Причини та патогенез первинного гіперальдостеронізму

Виділяють такі етіопатогенетичні та клініко-морфологічні ознаки первинного гіперальдостеронізму (Е. Г. Біллієрі, Дж. Д. Бакстер, модифікація).

1. Альдостеронпродукуюча аденома кори надниркових залоз – альдостерома (синдром Конна).
2. Двостороння гіперплазія або аденоматоз кори надниркових залоз.
   • Ідіопатичний гіперальдостеронізм (непригнічена гіперпродукція альдостерону).
   • Неуточнений гіперальдостеронізм (вибіркове пригнічення вироблення альдостерону).
   • Гіперальдостеронізм, пригнічений глюкокортикоїдами.
3. Аденома, що продукує альдостерон та пригнічує глюкокортикоїди.
4. Рак кори надниркових залоз.
5. Екстраадреналовий гіперальдостеронізм (яєчники, кишечник, щитовидна залоза).

Спільним для всіх форм первинного гіперальдостеронізму є низька активність реніну плазми (АПР), а різними є ступінь і характер її незалежності, тобто здатність стимулюватися в результаті різних регуляторних впливів. Продукція альдостерону у відповідь на стимуляцію або пригнічення також диференційована. «Автономія» гіперсекреції альдостерону найдосконаліша при альдостеромах (синдром Конна). Первинний гіперальдостеронізм при двосторонній гіперплазії кори надниркових залоз є складною, гетерогенною групою; патогенез його окремих варіантів багато в чому не з'ясований.

Ідіопатичний гіперальдостеронізм (ІГ) характеризується відносною незалежністю секреції альдостерону. Так, значне збільшення внутрішньосудинного об'єму (введення 2 л ізотонічного розчину натрію протягом 2 годин) не знижує рівень альдостерону, а дієта з низьким вмістом натрію (10 ммоль/24 години) та застосування активних салуретиків не стимулюють АРП. Поряд з цим, зміна положення тіла та ортостатичне навантаження (4-годинна ходьба), а також прямий вплив на надниркові залози АКТГ, калієм та, особливо, ангіотензином II підвищують секрецію альдостерону, а в деяких випадках і АРП. Більшість пацієнтів з ідіопатичним гіперальдостеронізмом не реагують на введення ДОКСА зниженням секреції альдостерону (непригнічений гіперальдостеронізм), але невелика частина з них зберігає нормальну реакцію на непряме збільшення внутрішньосудинного об'єму, і введення препарату знижує рівень альдостерону («невизначений» альдостеронізм). Можливо, що відносна автономність двосторонньої гіперплазії, особливо аденоматозу кори надниркових залоз, є результатом попередньої тривалої стимуляції. Звідси випливає обґрунтованість такої концепції, як "вторинно-первинний" гіперальдостеронізм. Існує ряд гіпотез щодо джерела стимуляції. Не виключається вплив, що виходить від самих надниркових залоз, зокрема від мозкової речовини. Повідомляється про виділення з крові пацієнтів з ідіопатичним альдостеронізмом альдостеронстимулюючого фактора, який нібито синтезується в проміжній частці гіпофіза, де виробляється значна кількість пептидних похідних, та проопіомеланокортину - ПОМК. Їх альдостеронстимулюючий ефект доведено експериментально. ПОМК також є попередником АКТГ, що синтезується в передній частці. Однак, якщо рівень ПОМК в обох частках однаково стимулюється кортикотропін-рилізинг-фактором, то чутливість механізму негативного зворотного зв'язку при введенні глюкокортикоїдів значно нижча з боку гормональної продукції середньої частки. Хоча ці дані спочатку зближують АКТГ та гіпотетичний альдостеронстимулюючий фактор середньої частки гіпофіза, вони вказують на різні шляхи їх регуляції. Також відомо, що дофамін та його агоністи, які пригнічують синтез альдостерону, набагато активніше пригнічують гормональну продукцію проміжної частки, ніж передньої частки. Поряд з експериментальними даними про участь проміжної частки гіпофіза в патогенезі ідіопатичного гіперальдостеронізму, є також клінічні докази.

Існування глюкокортикоїд-залежного первинного гіперальдостеронізму вперше було продемонстровано Сатерлендом та ін. у 1966 році. Ця рідкісна форма двосторонньої гіперплазії кори надниркових залоз, яка має всі основні клінічні та біохімічні ознаки первинного гіперальдостеронізму, включаючи низький АРП, зустрічається переважно у чоловіків, часто є спадковою, іноді простежується в трьох поколіннях і передається як аутосомно-домінантна ознака. Відсутність абсолютного зв'язку між АКТГ та секрецією альдостерону створює багато неясних моментів у патогенезі цієї форми, оскільки демонструє реальність контролю секреції альдостерону за допомогою АКТГ. Введення останнього викликає підвищення, а застосування глюкокортикоїдів - зниження рівня альдостерону у пацієнтів з глюкокортикоїд-залежним альдостеронізмом. Відомі також глюкокортикоїд-незалежні форми альдостерон-продукуючих аденом кори надниркових залоз.

