Плазмаферез і плазмообменом методики

Терапевтичний плазмообмен і плазмаферез - ефективні методики екстракорпоральної детоксикації та визнані методи лікування токсин-пов'язаних захворювань.

Плазмообмен - одноетапна процедура, в процесі якої плазма фільтрується через високопористий фільтр або піддається центрифугированию для видалення субстанцій з великою молекулярною вагою або молекул, пов'язаних з білком. У свою чергу плазмофільтрат заміщається альбуміном (20% обсягу) і свіжозамороженої плазмою (80% обсягу).

Плазмаферез - двоетапна процедура, в ході якої відфільтрована плазма піддається подальшій обробці за допомогою адсорбційної методики, після чого повертається в кровотік хворого. Терапевтичний плазмообмен і плазмаферез рекомендують для фільтрації субстанцій з молекулярною вагою> 15 000 дальтон. Ці речовини важче видалити за допомогою традиційних методів ЗПТ: гемодіалізу або гемофільтрації. Приклади таких субстанцій - імунні комплекси (молекулярна маса> 300kD); імуноглобуліни (наприклад, IgG з молекулярної масою 160 kD); кріоглобуліни; ендотоксин (молекулярна маса. Від 100 до 2400х103 дальтон) і ліпопротеїни (молекулярна маса 1,3х106 дальтон).

Величину планованого плазмообмена розраховують на підставі передбачуваного обсягу циркулюючої плазми пацієнта: [обсяг циркулюючої плазми = (0,065хмасса тіла в кг) х (1-гематокрит в об.%)]. Доцільно обмінювати за процедуру не менше одного об'єму циркулюючої плазми, з неодмінним заміщенням фільтрату свіжозамороженої донорської плазмою.

Плазмообменом терапія показана при посттрансфузійні або постперфузі-онном гемолизе, постішемічному синдромі (міоглобінемія), при кризі відторгнення з високим титром антитіл в посттрансплантаційному періоді. Крім того, може бути застосована в комплексній інтенсивній терапії важкого сепсису і печінкової недостатності. Ця методика може ефективно скоротити концентрацію широкого спектру прозапальних медіаторів в плазмі хворих з синдромом системної запальної реакції і значно поліпшити показники гемодинаміки при відсутності будь-яких змін перед- і післянавантаження. Незважаючи на позитивні моменти плазмообменом терапії до істотного зниження летальності у хворих сепсисом ця методика не призводить.

Застосування високооб'ємну плазмообмена при печінковій недостатності не впливає на показники летальності пацієнтів, але стабілізує параметри кровообігу і знижує ІНТРАКРАНІАЛЬНОГО тиск. Терапевтичний плазмообмен здатний видаляти пов'язані з альбуміном макромолекулярні субстанції, такі, як ендотоксини, бензодіазепіни, індол, феноли, білірубін, ароматичні амінокислоти, жовчні кислоти і ін. Однак і високооб'ємну плазмаферез не позбавлений побічних ефектів, до яких, перш за все, слід віднести розвиток анафілактоїдних реакцій і небезпека потенційного інфікування хворого через донорську плазму. Крім того, серйозними недоліками методики служать неселективних і можливість видалення субстанцій тільки з невеликим об'ємом розподілу в організмі.

Лікування, як правило, включає 1-4 процедури. Сеанси проводять щодня або через 1-2 дня. При плазмаферезе, як правило, за одну процедуру заміщають 700-2500 мл плазми. Як заміщає розчину використовують 5 або 10% розчин альбуміну, а також СЗП, колоїди. Найкращою замісної середовищем вважають СЗП, повністю зберігає лікувальні властивості після відтавання. Вводити внутрішньовенно спеціальні розчини починають до плазмаферезу і продовжують під час процедури. Після закінчення плазмаферезу обсяг введених розчинів повинен бути не менше обсягу вилученої плазми, а за кількістю введених білків - перевищувати не менше ніж на 10 г, що відповідає приблизно 200 мл плазми.

