Плазмаферез і плазмообмінні методики

Терапевтичний плазмаферез та плазмаферез є ефективними методами екстракорпоральної детоксикації та визнаними методами лікування захворювань, пов'язаних з токсинами.

Плазмаферез – це одностадійна процедура, під час якої плазма фільтрується через високопористий фільтр або центрифугується для видалення високомолекулярних речовин або молекул, зв’язаних з білками. Фільтрат плазми, у свою чергу, замінюється альбуміном (20% об’єму) та свіжозамороженою плазмою (80% об’єму).

Плазмаферез – це двоетапна процедура, під час якої відфільтрована плазма додатково обробляється за допомогою методу адсорбції, а потім повертається в кровотік пацієнта. Терапевтичний плазмаферез та плазмаферез рекомендуються для фільтрації речовин з молекулярною масою >15 000 дальтон. Ці речовини важче видалити за допомогою традиційних методів ЗПТ: гемодіалізу або гемофільтрації. Прикладами таких речовин є імунні комплекси (молекулярна маса >300 кДа); імуноглобуліни (наприклад, IgG з молекулярною масою 160 кДа); кріоглобуліни; ендотоксин (молекулярна маса від 100 до 2400 x 10³ дальтон) та ліпопротеїни (молекулярна маса 1,3 x 10⁶ дальтон).

Обсяг планового плазмаферезу розраховується на основі очікуваного об’єму циркулюючої плазми пацієнта: [об’єм циркулюючої плазми = (0,065 x маса тіла в кг) x (1 - гематокрит в об’ємних %)]. Доцільно обмінювати щонайменше один об’єм циркулюючої плазми за одну процедуру, з обов’язковою заміною фільтрату свіжозамороженою донорською плазмою.

Плазмаферез показаний при посттрансфузійному або постперфузійному гемолізі, постішемічному синдромі (міоглобінемії) та кризі відторгнення з високими титрами антитіл у посттрансплантаційному періоді. Крім того, він застосовний у комплексній інтенсивній терапії тяжкого сепсису та печінкової недостатності. Ця методика дозволяє ефективно знизити концентрацію широкого спектру прозапальних медіаторів у плазмі пацієнтів із синдромом системної запальної відповіді та значно покращити гемодинамічні параметри за відсутності будь-яких змін до- та постнавантаження. Незважаючи на позитивні сторони плазмаферезної терапії, ця методика не призводить до значного зниження смертності у пацієнтів із сепсисом.

Використання плазмаферезу великого об'єму при печінковій недостатності не впливає на рівень смертності пацієнтів, але стабілізує параметри кровообігу та знижує внутрішньочерепний тиск. Терапевтичний плазмаферез здатний видаляти зв'язані з альбуміном макромолекулярні речовини, такі як ендотоксини, бензодіазепіни, індоли, феноли, білірубін, ароматичні амінокислоти, жовчні кислоти тощо. Однак плазмаферез великого об'єму не позбавлений побічних ефектів, до яких насамперед належать розвиток анафілактоїдних реакцій та ризик потенційного інфікування пацієнта через донорську плазму. Крім того, до серйозних недоліків методики належать неселективність та здатність видаляти речовини з невеликим об'ємом розподілу в організмі.

Лікування зазвичай включає 1-4 процедури. Сеанси проводяться щодня або кожні 1-2 дні. Під час плазмаферезу зазвичай за одну процедуру заміщують 700-2500 мл плазми. Як замісний розчин використовується 5- або 10% розчин альбуміну, а також СЗП, колоїди. СЗП вважається найкращим замісним середовищем, оскільки повністю зберігає свої терапевтичні властивості після розморожування. Внутрішньовенне введення спеціальних розчинів починається до плазмаферезу та продовжується під час процедури. Після завершення плазмаферезу об'єм введених розчинів повинен бути не меншим за об'єм видаленої плазми, а за кількістю введених білків повинен перевищувати його щонайменше на 10 г, що відповідає приблизно 200 мл плазми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Механізм дії

