Причини підвищення кальцію в крові (гіперкальціємія)

Сьогодні існує багато захворювань і станів, пов'язаних з підвищеним рівнем кальцію в крові. Це особливо актуально, оскільки рутинним скринінговим тестом населення є визначення загального або іонізованого кальцію в сироватці крові.

Гіперкальціємія, або підвищений вміст кальцію в крові, – це стан, при якому концентрація загального кальцію в плазмі перевищує 2,55 ммоль/л (10,3 мг/дл). Згідно з фізіологією метаболізму кальцію, безпосередньою причиною підвищення позаклітинного кальцію є його посилена мобілізація з кісткової тканини внаслідок остеорезорбтивних процесів, посилене всмоктування кальцію в кишечнику або посилена реабсорбція нирками.

У загальній популяції основною причиною підвищеного вмісту кальцію в крові є первинний гіперпаратиреоз, на який припадає понад 80% усіх випадків підвищеного вмісту кальцію в крові. Серед госпіталізованих пацієнтів злоякісні новоутворення є основною причиною гіперкальціємії (50-60%).

Первинний гіперпаратиреоз найчастіше вражає жінок, особливо в постменопаузі.

Вторинний гіперпаратиреоз виникає в результаті тривалої стимуляції паращитоподібних залоз зниженим вмістом кальцію в крові (спочатку як компенсаторний процес). Тому це захворювання, у більшості випадків пов'язане з хронічною нирковою недостатністю, характеризується не гіперкальціємією, а гіпо- або нормокальціємією. Підвищення вмісту кальцію в крові відбувається на стадії переходу від вторинного гіперпаратиреозу до третинного (тобто в процесі розвитку автономності гіперпластичних або аденоматозно змінених паращитоподібних залоз при тривало існуючому вторинному гіперпаратиреозі - в цьому випадку втрачається зворотний зв'язок та адекватний синтез паратиреоїдного гормону). Крім того, спроби призупинити процес компенсаторної гіперплазії та гіперфункції паращитоподібних залоз при вторинному гіперпаратиреозі шляхом призначення препаратів кальцію та великих доз активного вітаміну D3 часто призводять до ятрогенної гіперкальціємії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Основні причини підвищення рівня кальцію в крові

• Первинний гіперпаратиреоз
  • Первинний гіперпаратиреоз ізольований;
  • Первинний гіперпаратиреоз як частина МЕН 1, МЕН 2a;
• Третинний гіперпаратиреоз
• Злоякісні новоутворення:
  • захворювання крові: множинна мієлома, лімфома Беркітта, лімфома Ходжкіна
  • солідні пухлини з метастазами в кістках: рак молочної залози, рак легень
  • солідні пухлини без метастазів у кістки: гіпернефрома, плоскоклітинний рак
• Гранулематоз
  • Саркоїдоз, туберкульоз
• Ятрогенні причини
  • Тіазидні діуретики, препарати літію, інтоксикація вітаміном D, гіпервітаміноз А;
  • Молочно-лужний синдром;
  • Іммобілізація
• Сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія
• Ендокринні захворювання
  • Тиреотоксикоз, гіпотиреоз, гіперкортицизм, гіпокортицизм, феохромоцитома, акромегалія, надлишок соматотропіну та пролактину

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які перебувають на стаціонарному лікуванні, найчастішою причиною гіперкальціємії є різні злоякісні новоутворення. Причини підвищення вмісту кальцію в крові при злоякісних пухлинах неоднакові, але джерелом підвищеного надходження кальцію в кров майже завжди є резорбція кісток.

Гематологічні пухлинні захворювання – мієлома, деякі види лімфоми та лімфосаркома – вражають кісткову тканину, виробляючи особливу групу цитокінів, які стимулюють остеокласти, викликаючи резорбцію кістки, утворення остеолітичних змін або дифузну остеопенію. Такі вогнища остеолізу слід відрізняти від фіброзно-кістозного остеїту, характерного для тяжкого гіперпаратиреозу. Зазвичай вони мають чітко окреслені межі, що часто призводить до патологічних переломів.

Найчастішою причиною гіперкальціємії при злоякісних пухлинах є солідні пухлини з метастазами в кістки. Більше 50% усіх випадків гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісними новоутвореннями, є рак молочної залози з віддаленими метастазами в кістки. У таких пацієнтів остеорезорбція відбувається або завдяки локальному синтезу цитокінів, що активують остеокласти, або простагландинів, або шляхом прямого руйнування кісткової тканини метастатичною пухлиною. Такі метастази зазвичай множинні та можуть бути виявлені за допомогою рентгенографії або сцинтиграфії.