[1], [2], [3], [4], [5]

Механізм дії

Видалення з організму хворого плазми, яка містить широкий спектр токсичних метаболітів, сприятливо впливає на функцію всіх життєво важливих органів і систем. Детоксикаційний ефект залежить від обсягу замещенной плазми. При плазмаферезе найбільшою мірою досягається елімінація речовин, зосереджених головним чином в судинному руслі, т е тих речовин, фізико-хімічні властивості яких лише в слабкому ступені або зовсім не дозволяють їм проникати у внутрішньоклітинний сектор. Це перш за все характерно для великомолекулярних метаболітів типу міоглобіну, білків, а також для більшості молекул середньої маси, особливо поліпептидів.

Очікуваний ефект плазмаферезу

Видалення з крові широкого спектра токсичних речовин, в першу чергу великомолекулярних, - потужний засіб профілактики і лікування гострої ниркової і ПОН. Токсичніметаболіти низькою молекулярної маси рівномірно розподілені у позаклітинному (судинному і интерстициальном) і клітинному секторах, тому зниження їх концентрації в крові незначно. Детоксикація організму і внутрішньовенне введення лікувальних білкових розчинів стабілізують гомеостаз, нормалізують транспортну функцію крові та її агрегатний стан, покращують внутріорганную мікроциркуляцію і внутрішньоклітинний метаболізм. Виведення з організму з плазмою фібринолітичноїактивності речовин і внутрішньовенне введення СЗП вважають ефективним засобом боротьби з фібрінолізним кровотечею.

У зв'язку з зазначеними особливостями плазмаферезу застосовують в основному в соматогенной фазі гострих отруєнь для лікування ендотоксикозу. У токсикогенной фазі плазмаферез не підходить як універсальний метод детоксикації (подібно ГД або гемосорбції [ГС]), оскільки багато екзотоксіканти адсорбуються клітинами крові і тому після плазмаферезу залишаються в організмі хворого.

[6], [7], [8]

Терапія на основі сорбентів

В останні роки зріс інтерес до використання сорбентів при екстракорпоральному лікуванні важкої печінково-ниркової недостатності та сепсису. Оскільки багато токсинів, які накопичуються в органах і тканинах при цих патологічних станах (наприклад, жовчні кислоти, білірубін, ароматичні амінокислоти, жирні кислоти) хоча і є субстанціями із середнім молекулярною вагою, мають гідрофобні властивості і циркулюють в крові у вигляді комплексу з альбуміном. Ці пов'язані з білком продукти метаболізму спричиняють розвиток і збереження дисфункції органів, що спостерігається при недостатності печінки. Застосування традиційних методів діалізної терапії не дозволяє видалити з плазми пов'язані з білками токсини, оскільки ці методики забезпечують контроль тільки водорозчинних молекул, а використання сорбційних методик, тим більше в комбінації з методами ЗПТ, цілком виправдано для видалення пов'язаних з альбуміном гідрофобних комплексів, а також водорозчинних субстанцій.

Сорбенти поділяють на дві великі групи: специфічні і неспецифічні. У сорбентах першої групи використовуються спеціально підібрані ліганди або антитіла, що забезпечують високу цільову специфічність. Неспецифічна адсорбція заснована на застосуванні деревного вугілля і іонообмінних смол, що володіють можливістю зв'язування токсинів і гідрофільними властивостями. Ці речовини характеризуються високою адсорбційною здатністю (> 500 м2 / г) і їх виробництво менш дороге. Хоча на перших порах клінічного застосування сорбентів перешкоджали нерідко виникають лейкопенія і тромбоцитопенія, недавні удосконалення конструкції і поява біосумісних покриттів відродили інтерес до цієї допоміжної методикою очищення крові.