Видалення з організму пацієнта плазми, що містить широкий спектр токсичних метаболітів, сприятливо впливає на функцію всіх життєво важливих органів і систем. Детоксикуючий ефект залежить від об'єму заміщеної плазми. Плазмаферез досягає найбільшої елімінації речовин, зосереджених переважно в судинному руслі, тобто тих речовин, фізико-хімічні властивості яких лише слабо або взагалі не дозволяють їм проникати у внутрішньоклітинний сектор. Це характерно, перш за все, для великомолекулярних метаболітів, таких як міоглобін, білки, а також для більшості молекул середньої маси, особливо поліпептидів.

Очікуваний ефект плазмаферезу

Видалення з крові широкого спектру токсичних речовин, насамперед великомолекулярних, є потужним засобом профілактики та лікування гострої ниркової недостатності та МОФ. Токсичні метаболіти низької молекулярної маси рівномірно розподілені в позаклітинному (судинному та інтерстиціальному) та клітинному секторах, тому зниження їх концентрації в крові незначне. Детоксикація організму та внутрішньовенне введення лікувальних білкових розчинів стабілізують гомеостаз, нормалізують транспортну функцію крові та її агрегатний стан, покращують внутрішньоорганну мікроциркуляцію та внутрішньоклітинний метаболізм. Видалення фібринолітично активних речовин з організму за допомогою плазми та внутрішньовенне введення СЗП вважаються ефективним засобом боротьби з фібринолітичною кровотечею.

Через вищезазначені особливості плазмаферез використовується переважно в соматогенній фазі гострого отруєння для лікування ендотоксикозу. У токсикогенній фазі плазмаферез не підходить як універсальний метод детоксикації (як ГД або гемосорбція [ГС]), оскільки багато екзотоксикантів адсорбуються клітинами крові і тому залишаються в організмі пацієнта після плазмаферезу.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапія на основі сорбентів

В останні роки спостерігається підвищений інтерес до використання сорбентів в екстракорпоральному лікуванні тяжкої гепаторенальної недостатності та сепсису. Оскільки багато токсинів, що накопичуються в органах і тканинах за цих патологічних станів (наприклад, жовчні кислоти, білірубін, ароматичні амінокислоти, жирні кислоти), хоча й є речовинами із середньою молекулярною масою, мають гідрофобні властивості та циркулюють у крові у вигляді комплексу з альбуміном, ці продукти метаболізму, пов'язані з білками, є причиною розвитку та підтримки дисфункції органів, що спостерігається при печінковій недостатності. Використання традиційних методів діалізної терапії не дозволяє видаляти з плазми токсини, пов'язані з білками, оскільки ці методи забезпечують контроль лише водорозчинних молекул, і використання сорбційних методів, особливо в поєднанні з методами ЗПТ, цілком виправдане для видалення гідрофобних комплексів, пов'язаних з альбуміном, а також водорозчинних речовин.

Сорбенти поділяються на дві великі групи: специфічні та неспецифічні. Сорбенти першої групи використовують спеціально підібрані ліганди або антитіла, що забезпечують високу цільову специфічність. Неспецифічна адсорбція базується на використанні активованого вугілля та іонообмінних смол, які мають здатність зв'язувати токсини та гідрофільні властивості. Ці речовини характеризуються високою адсорбційною здатністю (>500 м2/г), а їх виробництво є менш витратним. Хоча спочатку клінічне використання сорбентів було ускладнене частим виникненням лейкопенії та тромбоцитопенії, останні вдосконалення конструкції та поява біосумісних покриттів відродили інтерес до цієї допоміжної методики очищення крові.

