) або гранулярні (імунокомплексні) відкладення імуноглобулінів (IgG, IgE, при гострому тубулоінтерстиціальному нефриті - IgM) та С3-компонент комплементу на базальній мембрані канальців.

Явища нестабільності клітинних мембран та активації процесів перекисного окислення ліпідів цитомембран виражені різною мірою при тубулоінтерстиціальному нефриті будь-якого генезу. Однак найбільшого значення вони набувають при тубулоінтерстиціальному нефриті, що розвинувся внаслідок метаболічних порушень. У більшості випадків саме первинна нестабільність мембран канальцевого епітелію є однією з причин кристалурії. Через генетичну схильність або токсичний та гіпоксичний вплив процеси перекисного окислення ліпідів порушуються з утворенням вільних радикалів, токсичних форм кисню, що призводить до накопичення вторинних токсичних продуктів перекисного окислення ліпідів, зокрема, малонового діальдегіду. Паралельно з активацією процесів перекисного окислення ліпідів при тубулоінтерстиціальному нефриті відзначається зниження активності ферментів системи антиоксидантного захисту, зокрема супероксиддисмутази, активність якої може знижуватися в чотири рази. Активний перебіг вільнорадикальних реакцій на клітинних мембранах за умов зниженого антиоксидантного захисту призводить до канальцевої мембранопатії, клітинного руйнування та вторинної кристалурії.

Особливого розгляду потребує залучення тубулоінтерстиціальної тканини до патологічного процесу при інших нефропатіях, насамперед тубулоінтерстиціального компонента (ТІК) при гломерулонефриті. Дослідження багатьох авторів показують, що прогноз гломерулонефриту (функціональні порушення нирок, резистентність до патогенетичної терапії) залежить більшою мірою від інтерстиціального фіброзу, ніж від тяжкості морфологічних змін у клубочках.

Механізми залучення тубулоінтерстиціального апарату до патологічного процесу при первинному гломерулонефриті включають: порушення кровопостачання канальців і строми; міграцію запальних клітин та потрапляння медіаторів запалення. Пошкодження канальцевого епітелію може бути результатом імунологічного процесу. Тубулоінтерстиціальний компонент можливий при всіх морфологічних типах гломерулонефриту. За локалізацією та поширеністю можна виділити три типи таких змін: зміни канальцевого епітелію (канальцева дистрофія), які зустрічаються у всіх пацієнтів; зміни канальцевого епітелію в поєднанні з вогнищевими змінами інтерстицію; зміни канальцевого епітелію в поєднанні з дифузними змінами строми. Зміни інтерстицію не відбуваються без змін канальцевого апарату. Вищезазначені зміни представлені двома типами:

1. клітинна інфільтрація зі стромальним набряком;
2. клітинна інфільтрація зі склерозом.

Найчастіше запальна інфільтрація та склероз поєднуються. Таким чином, характер тубулоінтерстиціальних змін у розвитку різних морфологічних форм гломерулонефриту представлений тубулярною дистрофією; вогнищевими та дифузними змінами в тубулоінтерстиції.

На перших стадіях розвитку тубулоінтерстиціального нефриту при різних типах гломерулонефриту такі зміни особливо не виявляються, проте зі збільшенням тяжкості гломерулопатії тубулоінтерстиціальне ураження посилюється. Тубулоінтерстиціальний нефрит у вигляді дифузних змін найбільш виражений у пацієнтів з мембранозним гломерулонефритом, мезангіопроліферативним гломерулонефритом (МПГН), мезангіокапілярним гломерулонефритом (МКГН), фокально-сегментарним гломерулосклерозом (ФСГС) та фібропластичним варіантом гломерулонефриту.

При гломерулонефриті з тубулоінтерстиціальним нефритом виявляються селективні порушення канальцевих функцій або поєднане зниження канальцевих функцій та клубочкової фільтрації. У міру поширення тубулоінтерстиціального нефриту осмотична концентраційна функція знижується, ферментурія та секреція фібронектину з сечею збільшуються.

Склероз ниркової тканини визначається накопиченням фібронектину, колагену 1 та 3 типів в нирковому інтерстиції. Поряд з тканинним фібронектином, не виключається участь плазмового фібронектину у склерозі ниркової тканини. Крім того, мезангіальні клітини клубочків продукують інтерстиціальний колаген 3 типу при прогресуючих формах гломерулонефриту. У здоровій нирці колаген 1 та 3 типів виявляється лише в інтерстиції, тоді як у деяких пацієнтів з мзПГН та МХН з ТІК він також виявляється в мезангії. Дифузне відкладення інтерстиціального колагену 1 та 3 типів в інтерстиції навколо клубочка, капсули клубочка та мезангію призводить до прогресування склерозу.

У переважної більшості пацієнтів кількість супресорно-цитотоксичних лімфоцитів (CD8+) перевищує кількість хелпер-індукторів (CD4+). Розвиток ТІК при ГН визначається переважно клітинними імунними реакціями, що підтверджується наявністю Т-лімфоцитів в інтерстиції нирок.

Таким чином, ТІК різного ступеня тяжкості супроводжує всі морфологічні типи гломерулонефриту та суттєво впливає на прогноз гломерулонефриту.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]