Причини та патогенез полікістозних яєчників

Причина та патогенез синдрому полікістозних яєчників невідомі. Рання ідея про провідну роль склерозу білої оболонки в патогенезі, який перешкоджає овуляції, була відхилена, оскільки було показано, що його тяжкість є андрогензалежним симптомом.

Однією з основних патогенетичних ланок синдрому полікістозних яєчників, яка значною мірою визначає клінічну картину захворювання, є гіперандрогенія оваріального генезу, пов'язана з порушенням гонадотропної функції. Ранні дослідження рівня андрогенів, а точніше їх метаболітів у вигляді загальних та фракційних 17-кетостероїдів (17-КС), показали їх значний розкид при синдромі полікістозних яєчників, від нормальних значень до помірно підвищених. Пряме визначення андрогенів у крові (тестостерон - Т, андростендіон - А) радіоімунологічним методом виявило їх постійне та достовірне підвищення.

У 1960-х роках ряд дослідників проводили роботи з вивчення стероїдогенезу в тканині яєчників in vitro. Під час інкубації зрізів яєчників полікістозних яєчників з міченим A, VB Mahesh та RB Greenblatt виявили надмірне накопичення дегідропіандростерону (DHEA). При додаванні A до інкубату він швидко перетворювався на естрогени, а після додавання хоріонічного гонадотропіну рівень DHEA підвищувався.

Г. Ф. Еріксон показав, що як у полікістозних яєчниках, так і в нормальних яєчниках надмірне утворення тестостерону (Т) та андрогенів (А) відбувається в малих фолікулах, що дозрівають і не досягли 6 мм у діаметрі, оскільки в цих фолікулах гранульозні клітини ще не досягли зрілості та ароматазна активність не проявилася. Згідно з двоклітинною теорією Фалька, естрогени синтезуються у два етапи у двох групах клітин: у внутрішніх фолікулах (theca interna folliculi) синтез здійснюється переважно до рівня тестостерону та А, а їх ароматизація в естрогени (Е2 та Е1) відбувається в гранульозі. За даними Г. Ф. Еріксона та ін., у великих фолікулах здорових жінок та жінок з полікістозними яєчниками гранульозні клітини мають однакову ароматазну активність і ароматизують Т та А до Е2 та Е1 в рівних кількостях. Ароматазна активність гранульозних клітин знаходиться під контролем гіпофізарного ФСГ. Крім того, К. Савард, Б. Ф. Райс показали, що як у здорових, так і в полікістозних яєчниках тестостерон є унікальним продуктом строми, а при її гіперплазії в результаті гіперстимуляції лютеїнізуючим гормоном надлишок тестостерону в крові цілком зрозумілий. Додатковим джерелом андрогенів у жіночому організмі може бути периферичний метаболізм.

Більшість дослідників виявляють підвищений рівень лютеїнізуючого гормону, відсутність його овуляторного піку, нормальний або знижений рівень ФСГ при синдромі полікістозних яєчників. У цьому випадку співвідношення ЛГ/ФСГ завжди порушене в бік переважання лютеїнізуючого гормону. Порушення гонадотропної регуляції не обмежується рівнем гіпоталамо-гіпофізарної системи. А.Д. Добрачева виявила порушення внутрішньояєчникової взаємодії лютеїнізуючого гормону з рецептором, тобто на першому етапі гонадотропної регуляції. Було виявлено кореляцію між рівнем Т4 яєчників та особливостями зв'язування міченого лютеїнізуючого гормону в інтерстиціальній тканині яєчників. Однак підвищений рівень ЛГ може бути не пов'язаний з первинними гіпоталамічними порушеннями, а бути спричинений первинною гіперандрогенією.

Таким чином, до підвищення рівня лютеїнізуючого гормону призводить не сама гіперандрогенія, а надлишок Е2, що утворюється в результаті периферичного метаболізму (особливо в жировій тканині) андрогенів в естрогени (А-Е1). Естрон (Е1) сенсибілізує гіпофіз до ЛГ-РГ, що призводить до посилення секреції лютеїнізуючого гормону.

Овуляторний пік останнього відсутній. Сенсибілізація гіпофіза до ЛГ-РГ підтверджується тестом з лютеїнізуючим гормоном 100 мкг внутрішньовенно, який виявляє гіперергічну відповідь лютеїнізуючого гормону, але не ФСГ. Високий рівень лютеїнізуючого гормону викликає гіперплазію строми яєчників, що призводить до посилення синтезу андрогенів яєчників. Крім того, тека внутрішніх фолікулів за умов ановуляції та недостатньої зрілості гранульозних клітин також є джерелом андрогенів.

