Природжений дискератоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Перший опис вродженого (конгенітальной) дискератоза (Dyskeratosis congenita) виконано дерматологом Цінссери в 1906 р, а в 30-х рр. Воно було доповнено також дерматологами Колем і Енгманом, тому інша назва цієї рідкісної форми спадкової патології - «синдром Цинссера-Коля-Енгмана».

Дискератоз вроджений (син. Синдром Цинссера-Енгмана-Коула) - рідкісне захворювання. Успадковане в більшості випадків Х-зчеплений рецесивно, патологічний ген локалізований в Xq28.

Симптоми вродженого (конгенітальной) дискератоза

Основними клінічними симптомами є пойкілодермія, дистрофічні зміни нігтів, лейкоплакія на слизових оболонках порожнини рота і статевих органів. Нерідко спостерігаються кератоз долонь і підошов, дефекти волосся, зубів, кісткової і м'язової тканин, очей та інших органів. Є зміни крові, подібні з анемією Фанконі і пов'язані з гіпоплазією кісткового мозку. Підвищено схильність до розвитку злоякісних пухлин, у тому числі в зоні лейкоплакій. Хворіють частіше лиця чоловічої пода. Причина захворювання невідома. Є дані про порушення процесів клітинного ділення, хромосомної нестабільності з підвищеним обміном сестринських хроматид, зустрічаються розриви в локусах 2q33 і 8q22, що дозволяє припустити локалізацію онкогена в цих точках.

Є дані про дефекти стовбурових клітин в кістковому мозку, неповноцінному імунній відповіді.

Класична діагностична тріада вродженого дискератоза складається з наступних симптомів: ретикулярної гіперпігментації шкіри обличчя, шиї і надпліччя, дистрофії нігтів і лейкоплакії слизових. Всього описано близько 200 випадків вродженого дискератоза. Три чверті випадків успадковуються по Х-зчепленим рецесивним типом, інші - аутосомно-рецесивні або аутосомно-домінантні. Відповідно типам успадкування співвідношення чоловіків і жінок становить 4,7: 1. Цікаво, що випадки аутосомно-рецесивного і аутосомно-домінантного успадкування насправді можуть являти собою випадки Х-зчепленого успадкування з несиметричною інактивацією Х-хромосоми у жінок-носії, коли активна тільки Х-хромосома, що несе мутацію гена вродженого дискератоза. Один з генів конгенітальной дискератоза картирован в області Xq28 і отримав назву діскеріна. Постульовано роль діскеріна в інгібуванні апоптозу експресують його клітин.

Необхідно відзначити вражаючий розкид у віці встановлення діагнозу. В цілому створюється враження, що аутосомно-домінантний варіант вродженого дискератоза протікає м'якше, ніж Х-зчеплений і аутосомно-рецесивний.

Приблизно у 85% хворих розвивається апластична анемія - таким чином, вроджений дискератоз виступає другою за частотою після анемії Фанконі конституціональної формою кістковомозковою недостатності. Зміни шкіри і її придатків найчастіше виявляються в перші 10 років життя, причому особливо типові зміни нігтів: спочатку вони стають ламкими, набувають поздовжню смугастість і стають схожими на нігті, уражені грибком. З віком зміни нігтів прогресують і часто в другу декаду життя окремі нігтьові пластинки повністю зникають, особливо це характерно для V пальців ступень. Ретикулярна депигментация носить варіабельний характер - від ефемерного сіруватого сітчастого малюнка шкіри до великих, діаметром близько 4-8 мм, ділянок депігментації на темному гіперпігментірованних тлі. Особливо яскраво проявляється ретикулярна депигментация в області шиї і грудей. Лейкоплакія слизової оболонки порожнини рота частіше з'являється в другій декаді життя. Характерна риса всіх шкірних проявів вродженого дискератоза - їх збільшення з віком. Як правило, ознаки ектодермальну дисплазії з'являються на кілька років раніше розвитку цитопенії, іноді діагноз вродженого дискератоза встановлюється вже після появи гематологічних змін, хоча ретроспективний аналіз найчастіше дозволяє виявити більш ранню маніфестацію інших характерних ознак. Слід зазначити, що описані і випадки появи характерних шкірних змін уже після розвитку апластичної анемії. Крім класичної діагностичної тріади у хворих вродженим дискератоз описано безліч аномалій похідних ектодерми, часом дають вельми химерні клінічні поєднання, що призводять хворих до лікарів різних спеціальностей.