Поява нових молекул, здатних приєднувати до своєї поверхні медіатори сепсису, призвело до розвитку екстракорпоральних методик, заснованих на принципі об'єднаної фільтрації плазми і адсорбції. З цією метою застосовують плазмофільтр, потім плазму до повернення в кровотік пропускають через картридж з синтетичною смолою, яка володіє підвищеними адсорбційними властивостями. Експериментальні дослідження показали можливість істотного зниження концентрації медіаторів запалення за допомогою цієї методики, збільшення иммуномодулирующего ефекту і показника виживання. Застосування методики в клініці поки досить обмежена, але попередні результати досліджень досить обнадійливі.

Ще одна технологія, заснована на сорбентах, - гемоліподіаліз, при якому застосовують діалізірующей розчин, насичений липосомами і складається з подвійного шару фосфоліпідів зі сферичною структурою і включеннями молекул вітаміну Е. Розчин, що омиває ліпосоми, містить вітамін С і електроліти. Цю методику експериментально застосовують для видалення жиророзчинних, гідрофобних і альбумін-пов'язаних токсинів, діагностованих при сепсисі.

Використання специфічних сорбентів призначене для спеціальних методів лікування. Смоли з покриттям з поліміксину-В можуть ефективно пов'язувати ліпополісахариди - медіатори септичного процесу. Застосування смол значно знижує вміст липополисахаридов в плазмі, покращує гемодинаміку, а також впливає на зниження летальності. Для даної методики істотну роль грає момент початку терапії. Оскільки неможливо визначити початок септичного синдрому до моменту появи клінічних симптомів, то «фактор часу» істотно впливає на результати лікування.

У 2006 р К. Ронко з колегами була запропонована нова комбінована методика - плазмофільтрація + адсорбція + діаліз, яка, за даними авторів, може мати велике практичне значення при комплексній терапії синдрому поліорганної недостатності та сепсису. В основі методики - поєднання всіх фізичних механізмів екстракорпорального очищення крові: конвекція, адсорбція і дифузія. Істотно підвищує ефективність цього комбінованого методу елімінація пов'язаних з альбуміном гідрофобних і гідрофільних токсинів безпосередньо з плазми, завдяки послідовним процесам в екстракорпоральному контурі, а не з цільної крові.

Лікування печінкової недостатності

Докази участі альбумін-пов'язаних метаболітів в патогенезі поліорганної недостатності у пацієнтів із захворюваннями печінки і необхідність в безпечної та біосумісною техніці лікування привели до розвитку концепції альбумінового діалізу - молекулярної адсорбирующей рециркулирующим системи (МАРС-терапія). Метою методу є ефективне видалення пов'язаних з альбуміном гідрофобних токсинів і водорозчинних субстанцій.

Система МАРС - метод, що поєднує в собі ефективність сорбенту, використовуваного для елімінації пов'язаних з альбуміном молекул, і біосумісних сучасних діалізних мембран. Видалення пов'язаних з білком молекул відбувається селективно за рахунок використання альбуміну як специфічного носія токсинів в крові людини. Таким чином, білковий діаліз - це екстракорпоральна система для заміщення детоксикаційної функції печінки, в основі якої лежить концепція діалізу з використанням специфічної мембрани і альбуміну в якості діалізата. Білок виступає в ролі молекулярного сорбенту, який відновлюється в безперервному режимі шляхом рециркуляції в екстракорпоральному колі. Завдяки «притягує» ефекту альбуміну система досягає високого рівня елімінації пов'язаних з альбуміном речовин, таких, як жовчні кислоти і білірубін, які залишаються в процесі гемофільтрації. Мембрана фільтра, яка використовується в процесі білкового діалізу, завдяки своїм фізико-хімічними характеристиками (здатність взаємодіяти з ліпофільносвязаннимі доменами), дозволяє вивільняти наявні в крові альбумінові лігандні комплекси. Сама мембрана непроникна для альбуміну та інших цінних білків, таких, як гормони, фактори згортання крові, антитромбін III. Дві колонки з активованим вугіллям і аніонообмінної смолою в якості сорбентів і диализатор дозволяють видаляти як пов'язані з білком, так і водорозчинні продукти метаболізму, роблячи тим самим систему придатною для використання у пацієнтів з Гепаторенальний синдромом.