Механізм може бути запущений у препубертатному періоді, адренархе, коли відбувається збільшення рівня надниркових андрогенів незалежно від секреції АКТГ, оскільки в цей час немає паралельного збільшення секреції кортизолу. Підвищений рівень андрогенів може призвести до збільшення вироблення естрагландулярних естрогенів, що, у свою чергу, спричинить збільшення рівня ЛГ/ФСГ. Андрогенна основа цього синдрому потім зміщується з надниркових залоз до яєчників.

Роль надниркових залоз у патогенезі синдрому полікістозних яєчників не обмежується періодом адренархе. Численні спроби чітко диференціювати наднирковий та яєчниковий внесок андрогенів за допомогою супресивних та стимуляційних тестів, селективної катетеризації яєчникових та надниркових вен не дали жодних результатів. Приблизно у 20% пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників спостерігається підвищений рівень екскреції 17-КС, але слід підкреслити, що цей показник переважно відображає вміст ДГЕА та А, а не тестостерону.

ДГЕА та його сульфат є основними наднирковими андрогенами. Їх пригнічення дексаметазоном у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників вказує на наднирковий генез гіперандрогенії. Рівні Т (тестостерону), А та 17-ОН-прогестерону слабо пригнічуються дексаметазоном, що вказує на їх оваріальне походження. Ці дослідження припускають, але не встановлюють точно, що гіперандрогенія у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників є змішаною – наднирковою та оваріальною. У деяких пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників виявлено гіперплазію надниркових залоз. М.Л. Левенталь вказує, що значна секреція андрогенів полікістозними яєчниками може призвести до часткового блокування ферментної системи ліп-гідроксилази у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. Ці висновки ґрунтуються на більшому збільшенні дегідроепіандростерону (ДГЕА), 17-прегненолону, прогестерону та 17-ОН-прогестерону у пацієнтів із цим синдромом у відповідь на тривалу стимуляцію АКТГ. Багато авторів роблять висновок, що комбінована гіперандрогенія – оваріальна та надниркова – виникає при синдромі полікістозних яєчників.

Ще однією важливою патогенетичною ланкою вірилізації у жінок є зміна зв'язування андрогенів тестостерон-естрадіол-зв'язуючим глобуліном (ТЕБГ). Гормони переносяться від джерела до місця призначення у зв'язаній формі. ТЕБГ синтезується в печінці, його відносна молекулярна маса становить близько 100 000. Найвища зв'язуюча здатність ТЕБГ виявлена для ДНТ (втричі вища, ніж для Т, і в 9 разів вища, ніж для Е2). А та ДГЕА не зв'язуються з ТЕБГ. Концентрація тестостерон-естрадіол-зв'язуючого глобуліну в плазмі дорослих жінок у 2 рази вища, ніж у чоловіків. Ця різниця зумовлена тим, що його вироблення стимулюється естрогенами та пригнічується андрогенами. Тому у жінок з гіперандрогенією концентрація ТЕБГ нижча, ніж у здорових жінок. Ступінь біологічної активності андрогенів визначається рівнем вільних стероїдів (стероїди, зв'язані з ТЕБГ, біологічно неактивні).

Слід пам'ятати, що надлишок глюкокортикоїдів, надлишок СТГ та дефіцит гормонів щитовидної залози також призводять до зниження концентрації цього глобуліну.

Гормони щитовидної залози – єдині гормони, окрім Е2, які стимулюють вироблення ТЕСГ.

В останні роки було виявлено, що у пацієнток з полікістозом яєчників у 20-60% випадків спостерігається гіперпролактинемія, що свідчить про дофамінергічні порушення в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі. Існує думка, що високий рівень пролактину може посилювати надниркову гіперандрогенію. М. Е. Квіглі виявив різке зниження підвищеного рівня ЛГ після введення дофаміну (ДА), тобто у пацієнток з полікістозом яєчників була виявлена підвищена чутливість лютеїнізуючого гормону до інгібуючої дії ДА. Отримані дані свідчать про те, що підвищення рівня ЛГ може бути пов'язане з нижчим ендогенним дофамінергічним впливом на секрецію лютеїнізуючого гормону у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників. Недавні дослідження показали, що надмірна продукція бета-ендорфіну може відігравати певну роль у патогенезі синдрому полікістозних яєчників, особливо за наявності тріади: аменорея - ожиріння - гіперандрогенія.