Середній вік встановлення діагнозу аплазії кровотворення при вродженому Дискератоз становить близько 8 років, приблизно збігаючись з віком маніфестації панцитопении при анемії Фанконі. Найчастіші перші клінічні симптоми - це повторні носові кровотечі внаслідок прогресуючої тромбоцитопенії, яка передує появі анемії і нейтропенії часто на кілька років. Гематологічні характеристики апластичної анемії при вродженого Дискератоз не мають яких-небудь специфічних рис - поряд з панцитопенией виявляються макроцитоз і підвищення концентрації Hb F. Якщо дослідження кісткового мозку виконано в ранній фазі хвороби, клітинної його може бути підвищена, але в подальшому, з наростанням цитопенії, клітинної кісткового мозку неминуче падає.

При природженому Дискератоз уражаються похідні всіх 3 зародкових листків - енто-, мезо- і ектодерми. Серед аномалій, описаних при вродженого Дискератоз, цікаво відзначити важкий прогресуючий імунодефіцит, іноді поєднується з гіпоплазією мозочка (синдром Hoyeraall-Hreidarsson), схильність до розвитку цирозу і фіброзу печінки і легенів, а також схильність до злоякісних новоутворень. Злоякісні пухлини зареєстровані більш ніж у 20 хворих вродженим дискератоз, найчастіше дивувалися порожнину ротоглотки і шлунково-кишкового тракту, за гістологічною типу переважали аденокарциноми і чешуйчатоклеточние карциноми.

На відміну від анемії Фанконі, дослідження чутливості до біфункціонального кластогенного клітин хворих вродженим дискератоз всіх типів успадкування (діепоксібутану, мітоміцином або нітроген-мустарду) не виявляються підвищеного числа хромосомних аномалій, що дозволяє чітко диференціювати ці 2 захворювання, іноді фенотипически схожих. Консервативне лікування кістково недостатності при вродженого Дискератоз досить важко і до теперішнього часу малоперспективно. У деяких пацієнтів транзиторного поліпшення кровотворення можна домогтися за допомогою андрогенів.

Патоморфологія. Виявляють невелике витончення епідермісу, не різко виражений гіперкератоз, нерівномірність пігментації базального шару, в дермі - збільшення кількості меланофаги, які чаші локалізуються периваскулярно в сосочковом і верхньої частини сітчастого шару, іноді зустрічаються і в підшкірній клітковині.

У верхній частині дерми відзначаються полосовідние або вогнищеві інфільтрати лімфогістіоцитарного характеру. В.Г. Коляденко і співавт. (1979) відзначили порушення структури колагенових волокон у вигляді їх гомогенізації, фрагментацію еластичних волокон.

Лікування вродженого дискератоза

Досвід алогенних трансплантації кісткового мозку при вродженому Дискератоз суперечливий: приживлення трансплантата вдається домогтися у переважної більшості хворих, проте аномально висока смертність від РТПХ, веноокклюзивной хвороби печінки, нирок і легень обмежує застосування цього методу. Цілком ймовірно, високодозової радіохіміотерапія і реакція «трансплантат проти господаря» прискорюють природну еволюцію уражених похідних мезо і ентодерми, оскільки у хворих з вродженим дискератоз випадки веноокклюзивной хвороби і идиопатического цирозу печінки, так само як і ідіопатичною інтерстиціальної пневмонії, описані як варіанти природної еволюції хвороби і поза контекстом аллогенной ТКМ. Ще одна перешкода на шляху успішної трансплантації кісткового мозку криється в можливому використанні в якості донора сиблинга, також страждає вродженим дискератоз, у якого симптоми захворювання ще не виявляються.

[1], [2]