Причини та патогенез галактоземії

Галактоземія I типу

Аутосомно-рецесивне захворювання, пов'язане з мутаціями в гені галактозо-1-фосфатуридилтрансферази (GALT). Ген GALT картований на 9p13. На сьогодні описано понад 180 різних мутацій, переважно місенс-мутацій. Найпоширенішими є мутації Q188R та K285N, які разом становлять понад 70% усіх мутантних алелів у європейських популяціях та спричиняють розвиток класичної форми галактоземії. У гені GALT також описано велику кількість як внутрішньоінтронних, так і внутрішньоекзонних нуклеотидних замін, наявність яких, окремо або в різних комбінаціях з мутантними алелями, може впливати на залишкову активність ферменту. Однією з найбільш вивчених внутрішньогенних замін є мутація N314D, так званий варіант Дуарте. Присутність окремого N314D, навіть у гомозиготному стані, зазвичай не призводить до розвитку захворювання, але змінює рівень активності ферменту. Комбінації N314D/нормальний алель та N314D/Q188R зумовлюють 75 та 25% нормальної активності ферментів відповідно. Частота алеля N314D серед здорових осіб у різних популяціях, за даними літератури, становить 6-8%.

Галактоземія II типу

Захворювання успадковується аутосомно-рецесивним типом. У більшості пацієнтів описані мутації в гені GK1, що відповідає 17q24, включаючи мутацію P28T, виявлену у циган.

Галактоземія III типу

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген UDP-галактозо-4-епімерази (GALE) картований на хромосомі 1p36. Було описано кілька мутацій, включаючи мутацію V94M, яка пов'язана з тяжкою формою захворювання.

Патогенез галактоземії

Галактоземія I типу

Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза разом з іншими ферментами, що беруть участь у метаболізмі галактози – галактокіназою та галактоепімеразою – перетворює галактозу, що входить до складу молочного цукру, на глюкозу. Наслідком дефіциту галактозо-1-фосфатуридилтрансферази є накопичення галактози та галактозо-1-фосфату. Ці речовини мають токсичну дію на метаболізм багатьох тканин – мозку, печінки, нирок, кишечника. Одним із проявів синдрому токсичності є пригнічення бактерицидної активності лейкоцитів, що сприяє розвитку сепсису. Гіперхлоремічний ацидоз може бути спричинений як інтоксикацією, що супроводжується нирково-канальною дисфункцією, так і виникати вторинно внаслідок хронічних шлунково-кишкових розладів.

Галактитол і галактонат накопичуються в тканинах разом з галактозо-1-фосфатом. Розвиток катаракти при дефіциті галактозо-1-фосфатуридилтрансферази зумовлений накопиченням галактитолу. Недостатня ефективність безгалактозної дієти при галактоземії I типу пояснюється механізмом самоінтоксикації пацієнтів, включаючи постійний біосинтез галактози (з глюкози) внаслідок утворення галактозо-1-фосфату з уридиндифосфогалактози. Зниження концентрації уридиндифосфогалактози порушує синтез галактозидів; це може бути причиною неврологічних розладів.

Галактоземія II типу

При дефіциті ферменту порушується стадія фосфорилювання галактози. Катаракта виникає в результаті накопичення галактотитолу в кришталику, що порушує структуру його волокон і призводить до денатурації білка.

Галактоземія III типу

УДФ-галактозо-4-епімераза разом з іншими ферментами – галактокіназою та галактозо-1-фосфатуридилтрансферазою – перетворює галактозу, що входить до складу молочного цукру, на глюкозу. Цей фермент є біфункціональним і також бере участь у взаємоперетворенні УДФ-N-ацетилгалактозаміну та УДФ-N-ацетилглюкозаміну – важливих компонентів полісахаридів та галактоліпідів. Дефіцит ферменту призводить до накопичення УДФ-галактози та галактозо-1-фосфату. Патогенез системного дефіциту УДФ-галактозо-4-епімерази подібний до такого при галактоземії I типу, але феномен токсичності менш виражений.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]