Дія альдостерону при первинному гіперальдостеронізмі проявляється його специфічним впливом на транспорт іонів натрію та калію. Зв'язуючись з рецепторами, розташованими в багатьох секреторних органах і тканинах (ниркові канальці, потові та слинні залози, слизова оболонка кишечника), альдостерон контролює та реалізує механізм катіонного обміну. При цьому рівень секреції та екскреції калію визначається та обмежується об'ємом реабсорбованого натрію. Гіперпродукція альдостерону, збільшуючи реабсорбцію натрію, індукує втрату калію, яка за своїм патофізіологічним ефектом перекриває дію реабсорбованого натрію та утворює комплекс метаболічних порушень, що лежать в основі клінічної картини первинного гіперальдостеронізму.

Загальна втрата калію з виснаженням його внутрішньоклітинних резервів призводить до універсальної гіпокаліємії, а виведення хлору та заміщення калію всередині клітин натрієм та воднем сприяють розвитку внутрішньоклітинного ацидозу та гіпокаліємічного, гіпохлоремічного позаклітинного алкалозу.

Дефіцит калію викликає функціональні та структурні порушення в органах і тканинах: дистальних відділах ниркових канальців, гладких і поперечно-смугастих м'язах, центральній і периферичній нервовій системі. Патологічний вплив гіпокаліємії на нервово-м'язову збудливість посилюється гіпомагніємією внаслідок пригнічення реабсорбції магнію. Пригнічуючи секрецію інсуліну, гіпокаліємія знижує толерантність до вуглеводів, а впливаючи на епітелій ниркових канальців, робить їх резистентними до впливу АДГ. При цьому порушується ряд функцій нирок, в першу чергу знижується їх концентраційна здатність. Затримка натрію викликає гіперволемію, пригнічує вироблення реніну та ангіотензину II, підвищує чутливість судинної стінки до різних ендогенних пресорних факторів і зрештою сприяє розвитку артеріальної гіпертензії. При первинному гіперальдостеронізмі, спричиненому як аденомою, так і гіперплазією кори надниркових залоз, рівень глюкокортикоїдів, як правило, не перевищує норму навіть у випадках, коли морфологічний субстрат гіперсекреції альдостерону включає не лише елементи клубочкової зони, а й фасцикулярної зони. Інша картина спостерігається при карциномах, які характеризуються змішаним інтенсивним гіперкортицизмом, а варіабельність клінічного синдрому визначається переважанням певних гормонів (глюко- або мінералокортикоїдів, андрогенів). Поряд з цим, справжній первинний гіперальдостеронізм може бути спричинений високодиференційованим раком кори надниркових залоз з нормальною продукцією глюкокортикоїдів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патологічна анатомія

Морфологічно розрізняють щонайменше 6 морфологічних варіантів гіперальдостеронізму з низьким рівнем реніну:

1. з аденомою кори надниркових залоз у поєднанні з атрофією навколишньої кори;
2. з аденомою кори надниркових залоз у поєднанні з гіперплазією елементів клубочкової та/або фасцикулярної та ретикулярної зон;
3. внаслідок первинного раку кори надниркових залоз;
4. при множинному аденоматозі кори;
5. з ізольованою дифузною або вогнищевою гіперплазією клубочкової зони;
6. при вузлуватий дифузно-вузловій або дифузній гіперплазії всіх зон кори.

Аденоми, у свою чергу, мають різноманітну структуру, як і зміни навколишньої тканини надниркових залоз. Зміни в надниркових залозах пацієнтів з непухлинними формами низькоренінового гіперальдостеронізму зводяться до дифузної або дифузно-вузлової гіперплазії однієї, двох або всіх зон кори та/або до виражених явищ аденоматозу, при яких вогнищева гіперплазія супроводжується гіпертрофією клітин та їх ядер, збільшенням ядерно-плазмового співвідношення, підвищеною оксифілією цитоплазми та зниженням вмісту в ній ліпідів. Гістохімічно ці клітини характеризуються високою активністю ферментів стероїдогенезу та зниженням вмісту цитоплазматичних ліпідів переважно за рахунок ефірів холестерину. Вузлові утворення утворюються найчастіше в пучковій зоні, переважно з елементів її зовнішніх частин, які утворюють псевдоацинарні або альвеолярні структури. Але клітини у вузлових утвореннях мають таку ж функціональну активність, як і клітини навколишньої кори. Гіперпластичні зміни призводять до 2-3-кратного збільшення маси надниркових залоз та гіперсекреції аліостерону обома наднирковими залозами. Це спостерігається у понад 30% пацієнтів з гіперальдостеронізмом та низьким АРП. Причиною такої патології може бути альдостеронстимулюючий фактор гіпофізарного походження, виділений у низки пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, хоча твердих доказів цього немає.