Перфузію крові через МАРС-фільтр забезпечує перистальтический насос апарату штучної нирки. Білковий діалізірующей розчин, насичений протеїн-пов'язаними і низькомолекулярними водорозчинними речовинами, в МАРС-фільтрі прямує в нізкопроніцаемие диализатор, де за рахунок застосування бикарбонатного діалізірующего розчину видаляються водорозчинні субстанції. Через цей елемент можливе проведення ультрафільтрації, а також корекція кислотно-основного та електролітного балансів плазми пацієнта. Далі відбувається очищення альбумінового діалізірующего розчину від протеїн-пов'язаних молекул при проходженні через колонки з активованим вугіллям і аніонообмінної смолою, після чого регенерований розчин альбуміну знову надходить в МАРС-фільтр. Потік в білковий контурі забезпечує перистальтический насос МАРС-монітора. Для перфузії крові необхідний віно-венозний доступ. Тривалість лікування залежить від маси тіла пацієнта, використовуваного розміру МАРС-мембрани (дорослий або дитячий) та від показань до терапії. В середньому її тривалість не перевищує 6-8 ч.

При проведенні МАРС-терапії відзначають значимі клінічні зміни у більшості хворих як з фульминантной, так і з декомпенсованою хронічною печінковою недостатністю. Перш за все, це стосується реверсії печінкової енцефалопатії, стабілізації системної гемодинаміки, поліпшення функції печінки і нирок. Спостерігають також зменшення інтенсивності свербежу при первинному биллиарной цирозі. За даними досліджень, поліпшуються синтетичні функції печінки після застосування білкового діалізу.

Перші результати щодо застосування білкового діалізу свідчать про можливість його використання у хворих (в тому числі дітей) з печінковою недостатністю. Можна припустити, що надзвичайно цікаві можуть бути порівняльні дослідження ефективності МАРС-терапії та нової, недавно з'явилася на ринку медичної апаратури технології Prometheus, заснованої на принципі фракціонування плазми з використанням мембрани високопроніцаемого для молекул альбуміну з подальшою перфузії фільтрату через обмінні смоли. Публікації про перші результати застосування технології Prometheus в лікуванні печінкової недостатності показують досить високу привабливість методики.

Технічні аспекти детоксикації

Судинний доступ для проведення постійної замісної ниркової терапії

Успіх будь-якої технології екстракорпорального очищення крові і, перш за все, постійної ЗПТ багато в чому залежить від адекватного судинного доступу. При проведенні постійної артеріовенозної гемофільтрації для катетеризації артерії та вени використовують катетери найбільшого діаметра, щоб забезпечити достатній градієнт, що сприяє просуванню крові через екстракорпоральний контур. Проблема судинного доступу найбільш гостро постає при необхідності проведення процедури у новонароджених і дітей першого року життя з причини маленького калібру артерії і вени. У дітей з масою тіла до 5 кг виконують катетеризацію стегнових або пупкових артерій і вен, користуючись однопросветному зондами розміром від 3,5 до 5 Fr. Застосування двопросвічуюча венозних катетерів полегшило судинний доступ у хворих у відділеннях інтенсивної терапії при проведенні як интермиттирующих, так і постійних віно-венозних процедур. Однак при використанні двопросвічуюча катетерів імовірна рециркуляція крові, яка при перевищенні 20% обсягу кровотоку в екстракорпоральному контурі може привести до значної гемоконцентрации в ньому, підвищення в'язкості крові, тромбування фільтра і неадекватною очищення крові. З огляду на тенденцію рециркуляції крові до зростання в міру збільшення швидкості кровотоку, у відділеннях інтенсивної терапії не рекомендують проводити процедуру зі швидкістю течії крові більш 180-200 мл / хв.