У деяких випадках гіперкальціємія виникає у пацієнтів зі злоякісними пухлинами без метастазів у кістки. Це типово для різноманітних плоскоклітинних карцином, нирково-клітинної карциноми, раку молочної залози або раку яєчників. Раніше вважалося, що цей стан спричинений ектопічною продукцією паратиреоїдного гормону. Однак сучасні дослідження показують, що злоякісні пухлини дуже рідко виробляють справжній паратиреоїдний гормон. Його рівень, визначений стандартними лабораторними методами, або пригнічений, або повністю не виявляється, незважаючи на наявність гіпофосфатемії, фосфатурії та збільшення нефрогенного цАМФ у сечі. Нещодавно з деяких форм пухлин, пов'язаних з гіперкальціємією без метастазів у кістки, був виділений паратиреоїдний гормоноподібний пептид. Цей пептид значно більший за молекулу нативного паратиреоїдного гормону, але містить N-кінцевий фрагмент свого ланцюга, який зв'язується з рецепторами паратиреоїдного гормону в кістках і нирках, імітуючи багато його гормональних ефектів. Цей паратиреоїдний гормоноподібний пептид наразі можна визначити за допомогою стандартних лабораторних наборів. Можливо, що інші форми пептиду пов'язані з окремими пухлинами людини. Також існує ймовірність того, що деякі пухлини (наприклад, лімфома або лейоміобластома) аномально синтезують активний 1,25(OH)2-вітамін D3, що призводить до посилення всмоктування кальцію в кишечнику, спричиняючи підвищення рівня кальцію в крові, хоча зниження рівня вітаміну D у крові є типовим для злоякісних солідних пухлин.

Саркоїдоз

Саркоїдоз пов'язаний з гіперкальціємією у 20% випадків та з гіперкальціурією до 40% випадків. Ці симптоми також були описані при інших гранулематозних захворюваннях, таких як туберкульоз, проказа, бериліоз, гістіоплазмоз та кокцидіоїдомікоз. Причиною гіперкальціємії в цих випадках, очевидно, є нерегульоване надмірне перетворення низькоактивного 25(OH)-вітаміну Dg у потужний метаболіт 1,25(OH)2D3 через експресію 1α-гідроксилази в мононуклеарних клітинах гранульом.

Ендокринні захворювання та підвищений рівень кальцію в крові

Багато ендокринних захворювань також можуть протікати з помірною гіперкальціємією. До них належать тиреотоксикоз, гіпотиреоз, гіперкортицизм, гіпокортицизм, феохромоцитома, акромегалія, надлишок соматотропіну та пролактину. Причому, якщо надлишок гормонів діє переважно шляхом стимуляції секреції паратиреоїдного гормону, то їх дефіцит гормонів призводить до зниження процесів мінералізації кісток. Крім того, гормони щитовидної залози та глюкокортикоїди мають прямий остеорезорбтивний ефект, стимулюючи активність остеокластів, що викликає підвищення вмісту кальцію в крові.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Препарати

Тіазидні діуретики стимулюють реабсорбцію кальцію і таким чином підвищують рівень кальцію в крові.

Вплив препаратів літію до кінця не з'ясований. Вважається, що літій взаємодіє як з кальцієвими рецепторами, знижуючи їх чутливість, так і безпосередньо з паращитовидними клітинами, стимулюючи їх гіпертрофію та гіперплазію при тривалому застосуванні. Літій також знижує функціональну активність тиреоцитів, що призводить до гіпотиреозу, в якому також задіяні інші, гормональні, механізми гіперкальціємії. Такий вплив цього елемента призвів до виділення окремої форми первинного гіперпаратиреозу - літій-індукованого гіперпаратиреозу.

Так званий молочно-лужний синдром, пов'язаний з масивним надходженням з їжею надлишку кальцію та лугів, може призвести до оборотної гіперкальціємії. Як правило, підвищення рівня кальцію в крові спостерігається у пацієнтів, які неконтрольовано лікують гіперацидний гастрит або виразкову хворобу лужними препаратами та свіжим коров'ячим молоком. Можуть спостерігатися метаболічний алкалоз та ниркова недостатність. Застосування інгібіторів протонної помпи та блокаторів H2-гістамінових рецепторів значно знизило ймовірність цього стану. При підозрі на молочно-лужний синдром не слід забувати про можливе поєднання виразкової хвороби (зі стійким тяжким перебігом), гастриноми та первинного гіперпаратиреозу в рамках варіанту синдрому МЕН 1 або синдрому Золлінгера-Еллісона.