Поява нових молекул, здатних прикріплювати медіатори сепсису до своєї поверхні, призвела до розробки екстракорпоральних методик, заснованих на принципі комбінованої плазмової фільтрації та адсорбції. Для цього використовується плазмовий фільтр, потім плазма пропускається через картридж із синтетичною смолою, яка має підвищені адсорбційні властивості, перш ніж повернутися в кровотік. Експериментальні дослідження показали можливість значного зниження концентрації медіаторів запалення за допомогою цієї методики, підвищення імуномодулюючого ефекту та рівня виживання. Використання методики в клініці поки що дуже обмежене, але попередні результати досліджень досить обнадійливі.

Ще однією технологією на основі сорбентів є гемоліподіаліз, у якому використовується діалізний розчин, насичений ліпосомами та що складається з подвійного шару фосфоліпідів зі сферичною структурою та включеннями молекул вітаміну Е. Розчин, що омиває ліпосоми, містить вітамін С та електроліти. Цей метод експериментально використовується для видалення жиророзчинних, гідрофобних та зв'язаних з альбуміном токсинів, діагностованих при сепсисі.

Використання спеціальних сорбентів призначене для спеціальних методів лікування. Смоли, покриті поліміксином-B, можуть ефективно зв'язувати ліпополісахариди – медіатори септичного процесу. Використання смол значно знижує вміст ліпополісахаридів у плазмі, покращує гемодинаміку, а також впливає на зниження смертності. Для цього методу значну роль відіграє момент початку терапії. Оскільки неможливо визначити початок септичного синдрому до появи клінічних симптомів, «фактор часу» суттєво впливає на результати лікування.

У 2006 році К. Ронко та його колеги запропонували новий комбінований метод – плазмова фільтрація + адсорбція + діаліз, який, на думку авторів, може мати велике практичне значення в комплексній терапії синдрому поліорганної недостатності та сепсису. Метод базується на поєднанні всіх фізичних механізмів екстракорпорального очищення крові: конвекції, адсорбції та дифузії. Ефективність цього комбінованого методу значно підвищується завдяки виведенню зв'язаних з альбуміном гідрофобних та гідрофільних токсинів безпосередньо з плазми, завдяки послідовним процесам в екстракорпоральному колі, а не з цільної крові.

Лікування печінкової недостатності

Докази участі метаболітів, зв'язаних з альбуміном, у патогенезі поліорганної недостатності у пацієнтів із захворюваннями печінки та необхідність безпечної та біосумісної методики лікування призвели до розробки концепції альбумінового діалізу - молекулярно-адсорбуючої рециркуляційної системи (MARS-терапії). Метою методу є ефективне видалення зв'язаних з альбуміном гідрофобних токсинів та водорозчинних речовин.

Система MARS – це метод, що поєднує ефективність сорбенту, що використовується для видалення молекул, зв'язаних з альбуміном, та біосумісних сучасних мембран для діалізу. Молекули, зв'язані з білком, видаляються вибірково за допомогою альбуміну як специфічного переносника токсинів у крові людини. Таким чином, альбуміновий діаліз – це екстракорпоральна система для заміщення детоксикаційної функції печінки, заснована на концепції діалізу з використанням специфічної мембрани та альбуміну як діалізату. Білок діє як молекулярний сорбент, який безперервно відновлюється шляхом рециркуляції в екстракорпоральному колі. Завдяки «притягувальному» ефекту альбуміну система досягає високого рівня видалення речовин, зв'язаних з альбуміном, таких як жовчні кислоти та білірубін, які не видаляються під час гемофільтрації. Фільтруюча мембрана, що використовується в процесі альбумінового діалізу, завдяки своїм фізико-хімічним характеристикам (здатності взаємодіяти з ліпофільно зв'язаними доменами), дозволяє вивільняти комплекси лігандів альбуміну, присутні в крові. Сама мембрана непроникна для альбуміну та інших цінних білків, таких як гормони, фактори згортання крові, антитромбін III. Дві колони з активованим вугіллям та аніонообмінною смолою як сорбентами, а також діалізатор дозволяють видаляти як зв'язані з білками, так і водорозчинні продукти метаболізму, що робить систему придатною для використання у пацієнтів з гепаторенальною формою.

