Раціональна антибактеріальна терапія: засоби і тактика

Інфекції є однією з основних проблем відділення інтенсивної терапії (вони можуть бути основною причиною госпіталізації пацієнтів до відділення інтенсивної терапії або ускладненням інших захворювань), найважливішим критерієм прогнозу пацієнтів. Позалікарняні інфекції, що потребують госпіталізації до відділення інтенсивної терапії, та госпітальні інфекції є незалежними факторами смертності. Вони призводять до продовження стаціонарного лікування. Виходячи з вищезазначеного, розробка стратегії антибактеріальної терапії має принципово важливе значення для покращення прогнозу пацієнтів.

Складність лікування бактеріальних інфекцій у відділенні інтенсивної терапії зумовлена багатьма факторами, але найважливішими є:

• високий рівень стійкості патогенів до традиційних антибіотиків та швидкий розвиток резистентності під час лікування,
• зазвичай полімікробна природа захворювання,
• тяжкість стану пацієнтів,
• часте виділення так званих проблемних мікроорганізмів,
• часті рецидиви або суперінфекції під час та після завершення антибактеріальної терапії

Крім того, невиправдане, безсистемне застосування антибіотиків призводить до швидкого відбору та поширення стійких штамів мікроорганізмів.

Фактори, що сприяють розвитку інфекції у пацієнтів відділення інтенсивної терапії:

• Основне захворювання.
• Тяжкість стану пацієнта за шкалою APACHE II для оцінки гострих та хронічних функціональних змін становить >15.
• Вік понад 60 років.
• Діагностичні та терапевтичні інвазивні процедури:
  • інтубація,
  • ШВЛ,
  • катетеризація сечового міхура,
  • катетеризація центральної венозної артерії.
• Застосування антацидів та блокаторів Н2-рецепторів.
• Тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії.

Невибіркове або широко поширене профілактичне застосування антибіотиків. Джерело інфекції може бути ендогенним (колонізація ротоглотки або аспірація) або екзогенним (респіраторне обладнання, катетери, медичний персонал, інші пацієнти).

Через тяжкість стану пацієнтів та небезпеку для них інфекційних ускладнень, антибактеріальну терапію слід розпочинати негайно при перших ознаках захворювання (не чекаючи результатів бактеріологічного дослідження), оскільки зволікання може призвести до небезпечних наслідків. У своїй повсякденній практиці в лікарнях лікарі стикаються з двома групами інфекційних захворювань:

• позалікарняний – той, що виникає поза межами лікарні та спричиняє госпіталізацію,
• госпітальний (нозокоміальний) – розвивається у пацієнта в умовах стаціонару.

Основні відмінності між групами полягають у типах збудників та їх стійкості до антибіотиків. Незагоспітальні інфекції характеризуються обмеженим і досить стабільним складом найімовірніших збудників, залежно від локалізації процесу. Спектр збудників госпітальних інфекцій зазвичай менш передбачуваний. Збудники госпітальних інфекцій більш стійкі до антибіотиків, ніж збудники позагоспітальних інфекцій. Ці відмінності важливі для вибору раціональної емпіричної терапії.

У лікарнях, а особливо у відділеннях інтенсивної терапії, створюються сприятливі умови для обміну мікроорганізмами – тісний контакт між пацієнтами та персоналом. Водночас на тлі інтенсивного лікування відбувається їх відбір. В результаті виникає мікроекологічна ситуація з домінуванням певних штамів (здебільшого стійких до антибіотиків). Їх називають госпітальними штамами. Чітких критеріїв для визнання певного штаму госпітальним немає (резистентність до антибіотиків є важливою, але не обов'язковою).

При надходженні до лікарні пацієнт неминуче контактує з лікарняними штамами бактерій. Зі збільшенням терміну перебування в медичному закладі зростає ймовірність заміщення власної мікрофлори пацієнта лікарняною – збільшується ризик розвитку інфекцій, спричинених нею. Досить складно точно визначити період, необхідний для колонізації організму пацієнта лікарняною мікрофлорою, оскільки це залежить від багатьох факторів (вік, перебування у відділеннях інтенсивної терапії, тяжкість супутньої патології, антибіотикотерапія або профілактика). Також складно визначити часовий інтервал, коли інфекцію слід вважати внутрішньолікарняною. У більшості випадків інфекцію вважають внутрішньолікарняною, коли її симптоми з’являються більш ніж через 48 годин після госпіталізації.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епідеміологія та причини інфекцій

Важко оцінити частоту госпітальних інфекцій у нашій країні через відсутність офіційної реєстрації таких захворювань. У відділеннях інтенсивної терапії ризик розвитку інфекційних ускладнень у пацієнтів у 5-10 разів вищий, ніж у загальних відділеннях. Чверть від загальної кількості госпітальних інфекцій припадає на відділення інтенсивної терапії. Згідно з міжнародними багатоцентровими дослідженнями, середня поширеність госпітальних інфекцій у медичних закладах становить 5-10%, а у відділеннях інтенсивної терапії вона сягає 25-49%. Наукові роботи, присвячені вивченню їх етіології, відображають ситуацію в обстежених лікарнях, тому їхні результати екстрапольовані на інші установи з великим ступенем умовності. Навіть багатоцентрові дослідження не вважаються вичерпними, хоча вони є найбільш репрезентативними.

