Причини підвищення кальцію в крові (гіперкальціємія)

На сьогоднішній день існує багато хвороб і станів, при яких відзначається підвищення кальцію в крові. Це тим більш актуально, оскільки в якості рутинного популяційного скринінгового тесту використовується визначення загального або іонізованого кальцію в сироватці крові.

Гіперкальціємія, або підвищення кальцію в крові - стан, при якому концентрація загального кальцію плазми крові перевищує 2,55 ммоль / л (10,3 мг / дл). Відповідно до фізіологією кальцієвого обміну безпосередньою причиною підвищення позаклітинного кальцію є його посилена мобілізація з кісткової тканини внаслідок остеорезорбтівних процесів, підвищене всмоктування кальцію в кишечнику або посилена реабсорбція його нирками.

У загальній популяції основною причиною підвищення кальцію в крові є первинний гіперпаратиреоз, що обумовлює більш 80% всіх випадків підвищення кальцію в крові. Серед госпіталізованих пацієнтів в числі причин гіперкальціємії на перше місце виходять злоякісні новоутворення (50-60%).

Первинний гіперпаратиреоз частіше вражає жінок, особливо постменопаузального віку.

Вторинний гіперпаратиреоз виникає внаслідок тривалої стимуляції околощитовідних залоз зниженим кальцієм в крові (спочатку як компенсаторний процес). Тому для цього захворювання, в більшості випадків пов'язаного з хронічною нирковою недостатністю, характерним є не гіперкальціємія, а гіпо- або нормокальціємії. Підвищення кальцію в крові виникає на етапі переходу вторинного гіперпаратиреозу в третинний (тобто в процесі розвитку автономізації гіперплазованих або аденоматозний змінених прищитоподібних залоз при тривало існуючому вторинному гиперпаратиреозе - при цьому втрачається зворотний зв'язок і адекватний синтез паратгормону). Крім того спроби призупинити процес компенсаторної гіперплазії і гіперфункції прищитоподібних залоз при вторинному гиперпаратиреозе шляхом призначення препаратів кальцію і великих доз активного вітаміну D3 часто призводить до ятрогенной гіперкальціємії.

[1], [2], [3], [4]

Основні причини підвищення кальцію в крові

• Первинний гіперпаратиреоз
  • Первинний гіперпаратиреоз ізольований;
  • Первинний гіперпаратиреоз в складі МЕН 1, МЕН 2а;
• Третичный гиперпаратереоз
• Злоякісні новоутворення:
  • Множинна мієлома, лімфома Беркітта, лімфома Ходжкіна
  • солідні пухлини з кістковими метастазами: Рак молочної залози, рак легенів
  • солідні пухлини без кісткових метастазів: Гіпернефрома, чешуйчато-клітинна карцинома
• гранулематоз
  • Саркоидоз, туберкульоз
• ятрогенні причини
  • Тіазидового діуретики, препарати літію, інтоксикація вітаміном D, гіпервітаміноз А;
  • Молочно-лужний синдром;
  • іммобілізація
• Сімейна гіпокальціуріческая гиперкальциемия
• ендокринні захворювання
  • Тиреотоксикоз, гіпотиреоз, гіперкортицизм, гіпокортицизм, феохромоцитома, акромегалія, надлишок соматотропіну і пролактину

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які перебувають на лікуванні в стаціонарі, причиною гіперкальціємії найчастіше виявляються різні злоякісні новоутворення. Причини підвищення кальцію в крові при злоякісних пухлинах неоднакові, проте підвищеним джерелом надходження кальцію в кров виступає практично завжди резорбція кісткової речовини.

Гематологічні пухлинні захворювання - мієлома, деякі види лімфом і лімфосарком - діють на кісткову тканину за допомогою вироблення особливої групи цитокінів, які стимулюють остеокласти, викликаючи резорбцію кісткової тканини, формування остеолитических змін або дифузну остеопению. Такі осередки остеолізу слід відрізняти від фіброзно-кістозного остеіту, характерного для важкого гиперпаратиреоза. Вони мають зазвичай чітко окреслені межі, часто призводять до патологічних переломів.