Перфузію крові через фільтр MARS забезпечує перистальтичний насос апарату штучної нирки. Альбуміновий діалізат, насичений зв'язаними з білком та низькомолекулярними водорозчинними речовинами, направляється у фільтрі MARS до низькопроникного діалізатора, де за допомогою бікарбонатного діалізату видаляються водорозчинні речовини. Через цей елемент може бути проведена ультрафільтрація та корекція кислотно-лужного та електролітного балансу плазми пацієнта. Далі альбуміновий діалізат очищається від зв'язаних з білком молекул шляхом пропускання через колонки з активованим вугіллям та аніонообмінною смолою, після чого регенерований розчин альбуміну знову потрапляє у фільтр MARS. Потік у контурі альбуміну забезпечується перистальтичним насосом монітора MARS. Для перфузії крові необхідний веновенозний доступ. Тривалість лікування залежить від маси тіла пацієнта, розміру використовуваної мембрани MARS (дорослий чи дитячий) та показань до терапії. В середньому його тривалість не перевищує 6-8 годин.

Під час MARS-терапії у більшості пацієнтів як з фульмінантною, так і з декомпенсованою хронічною печінковою недостатністю спостерігаються значні клінічні зміни. Перш за все, це стосується зворотного перебігу печінкової енцефалопатії, стабілізації системної гемодинаміки та покращення функції печінки та нирок. Також спостерігається зменшення інтенсивності шкірного свербіння при первинному біліарному цирозі. Згідно з дослідженнями, синтетичні функції печінки покращуються після застосування альбумінового діалізу.

Перші результати щодо застосування альбумінового діалізу вказують на можливість його застосування у пацієнтів (включаючи дітей) з печінковою недостатністю. Можна припустити, що порівняльні дослідження ефективності MARS-терапії та нової технології Prometheus, яка нещодавно з'явилася на ринку медичного обладнання та базується на принципі фракціонування плазми з використанням мембрани, високопроникної для молекул альбуміну, з подальшою перфузією фільтрату через обмінні смоли, можуть бути надзвичайно цікавими. Публікації про перші результати використання технології Prometheus у лікуванні печінкової недостатності свідчать про досить високу привабливість методу.

Технічні аспекти детоксикації

Судинний доступ для безперервної замісної ниркової терапії

Успіх будь-якої технології екстракорпорального очищення крові та, перш за все, безперервної ЗПТ значною мірою залежить від адекватного судинного доступу. При проведенні безперервної артеріовенозної гемофільтрації для катетеризації артерій та вен використовуються катетери найбільшого діаметра, щоб забезпечити достатній градієнт, що сприяє руху крові по екстракорпоральному колу. Проблема судинного доступу найбільш гостро стоїть, коли необхідно виконати процедуру у новонароджених та дітей першого року життя через малий калібр артерії та вени. У дітей вагою до 5 кг катетеризацію стегнових або пупкових артерій та вен проводять за допомогою однопросвітних зондів від 3,5 до 5 Fr. Використання двопросвітних венозних катетерів полегшило судинний доступ у пацієнтів відділень інтенсивної терапії як під час періодичних, так і безперервних веновенозних процедур. Однак при використанні двопросвітних катетерів ймовірна рециркуляція крові, яка, перевищуючи 20% об'єму кровотоку в екстракорпоральному колі, може призвести до значної гемоконцентрації в ньому, підвищення в'язкості крові, тромбозу фільтра та недостатнього очищення крові. Враховуючи тенденцію рециркуляції крові до збільшення зі збільшенням швидкості кровотоку, відділення інтенсивної терапії не рекомендують проводити процедуру при швидкості кровотоку понад 180-200 мл/хв.