Конфігурація гемофільтров для постійної замісної ниркової терапії

Для зниження втрат артеріовенозного градієнта при проведенні постійної артеріовенозної гемофільтрації використовують короткі фільтри невеликого розміру з великою площею секційного перетину. Для профілактики гемодинамічних порушень, особливо на початку процедури, необхідно строго враховувати обсяг первинного заповнення гемофільтров. У новонароджених і дітей з малою масою тіла зазвичай застосовують фільтри з первинним об'ємом від 3,7 мл до 15 мл, при цьому ефективна площа мембрани не перевищує 0,042-0,08 м2.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Гемофільтров з високопроніцаемого мембранами

З метою збільшення кліренсу «середніх» молекул при проведенні процедур екстракорпоральної детоксикації у пацієнтів з поліорганною недостатністю та сепсисом використовують гемофільтров з високопроніцаемого мембранами (до 100 кБ). Результати перших експериментальних і клінічних досліджень свідчать про достовірне збільшення елімінації медіаторів запалення, причому кліренси цих субстанцій при використанні високопроникних мембран подібні при конвекційному і диффузионном принципах масопереносу. Рандомізоване проспективне дослідження в порівнянні з ефективністю використання високопроникних і стандартних мембран гемофільтров у хворих на гостру ниркову недостатність і сепсис показало відсутність зниження концентрації альбуміну через 48 годин від початку процедури в обох групах пацієнтів. Також спостерігали суттєво кращий кліренс IL-6 і IL-1 до кінця першої доби в групі хворих, для лікування яких застосовувалися високопористі фільтри.

Для остаточних висновків про доцільність застосування гемофільтрації з використанням високопроникних фільтрів слід комплексно оцінити результати клінічних випробувань і перших рандомізованих проспективних досліджень, які в даний час проводять в провідних клініках західної Європи.

Розчини для постійної замісної ниркової терапії

Технологія постійної ЗПТ вимагає обов'язкового використання збалансованих заміщають електролітних розчинів для того, щоб повністю або частково компенсувати обсяг віддаленого ультрафильтрата. Крім того, при здійсненні продовжених гемодіалізу і гемодіафільтрації необхідне застосування діалізірующего розчинів. В даний час застосовують двох-компонентні бікарбонатні розчини для заміщення, з огляду на можливі порушення гемодинаміки і метаболічних показників при використанні ацетатного або лактатного буферів. Для досягнення специфічних метаболічних цілей (корекція ацидозу або електролітного дисбалансу) склад заміщають розчинів істотно відрізняється. Однак фабрично виготовлені бікарбонат-містять розчини не отримали поки досить широкого поширення в нашій країні, і при дотриманні певних правил і обережності можна з успіхом застосовувати і однокомпонентні, лактатная заміщають і діалізуючі розчини.

Антикоагуляція

Будь-які методи екстракорпорального очищення крові вимагають використання антикоагулянтної терапії для профілактики тромбоутворення в контурі. Неадекватна антикоагуляція веде спочатку до зменшення ефективності терапії, що пов'язано зі зниженням швидкості ультрафільтрації та кліренсу речовин, а в подальшому - до тромбування фільтра, приводячи до небажаної втрати крові, збільшення часу ЗПТ, а також суттєвого підвищення вартості лікування. З іншого боку, надмірна антикоагулянтна терапія може бути причиною виникнення серйозних ускладнень, і перш за все кровотечі, частота якого досягає 25%.

У клінічних умовах найбільшого поширення в якості антикоагулянту отримав нефракціонований гепарин. Перевагами використання цього препарату служать стандартність методики, зручність застосування, відносна дешевизна і можливість проведення адекватного моніторування дози антикоагулянту за допомогою доступних тестів. Одне з важливих переваг гепарину - можливість здійснення швидкої нейтралізації його дії протамин сульфатом. Незважаючи на те що гепарин продовжує залишатися найбільш часто вживаним антикоагулянтом, використання його нерідко пов'язане з високим ризиком розвитку кровотечі. Причому було доведено відсутність прямої залежності між частотою його розвитку і абсолютною кількістю введеного антикоагулянту. Частота геморагічних ускладнень багато в чому визначається балансом згортання і протизгортаючої систем у хворих різних груп, а також варіабельністю періоду напіввиведення гепарину.

