Проведення клінічних досліджень при остеоартрозі: OMERACT III

Різні ревматологічні та неревматологічні організації (наприклад, EULAR, FDA, SADOA, ORS) опублікували рекомендації щодо розробки клінічних випробувань остеоартриту. Наразі найширше використовуваними рекомендаціями є «Показники результатів у клінічних випробуваннях артриту» (OMERAC III) та рекомендації Товариства дослідження остеоартриту (ORS) щодо розробки та проведення клінічних випробувань при остеоартриті.

Рекомендації щодо дизайну клінічних випробувань при остеоартриті (за Bellamy N., 1995)

Рекомендації	Індикатор
EULAR 1	Індекс тяжкості остеоартриту колінного та кульшового суглобів (Лекена) Загальна оцінка стану пацієнта дослідником Біль на ВАШУ думку Загальна оцінка стану пацієнта самим пацієнтом Час подолання певної відстані (у разі гонартрозу - час підйому на один прольот сходів)
FDA 2	Набряк Почервоніння шкіри над суглобом Біль при пальпації Біль у стані спокою або при русі Діапазон рухів Час, необхідний для подолання певної відстані або підйому на один прольот сходами Оцінка стану пацієнта дослідником у день візиту Оцінка пацієнтом свого стану в день візиту
САДОА 3	ВАШ Функціональний індекс (W0MAC або Lequesne) Індекс Дойла Зниження рухливості суглобів Час, необхідний для подолання певної відстані або підйому на один прольот сходами Вживання знеболювальних та/або НПЗЗ Кількість загострень протягом певного періоду часу (особливо наявність випоту в колінному суглобі) Загальна оцінка ефективності лікування пацієнтами Загальна оцінка ефективності лікування дослідником Якість життя

Примітка. ¹ EULAR - Європейська ліга боротьби з ревматизмом. ² FDA - Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами. ³ SADOA - Препарат повільної дії при остеоартриті.

Головним результатом першої конференції OMERACT (OMERACT I), яка відбулася в 1992 році, стала розробка рекомендацій щодо проведення клінічних випробувань при ревматоїдному артриті. Ці рекомендації лягли в основу критеріїв покращення стану при ревматоїдному артриті, що з'явилися пізніше. Під час наступної конференції, OMERACT II, розглядалися питання вимірювання токсичності препаратів, що використовуються при лікуванні ревматичних захворювань, оцінки якості життя пацієнтів з ревматичним профілем, а також питання фармакоекономіки. Результатом третьої конференції OMERACT (1996) стала розробка рекомендацій щодо проведення клінічних випробувань при остеоартрозі та остеопорозі.

З усього вищесказаного видно, що рух OMERACT вийшов за межі вивчення ревматоїдного артриту, що спочатку відобразилося в його назві. Тому було запропоновано перейменувати його на OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Результати в ревматології), а після включення остеопорозу - на OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Результати в клінічних випробуваннях опорно-рухового апарату). Головним чином через милозвучність першої абревіатури було вирішено зберегти назву OMERACT.

Ще до початку конференції учасникам було запропоновано заповнити анкети для визначення параметрів, які потенційно можуть слугувати критеріями ефективності в клінічних випробуваннях остеоартрозу. Потім було запропоновано ще одну анкету, в якій учасникам було запропоновано ранжувати параметри за важливістю залежно від локалізації остеоартрозу (колінні, кульшові, кистьові суглоби та генералізований остеоартроз), класу препаратів, що досліджуються (симптоматичні або модифікуючі структуру хряща), та класу параметрів (клінічні, інструментальні та біологічні маркери). Друге завдання виявилося складним, оскільки до секретаріату конференції було повернуто лише 15 заповнених анкет.

Вже під час OMERACT III учасники конференції мали запропонувати перелік показників для включення до:

• основний перелік критеріїв ефективності (обов'язковий для клінічних випробувань III фази у пацієнтів з остеоартритом колінного, кульшового та кистьового суглобів);
• додатковий перелік критеріїв ефективності (тобто тих, які можуть бути включені до основного в майбутньому);
• перелік критеріїв, які не будуть включені ні до основних, ні до додаткових критеріїв.