Конфігурація гемофільтрів для безперервної замісної ниркової терапії

Для зменшення втрат артеріовенозного градієнта під час безперервної артеріовенозної гемофільтрації використовуються короткі фільтри невеликого розміру з великою площею перерізу. Для запобігання гемодинамічним порушенням, особливо на початку процедури, необхідно суворо враховувати об'єм первинного заповнення гемофільтра. У новонароджених та дітей з низькою масою тіла зазвичай використовуються фільтри з первинним об'ємом від 3,7 мл до 15 мл, при цьому ефективна площа мембрани не перевищує 0,042-0,08 м2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Гемофільтри з високопроникними мембранами

Для збільшення кліренсу «середніх» молекул під час процедур екстракорпоральної детоксикації у пацієнтів з поліорганною недостатністю та сепсисом використовуються гемофільтри з високопроникними мембранами (до 100 кДа). Результати перших експериментальних та клінічних досліджень свідчать про достовірне збільшення елімінації медіаторів запалення, а кліренси цих речовин при використанні високопроникних мембран є подібними за конвекційним та дифузійним принципами масопереносу. Рандомізоване проспективне дослідження, що порівнювало ефективність використання високопроникних та стандартних мембран гемофільтрів у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю та сепсисом, не показало зниження концентрації альбуміну через 48 годин після початку процедури в обох групах пацієнтів. Також до кінця першого дня спостерігався значно кращий кліренс IL-6 та IL-1 у групі пацієнтів, які отримували високопористі фільтри.

Для остаточних висновків щодо доцільності використання гемофільтрації з високопроникними фільтрами необхідно всебічно оцінити результати клінічних випробувань та перших рандомізованих проспективних досліджень, які зараз проводяться у провідних клініках Західної Європи.

Рішення для безперервної замісної ниркової терапії

Технологія безперервної ЗПТ вимагає обов'язкового використання збалансованих замісних електролітних розчинів для повної або часткової компенсації об'єму видаленого ультрафільтрату. Крім того, при проведенні безперервного гемодіалізу та гемодіафільтрації необхідно використовувати діалізуючі розчини. Наразі для заміщення використовуються двокомпонентні бікарбонатні розчини, враховуючи можливі порушення гемодинаміки та метаболічних показників при використанні ацетатних або лактатних буферів. Для досягнення конкретних метаболічних цілей (корекція ацидозу або електролітного дисбалансу) склад замісних розчинів значно варіюється. Однак заводські розчини, що містять бікарбонат, ще не набули широкого поширення в нашій країні, і за певних правил та обережності можна успішно використовувати однокомпонентні, лактатзамісні та діалізуючі розчини.

Антикоагуляція

Будь-які методи екстракорпорального очищення крові вимагають застосування антикоагулянтної терапії для запобігання утворенню тромбів у колі. Недостатня антикоагуляція спочатку призводить до зниження ефективності терапії, що пов'язано зі зменшенням швидкості ультрафільтрації та кліренсу речовин, а згодом до фільтраційного тромбозу, що спричиняє небажану крововтрату, збільшення часу ЗПТ та значного збільшення вартості лікування. З іншого боку, надмірна антикоагулянтна терапія може спричинити серйозні ускладнення, насамперед кровотечі, частота яких сягає 25%.

У клінічних умовах нефракціонований гепарин є найбільш широко використовуваним антикоагулянтом. До переваг використання цього препарату належать стандартизація методу, простота застосування, відносна дешевизна та можливість адекватного контролю дози антикоагулянту за допомогою доступних тестів. Однією з важливих переваг гепарину є можливість швидкої нейтралізації його дії протаміну сульфатом. Незважаючи на те, що гепарин продовжує залишатися найчастіше використовуваним антикоагулянтом, його застосування часто пов'язане з високим ризиком кровотечі. Більше того, доведено відсутність прямого зв'язку між частотою її розвитку та абсолютною кількістю введеного антикоагулянту. Частота геморагічних ускладнень значною мірою визначається балансом коагуляційної та антикоагуляційної систем у пацієнтів різних груп, а також варіабельністю періоду напіввиведення гепарину.