Ятрогенні причини

Стан тривалої іммобілізації, особливо повної, призводить до гіперкальціємії внаслідок прискореної резорбції кісток. Цей не зовсім зрозумілий ефект пов'язаний з відсутністю сили тяжіння та навантажень на скелет. Підвищення рівня кальцію в крові розвивається протягом 1-3 тижнів після початку постільного режиму внаслідок ортопедичних процедур (гіпсова пов'язка, скелетне витягування), травм хребта або неврологічних розладів. З відновленням фізіологічних навантажень стан кальцієвого обміну нормалізується.

До ятрогенних причин належать передозування вітамінів D та A, тривале застосування тіазидних діуретиків та препаратів літію.

Гіпервітаміноз D, як уже зазначалося вище, викликає гіперкальціємію, збільшуючи всмоктування кальцію в кишечнику та стимулюючи остеорезорбцію в присутності паратиреоїдного гормону.

Спадкові захворювання, що призводять до гіперкальціємії

Доброякісна сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія – це аутосомно-домінантна спадкова патологія, пов’язана з мутацією кальційчутливих рецепторів, що підвищує поріг їхньої чутливості. Захворювання проявляється з народження, вражає більше половини кровних родичів і протікає в легкій формі, клінічно незначуще. Синдром характеризується гіперкальціємією (вираженою), гіпокальціурією (менше 2 ммоль/добу), зниженим співвідношенням кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну (менше 1%), помірно підвищеним або вище норми рівнем паратиреоїдного гормону в крові. Іноді спостерігається помірна дифузна гіперплазія паращитоподібних залоз.

Ідіопатична гіперкальціємія немовлят – це рідкісне генетичне захворювання, що характеризується підвищеним всмоктуванням кальцію в кишечнику. Підвищений рівень кальцію зумовлений підвищеною чутливістю рецепторів ентероцитів до вітаміну D або інтоксикацією вітаміном D (зазвичай через організм матері-годувальниці, яка приймає вітамінні добавки).

Диференціальна діагностика первинного гіперпаратиреозу та інших гіперкальціємій часто являє собою серйозну клінічну проблему, але деякі фундаментальні положення дозволяють різко звузити коло можливих причин патології.

Перш за все, слід враховувати, що первинний гіперпаратиреоз характеризується неадекватним підвищенням рівня паратиреоїдного гормону в крові (невідповідним підвищеному або вище норми рівню позаклітинного кальцію). Одночасне підвищення кальцію та паратиреоїдного гормону в крові може бути виявлено крім первинного гіперпаратиреозу при третинному гіперпаратиреозі та сімейній гіпокальціурічній гіперкальціємії. Однак вторинний і, відповідно, подальший третинний гіперпаратиреоз мають тривалий анамнез і характерну початкову патологію. При сімейній гіпокальціурічній гіперкальціємії спостерігаються зниження екскреції кальцію з сечею, сімейний характер захворювання, його ранній початок, високий рівень кальцію в крові з незначним підвищенням паратиреоїдного гормону в крові, що нетипово для первинного гіперпаратиреозу.

Інші форми гіперкальціємії, за винятком надзвичайно рідкісної ектопічної секреції паратиреоїдного гормону нейроендокринними пухлинами інших органів, супроводжуються природним пригніченням рівня паратиреоїдного гормону в крові. У разі гуморальної гіперкальціємії при злоякісних пухлинах без метастазів у кістки в крові може бути виявлений паратиреоїдний гормоноподібний пептид, тоді як рівень нативного паратиреоїдного гормону буде близьким до нуля.

При низці захворювань, пов'язаних зі збільшенням всмоктування кальцію в кишечнику, підвищений рівень 1,25(OH)2-вітаміну D3 у крові можна виявити лабораторно.

Інші методи інструментальної діагностики дозволяють виявити зміни в кістках, нирках і самих паращитовидних залозах, характерні для первинного гіперпаратиреозу, тим самим допомагаючи диференціювати його від інших варіантів гіперкальціємії.