Як зазначив С.С. К. Єн, були повідомлення про те, що синдром може проявлятися як захворювання, що успадковується домінантним чином і зчеплене з Х-хромосомою. У деяких пацієнтів відзначалося зникнення довгого плеча Х-хромосоми, мозаїцизм. Однак більшість пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників мають нормальний каріотип 46/XX.

Особливий інтерес представляє підгрупа пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників у сім'ях з гіпертекозом яєчників (текоматозом), який часто важко клінічно відрізнити від синдрому полікістозних яєчників. Сімейні форми цього захворювання свідчать про генетичні порушення. Водночас, в останні роки була виявлена роль інсуліну в патогенезі текоматозу. Р. Л. Барб'єрі показав, що існує тісний зв'язок між гіперандрогенією та гіперінсулінемією. Інсулін може бути задіяний у стероїдогенезі яєчників у людей. В інкубататах строми яєчників від здорових жінок ЛГ плюс інсулін діяли як агоністи, стимулюючи вироблення А і Т.

Патологічна анатомія. У більшості жінок із синдромом Штейна-Левенталя яєчники зберігають свою нормальну овальну форму. Лише у невеликої кількості пацієнток вони набувають незвичайної «ковбасоподібної» форми. Вони більші за яєчники здорових жінок того ж віку: у жінок до 30 років об'єм яєчників збільшується в 1,5-3 рази, а у пацієнток старше цього віку – у 4-10 разів. Найбільші яєчники у жінок зі стромальною текоматозом яєчників. Збільшення двостороннє, симетричне, рідко одностороннє або асиметричне. У невеликої кількості пацієнток яєчники не перевищують норму за розмірами. Їх поверхня гладка, перламутральна, часто з вираженим судинним малюнком. Ці яєчники відрізняються незвичайною щільністю. На розрізі виявляється змінна кількість кістозно змінених фолікулів, діаметром від 0,2 до 1 см. При стромальній текоматозній яйниці кістозно змінені фолікули дрібні, численні та розташовані у вигляді намиста під капсулою. Їх порожнина заповнена прозорим, іноді геморагічним вмістом. Кора розширена. Його найглибші шари жовтуваті. В інших випадках синдрому полікістозних яєчників тканина яєчників має білий мармуровий колір.

Гістологічно характерними є потовщення та склероз білкової оболонки та поверхневої частини кори. Товщина капсули може досягати 500-600 нм, що в 10-15 разів більше за норму. У корі в більшості випадків зберігається характерна для віку кількість примордіальних фолікулів. Зустрічаються також фолікули на різних стадіях дозрівання. Антральні фолікули найчастіше піддаються кістозній атрезії. Деякі дозріваючі фолікули, як і кістозно змінені, також проходять фазу фіброзної атрезії, але рідше, ніж у здорових жінок. Більшість кістозно атретичних фолікулів зберігаються. Саме так яєчники пацієнток із синдромом Штейна-Левенталя відрізняються насамперед від яєчників здорових жінок та від полікістозних яєчників іншої етіології. Персистенція кістозних фолікулів викликає, поряд з гіпертрофією кори та потовщенням білкової оболонки, збільшення маси та розмірів яєчників. Кістозні фолікули відрізняються розмірами та морфологічними особливостями своєї внутрішньої оболонки (theca externa). У більш ніж половини пацієнтів, включаючи тих, хто має стромальний текоматоз, деякі кістозні фолікули мають недостатньо диференційовану внутрішню оболонку (theca interna), утворену фібробластоподібними клітинами, що нагадують клітини зовнішньої оболонки (theca externa) фолікула. Однак, на відміну від останніх, вони дещо збільшені, з чіткішими межами. Ці клітини розташовані своєю довгою віссю перпендикулярно до порожнини фолікула, на відміну від клітин зовнішньої оболонки. Серед них є кілька гіпертрофованих епітеліоїдних текальних клітин.

Інший тип внутрішньої оболонки — інтактна, як у зрілих фолікулах, утворена 3-6, іноді 6-8 рядами округло-полігональних текальних клітин. Кістозні фолікули з таким типом внутрішньої оболонки найчастіше виявляються у пацієнтів з гіперандрогенією надниркового походження, хоча вони присутні в різній кількості у всіх пацієнтів.