Здатність швидко зв'язуватися з гепарином та нейтралізувати його активність за допомогою протаміну сульфату лягла в основу методу регіональної антикоагуляції. Під час процедури ЗПТ гепарин вводять перед фільтром для запобігання його тромбозу, а необхідну дозу протаміну – після фільтра, з суворим контролем антикоагуляції в екстракорпоральному колі. Цей метод знижує ризик геморагічних ускладнень. Однак при його використанні не можна виключати гепарин-індуковану тромбоцитопенію, а також алергічні реакції на введення протаміну сульфату та розвиток гіпотензії, бронхоспазму та інших проявів, що є надзвичайно небезпечними для пацієнтів відділень інтенсивної терапії.

Регіональна цитратна антикоагуляція знижує ризик кровотечі, але вимагає спеціального методу екстракорпоральної терапії та контролю концентрації іонізованого кальцію. Ця методика дозволяє проводити ефективну антикоагуляцію, але вимагає постійного додавання кальцію до екстракорпорального кола. Крім того, оскільки метаболізм цитрату в печінці, нирках та скелетних м'язах супроводжується продукцією бікарбонату, одним із побічних ефектів цієї методики є розвиток метаболічного алкалозу.

В останні роки поширення набуло використання низькомолекулярних гепаринів, зокрема еноксапарину натрію, надропарину кальцію тощо. Хоча використання низькомолекулярних гепаринів (молекулярна маса близько 5 кДа) дещо знижує ризик розвитку геморагічних ускладнень, їх вартість значно вища порівняно з гепарином, а їх застосування вимагає спеціального, дорожчого моніторингу. Ці препарати мають виражений кумулятивний ефект, і їх слід застосовувати з великою обережністю, особливо при безперервній ЗПТ.

Новим методом, що дозволяє надійно знизити дози антикоагулянтів під час ЗПТ у пацієнтів з високим ризиком кровотечі, є модифікація екстракорпорального контуру за методикою, розробленою в Науковому центрі серцево-судинної хірургії імені А.Н. Бакульова Російської академії медичних наук. Використання екстракорпорального контуру з внутрішньовенними катетерами, обробленими гепарином за спеціальною технологією, дозволяє не використовувати системну антикоагуляцію під час процедури. При цьому зберігається ефективна робота фільтра, підвищується тромборезистентність контуру та знижується ризик геморагічних ускладнень у пацієнтів із синдромом поліорганної недостатності.

Наразі вчені працюють над створенням атромбогенних гемофільтрових мембран, кров'яних ліній та катетерів, покритих гепарином.

Пацієнтам з тяжкою тромбоцитопенією та коагулопатією проводиться ЗПТ без системної антикоагуляції, але тривалість безперервних процедур обмежена 12-18 годинами.

Протягом останніх кількох десятиліть відбулися величезні зміни у підході до методів детоксикації в післяопераційному періоді у хірургічних хворих. Це пов'язано з доведеною ефективністю еферентних методів при низці патологічних станів, появою багатьох нових, зокрема гібридних, технологій лікування, а також з прогресом у результатах комплексної інтенсивної терапії. Звичайно, найближчим часом слід очікувати нових багатоцентрових рандомізованих досліджень, спрямованих на визначення видів екстракорпоральної детоксикації, використання яких буде найбільш ефективним для вирішення конкретних проблем у певних клінічних ситуаціях. Це відкриє шлях до ширшого використання методів детоксикації відповідно як до «ренальних», так і до «екстраренальних» показань. Результати таких досліджень допоможуть визначити найбільш виправданий час початку використання екстракорпорального очищення крові, його «дозу» та ефективність залежно від конкретного методу терапії у критично хворих пацієнтів, включаючи тих, хто переніс великі реконструктивні операції.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]