Можливість швидкого зв'язування гепарину і нейтралізації його активності протамин сульфатом лягло в основу методу регіональної антикоагуляції. В процесі проведення процедури ЗПТ гепарин вводять перед фільтром для запобігання його тромбування, а необхідну дозу протаміну - після фільтра, з чітким контролем антикоагуляції в екстракорпоральному контурі. Цей метод знижує ризик розвитку геморагічних ускладнень. Однак при його застосуванні не можна виключати гепарин-індуковану тромбоцитопенію, а також алергічні реакції на введення протамін сульфату і розвиток гіпотонії, бронхоспазму та інших проявів, які вкрай небезпечні для хворих відділень інтенсивної терапії.

Регіонарна цитратна антикоагуляція знижує ризик виникнення кровотечі, але вимагає використання спеціального способу проведення екстракорпоральної терапії і контролю концентрації іонізованого кальцію. Ця методика дозволяє досягти ефективної антикоагуляції, але вимагає постійного додавання кальцію в екстракорпоральний контур. Крім того, оскільки метаболізм цитрату в печінці, нирках і скелетних м'язах супроводжується виробленням бікарбонату, одним з побічних ефектів цієї методики є розвиток метаболічного алкалозу.

В останні роки набуло поширення застосування НМГ, зокрема еноксапарину натрію, надропаріна кальцію і ін. Хоча використання НМГ (молекулярна маса близько 5 кДа) дещо знижує ризик розвитку геморагічних ускладнень, вартість їх в порівнянні з гепарином значно вище, і застосування вимагає спеціального більш дорогого моніторингу. Ці препарати мають виражений кумулятивний ефект, і використовувати їх особливо при постійній ЗПТ слід з великою обережністю.

Новий метод, що дозволяє достовірно знизити дози антикоагулянтів при проведенні ЗПТ у пацієнтів з високим ризиком розвитку кровотечі, - модифікація екстракорпорального контуру за методикою, розробленою в Науковому центрі серцево-судинної хірургії ім. А.Н. Бакулєва РАМН. Використання екстракорпорального контуру з внутрішньовенними катетерами, обробленого гепарином за спеціальною технологією, дає можливість не застосовувати системну антикоагуляція під час процедури. При цьому сохраненяется ефективна робота фільтра, збільшується тромборезістентность контуру і знижується ризик геморагічних ускладнень у пацієнтів з синдромом поліорганної недостатності.

В даний час вчені працюють над створенням атромбогенной мембран гемофільтров, Кровопровідні магістралей і катетерів, покритих гепарином.

Пацієнтам з вираженою тромбоцитопенією, коагулопатіями проводять ЗПТ без системної антикоагуляції, однак при цьому обмежують тривалість постійних процедур до 12-18 год.

За останні кілька десятиліть відбулися величезні зміни в підході до методів детоксикації в післяопераційному періоді у хірургічних хворих. Це пов'язано з доведеною ефективністю застосування еферентних методів при цілому ряді патологічних станів, появою безлічі нових, в тому числі гібридних, технологій лікування і намітився певний прогрес в результатах комплексної інтенсивної терапії. Звичайно, в найближчому майбутньому слід очікувати проведення нових багатоцентрових рандомізованих досліджень, спрямованих на визначення видів екстракорпоральної детоксикації, застосування яких буде найбільш ефективно підходити для вирішення конкретних завдань в певних клінічних ситуаціях. Це відкриє шлях до більш широкого застосування методів детоксикації відповідно як з «нирковими», так і з «внепочечнимі» показаннями. Результати таких досліджень дозволять визначити найбільш виправдане час початку використання екстракорпорального очищення крові, його «дозу» і ефективність в залежності від конкретного способу терапії у критично важких пацієнтів, які перенесли в тому числі великі реконструктивні оперативні втручання.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]