Найбільш частою причиною гіперкальціємії при злоякісних утвореннях виступають солідні пухлини з кістковими метастазами. Більше 50% всіх випадків злокачественно-асоційованої гіперкальціємії становить рак молочної залози з віддаленими метастазами в кістки. У таких пацієнтів остеорезорбції виникає або внаслідок локального синтезу остеокластів-активують цитокінів або простагландинів, або шляхом прямої деструкції кісткової тканини метастатической пухлиною. Такі метастази зазвичай множинні і можуть бути виявлені при рентгенографії або сцинтиграфії).

У ряді випадків гіперкальціємія виникає у пацієнтів із злоякісними пухлинами без кісткових метастазів. Це характерно для різноманітних чешуйчато-клітинних карцином, нирково-клітинного раку, раку молочної залози або яєчників. Раніше вважалося, що такий стан викликається ектопічної продукцією паратгормона. Однак сучасні дослідження свідчать, що злоякісні пухлини вкрай рідко продукують істинний паратгормон. Його рівень при стандартному лабораторному визначенні виявляється або супрессірованним або зовсім не визначаються, не дивлячись на наявність гипофосфатемии, фосфатурии і підвищення нефрогенного цАМФ в сечі. Паратгормон-подібний пептид був недавно виділений з деяких форм пухлин, пов'язаних з гіперкальціємією без кісткових метастазів. Цей пептид значно більше нативной молекули паратгормону, але містить N-кінцевий фрагмент його ланцюжка, який і зв'язується з рецепторами паратгормону в кістках і нирках, імітуючи багато його гормональні ефекти. Цей паратгормон-подібний пептид в даний час може визначатися стандартними лабораторними наборами. Не виключено наявність і інших форм пептиду, пов'язаних з окремими пухлинами людини. Існує також можливість патологічного синтезу деякими пухлинами (наприклад, лімфомою або лейоміобластомой) активного 1,25 (ОН) 2-вітаміпаD3, що приводить до збільшення абсорбції кальцію в кишечнику, викликаючи підвищення кальцію в крові, хоча типовим є зниження рівня вітаміну D в крові при злоякісних солідних пухлинах.

Саркоидоз

Саркоїдоз асоціюється з гіперкальціємією в 20% випадків, а з гіперкальціурією - до 40% випадків. Ці симптоми описані також і при інших гранулематозних захворюваннях, таких як туберкульоз, лепра, бериліоз, гістіоплазмоз, кокцидіомікоз. Причиною гіперкальціємії в цих випадках є, мабуть, нерегульована надмірна конверсія малоактивного 25 (ОН) -вітамін Dg в потужний метаболіт 1,25 (OH) 2D3 внаслідок експресії 1a-гідроксилази в мононуклеарами гранульом.

Ендокринні захворювання і підвищення кальцію в крові

Багато ендокринних захворювань можуть також протікати з явищами помірної гіперкальціємії. До них відносяться тиреотоксикоз, гіпотиреоз, гінеркортіцізм, гіпокортицизм, феохромоцитома, акромегалія, надлишок соматотропіну і пролактину. Причому, якщо надлишок гормонів діє в основному шляхом стимуляції секреції паратгормону, то їх недолік гормонів веде до зниження процесів мінералізації кісткової тканини. Крім того, тиреоїдні гормони і глюкокортикоїди володіють безпосереднім остеорезорбтівним дією, стимулюючи активність остеокластів, викликаючи підвищення кальцію в крові.

[5], [6], [7]

Лікарські засоби

Тіазидового діуретики стимулюють реабсорбцію кальцію і таким чином підвищують кальцій в крові.

Дія препаратів літію остаточно не з'ясовано. Вважається, що літій взаємодіє як з кальцієвими рецепторами, знижуючи їх чутливість, так і безпосередньо з паратіреоцітамі, стимулюючи їх гіпертрофію і гіперплазію при тривалому застосуванні. Літій також знижує функціональну активність тиреоцитов, приводячи до гіпотиреозу, що підключає і інші, гормональні, механізми гіперкальціємії. Такий ефект цього елемента привів до виділення окремої форми первинного гіперпаратиреозу - літій-індукованого гиперпаратиреоза.