Після оголошення результатів голосування виникло кілька важливих питань, які потребували вирішення:

1. Чи є генералізований остеоартрит окремим об'єктом клінічних досліджень, відмінним від інших форм захворювання? (Резолюція – генералізований остеоартрит не слід розглядати як об'єкт клінічних досліджень у майбутньому).
2. Чи визначає час початку дії досліджуваного препарату необхідність різних критеріїв ефективності? (Розв'язуюча здатність – час початку дії визначає, коли проводити тестування, а не що саме.)
3. Чи вимагають дослідження ефективності «простих» анальгетиків та НПЗЗ різних критеріїв? (Роздільна здатність – групи критеріїв однакові, але методи їх визначення можуть відрізнятися).
4. Чи повинні критерії ефективності бути різними для препаратів, що модифікують симптоми, та препаратів, що модифікують структуру? (Рішення – групи показників, включені до основного переліку, мають бути однаковими).
5. Очікується, що біологічні маркери стануть важливою частиною протоколу клінічних випробувань остеоартриту в майбутньому, але наразі недостатньо переконливих даних щодо важливості біологічних маркерів в оцінці ефективності лікування у пацієнтів, а також їх прогностичного значення для остеоартриту.
6. Було визнано, що жоден з існуючих методів оцінки якості життя не продемонстрував переваг над іншими. Було відзначено важливість оцінки якості життя при проведенні клінічних випробувань при остеоартрозі. (Резолюція - не включати оцінку якості життя до основного переліку критеріїв ефективності, але рекомендувати її використання при проведенні випробувань III фази тривалістю не менше 6 місяців; у наступні 3 - 5 років визначити роль показника якості життя при проведенні клінічних випробувань).
7. Було зазначено, що не можна виключати використання в майбутньому критеріїв, які не були включені до основного та додаткових переліків, при вивченні ефективності новостворених препаратів.
8. Чи слід включати симптом скутості до будь-якого зі списків критеріїв ефективності; чи належать біль та скутість до однієї групи показників; чи розуміють пацієнти з остеоартритом концепцію скутості; якою мірою існуючі методи здатні оцінити скутість? (Резолюція - для оцінки скутості у пацієнтів з остеоартритом коліна або кульшового суглоба слід використовувати індекс WOMAC або Lequesne).
9. Обговорювалося питання інформативності показника «загальної оцінки лікаря» в клінічних випробуваннях у пацієнтів з остеоартритом (аналогічне питання обговорювалося під час OMERACT I щодо ревматоїдного артриту); незважаючи на те, що лише 52% учасників конференції висловилися за включення його до основного переліку критеріїв ефективності, показник не був виключений.

Уподобання учасників OMERACT III щодо критеріїв ефективності клінічних випробувань III фази у пацієнтів з гонартрозом, коксартрозом та остеоартритом суглобів кисті (за даними Bellamy N. et al., 1997)

Індикатор	Кількість людей, які проголосували «за» включення, %		Кількість людей, які проголосували «проти» включення до обох списків, %	Загальна кількість виборців
	До основного списку	До додаткового списку
Біль	100	0	0	75
Фізична функція	97	1	1	76
Візуалізація*	92	7	1	76
Загальна оцінка пацієнтом	91	1	1	75
Загальна оцінка лікаря	52	21 рік	27	73
Якість життя	36	58	6	69
Ранкова скутість	14	61	25	72
Інше**	13	69	19 років	16
Запалення	8	70	22	74

Примітки: «стандартна рентгенографія; після демонстрації переваг над рентгенографією – інші методи (МРТ, ультразвукове дослідження тощо).» Наприклад, біль при пальпації, активні та пасивні рухи; кількість загострень, біологічні маркери.

Під час складання переліку критеріїв було вирішено включати не самі показники, а їх групи, залишаючи остаточний вибір методу оцінювання за дослідником. Понад 90% учасників конференції OMERACT III висловилися за включення до основного переліку таких показників (або їх груп):

• біль,
• фізична функція,
• загальна оцінка стану пацієнта,
• методи візуалізації (для досліджень тривалістю 1 рік і більше як критерій ефективності та безпеки препаратів, що
  модифікують структуру хряща).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]