Порушення метаболізму метіоніну

Ряд дефектів метаболізму метіоніну призводить до накопичення гомоцистеїну (та його димеру, гомоцистину) з побічними наслідками, включаючи схильність до тромбозу, вивих кришталика, а також розлади нервової системи та скелета.

Гомоцистеїн є проміжним метаболітом метіоніну; він або реметилюється з утворенням метіоніну, або поєднується із серином у каскаді транссульфурації з утворенням цистатіоніну, а потім цистеїну. Цистеїн потім метаболізується до сульфіту, таурину та глутатіону. Різні дефекти реметилювання або транссульфурації можуть призвести до накопичення гомоцистеїну, який є причиною захворювань.

Першим кроком у метаболізмі метіоніну є його перетворення на аденозилметіонін; для цього потрібен фермент метіонінаденозилтрансфераза. Дефіцит цього ферменту призводить до підвищеного рівня метіоніну, яке не є клінічно значущим, за винятком хибнопозитивних результатів при скринінгу новонароджених на гомоцистинурію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Класична гомоцистинурія

Гомоцистинурія – це захворювання, що виникає внаслідок дефіциту цистатіонін-бета-синтетази, яка каталізує утворення цистатіону з гомоцистеїну та серину, і успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Гомоцистеїн накопичується та димеризується з утворенням дисульфіду гомоцистеїну, який виводиться з сечею. Оскільки реметилювання не порушено, частина зайвого гомоцистеїну перетворюється на метіонін, який накопичується в крові. Надлишок гомоцистеїну сприяє розвитку тромбозу та негативно впливає на сполучну тканину (ймовірно, впливаючи на фібрилін), особливо на очі та скелет; негативний вплив на нервову систему може бути наслідком тромбозу та прямого впливу.

Артеріальна та венозна тромбоемболія може виникнути в будь-якому віці. У багатьох спостерігається ектопія кришталика (підвивих кришталика), розумова відсталість та остеопороз. Пацієнти можуть мати марфаноподібний фенотип, навіть якщо вони зазвичай невисокого зросту.

Діагноз ставиться шляхом неонатального скринінгу на підвищений рівень метіоніну в сироватці крові; підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі підтверджує діагноз. Також використовуються ферментні аналізи у фібробластах шкіри. Лікування включає дієту з низьким вмістом метіоніну плюс високі дози піридоксину (кофактора цистатіонінсинтетази) 100–500 мг перорально один раз на день. Оскільки приблизно половина пацієнтів реагують на високі дози піридоксину окремо, деякі клініцисти не обмежують прийом метіоніну цим пацієнтам. Бетаїн (триметилгліцин), який посилює реметилювання, також може допомогти знизити рівень гомоцистеїну; доза становить 100–120 мг/кг перорально двічі на день. Також призначається фолієва кислота 500–1000 мкг один раз на день. Інтелектуальний розвиток нормальний або близький до нормального, якщо лікування розпочато рано.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Інші форми гомоцистинурії

Різні дефекти процесу реметилювання можуть призвести до гомоцистинурії. До дефектів належать дефіцит метіонінсинтази (MS) та MC-редуктази (MCP), недостатнє споживання метилкобаламіну та аденозилкобаламіну, а також дефіцит метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR, яка необхідна для утворення 5-метилентетрагідрофолату, що є необхідним для дії метіонінсинтази). Оскільки рівень метіоніну не підвищений при цих формах гомоцистинурії, вони не виявляються під час неонатального скринінгу.

Симптоми подібні до симптомів інших форм гомоцистинурії. Крім того, дефіцит МС та MCP пов'язаний з неврологічними порушеннями та мегалобластною анемією. Клінічні прояви дефіциту MTHFR варіюються, включаючи розумову відсталість, психоз, слабкість, атаксію та спастичність.

Діагноз дефіциту МС та МСР підказується наявністю гомоцистинурії та мегалобластної анемії та підтверджується ДНК-тестуванням. За наявності дефектів кобаламіну відзначаються міжрегіональна анемія та метилмалонова ацидемія. Дефіцит MTHFR діагностується за допомогою ДНК-тестування.

Замісна терапія проводиться гідроксикобаламіном 1 мг внутрішньом'язово один раз на день (у пацієнтів з дефектом МС, МЦП та кобаламіну) та фолієвою кислотою в дозах, як при класичній гомоцистинурії.

Цистатіонінурія

Це захворювання спричинене дефіцитом цистатіонази, яка перетворює цистатіонін на цистин. Накопичення цистатіоніну призводить до посиленого виведення з сечею, але клінічних проявів немає.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Дефіцит сульфітоксидази

Сульфітоксидаза перетворює сульфіт на сульфат на заключному етапі деградації цистеїну та метіоніну; для цього потрібен кофактор молібден. Дефіцит ферменту або кофактора викликає подібні клінічні прояви; обидва успадковуються аутосомно-рецесивно. У найважчих формах клінічні прояви розвиваються в неонатальному періоді та включають судоми, гіпотонію та міоклонус, що прогресують до ранньої смерті. У пацієнтів з легшими формами можуть розвинутися клінічні прояви, що нагадують церебральний параліч, і можуть мати хореоподібні рухи. Діагноз ставиться на основі підвищеного рівня сульфіту в сечі та підтверджується вимірюванням рівня ферментів у фібробластах та рівня кофактора в тканині печінки. Лікування є підтримуючим.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]