Так званий молочно-лужний синдром (milk-alkali syndrome), пов'язаний з масивним надходженням з їжею надмірної кількості кальцію і лугів, може привести до оборотної гіперкальціємії. Як правило, підвищення кальцію в крові спостерігається у пацієнтів, безконтрольно лікуючих гіперацидний гастрит або виразку олужнюють препаратами і свіжим коров'ячим молоком. При цьому може спостерігатися метаболічний алкалоз та ниркова недостатність. Застосування блокаторів протонної помпи та Н2-блокаторів значно знизило ймовірність такого стану. При підозрі на молочно-лужний синдром не слід забувати про можливу комбінації виразкової хвороби (з наполегливою тяжким перебігом), гастриноми і первинного гіперпаратиреозу в рамках варіанту синдрому МЕН 1 або синдрому Золлінгера-Еллісона.

Ятрогенні причини

Стан тривалої іммобілізації, особливо повної, призводить до гіперкальціємії через прискореної розробці кісткової речовини. Цей не цілком зрозумілий ефект пов'язаний з відсутністю дії сили тяжіння і навантажень на скелет. Підвищення кальцію в крові розвивається вже через 1-3 тижні після початку постільного режиму внаслідок ортопедичних процедур (гіпс, скелетневитягування), спінальних травм або неврологічних розладів. З відновленням фізіологічних навантажень стан кальцієвого обміну нормалізується.

До ряду ятрогенних причин відносяться передозування вітамінами D і А, тривалий прийом тіазидового діуретиків, а також препаратів літію.

Гіпервітаміноз D, як вже зазначалося вище, викликає гіперкальціємію шляхом посилення абсорбції кальцію в кишечнику і стимуляції остеорезорбції в присутності паратгормону.

Спадкові хвороби, що призводять до гіперкальціємії

Доброякісна сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія є аутосомно-домінантною спадковою патологією, пов'язаною з мутацією кальцій-чутливих рецепторів, підвищує поріг їх чутливості. Захворювання проявляється з самого народження, вражає більше половини кровних родичів і носить м'який, клінічно малозначущий характер. Синдром характеризується гіперкальціємією (вираженої), гіпокальціуріей (менше 2 ммоль / добу), зниженим ставленням кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну (менше 1%), помірно підвищеним або верхньо-нормальним рівнем паратгормону в крові. Іноді спостерігається помірна дифузна гіперплазія прищитоподібних залоз.

Ідіопатична гиперкальциемия немовлят є результат рідкісних генетичних розладів, що проявляються активізацією абсорбції кальцію в кишечнику. Підвищення кальцію пов'язано зі збільшеною чутливістю рецепторів ентероцитів до вітаміну D або інтоксикацією вітаміном D (зазвичай, через організм матері-годувальниці, яка приймає препарати вітаміну).

Диференціальна діагностика первинного гіперпаратиреозу та інших гіперкальціємії нерідко є серйозною клінічну проблему, проте деякі принципові положення дозволяють різко звузити коло можливих причин патології.

Перш за все слід враховувати, що для первинного гіперпаратиреозу характерно неадекватне підвищення рівня паратгормона в крові (невідповідне підвищеного або верхньо-нормальному рівню позаклітинного кальцію). Одночасне підвищення кальцію і паратгормону в крові можна виявити крім первинного гіперпаратиреозу при третинному гиперпаратиреозе і сімейної гіпокал'цііуріческоі гіперкал'ціеміі. Однак вторинний і відповідно наступний за ним третинний гіперпаратиреоз мають тривалий анамнез і характерну вихідну патологію. При сімейної гіпокальціуріческой гіперкал'ціеміі відзначають зниження екскреції кальцію з сечею, сімейний характер хвороби, раннє її початок, нетиповий для первинного гіперпаратиреозу високий рівень кальцію в крові при незначному підвищенні паратгормону крові.

Інші форми гіперкальціємії, за винятком вкрай рідкісною ектопічної секреції паратгормона нейро-ендокринними пухлинами інших органів, супроводжуються природною супресією рівня паратгормона в крові. У разі гуморальної гіперкальціємії при злоякісних пухлинах без кісткових метастазів можна виявити в крові паратгормонподобний пептид, рівень же нативного паратгормона буде близьким до нуля.

Для ряду захворювань, пов'язаних з посиленням кишкової абсорбції кальцію, може лабораторно бути виявлений підвищений рівень 1,25 (ОН) 2 -вітамін D3 в крові.

Інші методи інструментальної діагностики дозволяють виявити характерні для первинного гіперпаратиреозу зміни в кістках, нирках, самих околощитовідних залозах, допомагаючи тим самим диференціювати його з іншими варіантами гіперкал'ціеміі.