У процесі кістозної атрезії внутрішня тека часто зазнає атрофії та заміщується або гіалінізованою сполучною тканиною, або клітинами навколишньої «строми» яєчників. Такі фолікули виявляються в різній кількості у всіх пацієнтів. Виражена гіперплазія внутрішньої оболонки кістозних фолікулів, що спричиняє її гіпертрофію, зустрічається лише у пацієнтів зі стромальним текоматозом яєчників. Така внутрішня тека утворена 6-8-12 рядами великих епітеліоїдних клітин зі світлою пінистою цитоплазмою та великими ядрами. Такі клітини розташовані колонками, що нагадують колонки пучкової зони кори надниркових залоз. У яєчниках зі стромальним текоматозом гіпертрофована внутрішня тека зберігається навіть при фіброзній атрезії фолікулів.

Рання атрезія дозріваючих фолікулів є причиною відсутності готових до овуляції, в результаті чого жовті та білі тіла трапляються вкрай рідко. Але якщо спонтанна овуляція все ж таки відбувається, то формується жовте тіло, зворотний розвиток якого відбувається повільніше, ніж у здорових жінок. Часто жовті тіла, що зазнали неповної інволюції, зберігаються тривалий час, як і білі тіла. Застосування кломіфену, гонадотропінів, стероїдів та інших препаратів для лікування синдрому Штейна-Левенталя та для стимуляції овуляції часто супроводжується множинною овуляцією та утворенням кіст жовтих тіл. Тому в останні роки жовті тіла та/або кісти жовтих тіл досить часто виявляються в резецованій тканині яєчників пацієнток із синдромом Штейна-Левенталя (полікістоз яєчників). У цьому випадку потовщена та склерозована білкова оболонка не перешкоджає овуляції.

Інтерстиціальна тканина кори яєчників при синдромі Штейна-Левенталя (полікістоз яєчників) масивніша, ніж у яєчниках здорових жінок. Проліферативні зміни, що спричиняють її надмірний розвиток, очевидно, відбуваються на ранніх стадіях захворювання. Тільки в яєчниках зі стромальним текоматозом спостерігається постійна підвищена проліферація клітин інтерстиціальної тканини, що призводить до вузлової або дифузної кортикальної стромальної гіперплазії. Саме це спричиняє значне збільшення розмірів яєчників у пацієнток зі стромальним текоматозом. Вони також демонструють трансформацію клітин інтерстиціальної тканини в епітеліоїдні, подібні до текальних клітин, та накопичення ліпідів у їхній цитоплазмі, включаючи холестерин у вільній та зв'язаній формі. Такі полігональні клітини з вакуолізованою цитоплазмою різного ступеня розкидані поодинці або гніздами серед веретеноподібних клітин інтерстиціальної тканини, утворюючи вогнища текоматозу різного розміру. Велика кількість цитоплазматичних ліпідів зумовлює жовтуватий колір ділянок текоматозу.

Інтерстиціальна тканина також піддається атрофічним та склеротичним змінам, які мають переважно вогнищевий характер.

У процесі кістозної атрезії фолікулярний епітелій дегенерує та злущується, внаслідок чого більшість таких фолікулів позбавлені гранульозного шару. Винятком є кістозні фолікули з недостатньо диференційованою внутрішньою оболонкою: вони завжди зберігають до 2-3 рядів фолікулярних клітин.

Згідно з гістохімічними дослідженнями М.Є. Бронштейна та ін. (1967, 1968), у яєчниках пацієнток із синдромом Штейна-Левенталя виявлені ті ж самі ферменти, що забезпечують біосинтез стероїдів, що й у яєчниках здорових жінок, а саме 3-бета-оксистероїддегідрогеназа, НАД- та НАДФ-тетразолійредуктази, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, алкілдегідрогеназа тощо. Їх активність цілком порівнянна з активністю відповідних ферментів у яєчниках здорових жінок.

Таким чином, гіперпродукція андрогенів яєчникового походження, що спостерігається при синдромі Штейна-Левенталя (полікістоз яєчників), зумовлена, перш за все, наявністю надлишку андроген-продукуючих клітин у яєчниках через їх персистенцію в кістозній та фіброзній атрезії фолікулів. Стромальні текальні клітини вогнищ текоматозного типу роблять значний внесок у гіперпродукцію андрогенів тканиною яєчників, що також було доведено імуногістохімічно. Склеротичні зміни, що спостерігаються в яєчниках пацієнток із синдромом Штейна-Левенталя (склероз білої оболонки, інтерстиціальної тканини, судинних стінок), є вторинними. Вони, як і варикозні прояви захворювання, зумовлені гіперандрогенією та є його проявом.