Найбільш ретельно вивчена структура та етіологія інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ). Згідно з багатоцентровим дослідженням EPIC, проведеним протягом одного дня у 1417 відділеннях 17 європейських країн (охопивши понад 10 тисяч пацієнтів), у 44,8% пацієнтів діагностували інфекції, при цьому частота інфекцій, пов'язаних з ВІТ, становила 20,6%. Найпоширенішими інфекціями у ВІТ були пневмонія (46,9%), інфекції нижніх дихальних шляхів (17,8%) та інфекції сечовивідних шляхів (17,6%), а також ангіогенні інфекції (12%). В етіологічній структурі переважали грамнегативні бактерії родини Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативні стафілококи (19,1%) та грибки (17,1%). Багато етіологічно значущих мікроорганізмів виявилися стійкими до традиційних антибіотиків; зокрема, поширеність метицилін-резистентних стафілококів становила 60%, а 46% P. aeruginosa були резистентними до гентаміцину.

Подібні результати щодо етіологічної структури інфекцій були отримані в іншому дослідженні. Його результати також підтвердили, що більшості пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (72,9%) призначали антибіотики з терапевтичною або профілактичною метою. Причому найпоширенішими були аміноглікозиди (37,2%), карбапенеми (31,4%), глікопептиди (23,3%) та цефалоспорини (18,0%). Перелік препаратів опосередковано підтверджує високий рівень антибіотикорезистентності збудників у відділенні інтенсивної терапії. Аналіз результатів системи контролю госпітальних інфекцій США за 1992-1997 роки показав поширеність інфекцій сечовивідних шляхів (31%), пневмонії (27%) та первинних ангіогенних інфекцій (19%) у відділенні інтенсивної терапії. Причому 87% первинних ангіогенних інфекцій були пов'язані з центральними венозними катетерами, 86% пневмоній - зі штучною вентиляцією легень, а 95% сечовивідних інфекцій - з сечовими катетерами. Провідними збудниками пневмонії, пов'язаної з штучною вентиляцією легень (ШВЛ), були Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), серед збудників ангіогенних інфекцій – коагулазонегативні стафілококи (36%), ентерококи (16%), S. aureus (13%), гриби (12%). Гриби та Enterobacteriaceae домінували в сечовивідних інфекціях.

Виходячи з первинної локалізації джерела інфекції, можна судити про передбачувану етіологію захворювання, що, безумовно, служить надійним орієнтиром для вибору емпіричного режиму антибактеріальної терапії.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Принципи планування антибактеріальної терапії інфекцій

Беручи до уваги вищезазначені труднощі лікування госпітальних інфекцій (важкість стану пацієнтів, їх часто полімікробний характер, можливість виділення збудників з множинною резистентністю до антибактеріальних засобів при нозокоміальних інфекціях), необхідно виділити такі принципи раціонального використання антибіотиків у відділеннях інтенсивної терапії:

• Антибактеріальну терапію починають одразу після виявлення інфекції, не чекаючи результатів бактеріологічного дослідження.
• Вибір початкового емпіричного терапевтичного режиму має бути програмованим, з урахуванням ймовірного спектру збудників та їх можливої резистентності (дані локального моніторингу антибіотикорезистентності).
• Початкова оцінка ефективності терапії проводиться через 48-72 години після її початку за зниженням вираженості лихоманки та інтоксикації. Якщо позитивного ефекту протягом зазначених термінів немає, схему терапії коригують.
• Нераціонально та небажано використовувати антибіотики профілактично в післяопераційному періоді або під час штучної вентиляції легень (за відсутності клінічних ознак інфекції).
• Антибіотики призначаються відповідно до офіційних інструкцій. Основні шляхи введення – внутрішньовенний, внутрішньом’язовий та пероральний. Інші шляхи (внутрішньоартеріальний, ендолімфатичний, внутрішньочеревний, ендотрахеальний тощо) не мають доведених переваг над традиційними.

Вибір антибактеріального препарату може бути здійснений на основі встановленої етіології захворювання та зазначеної чутливості збудника до антибіотиків – етіотропна терапія. У ситуаціях, коли збудник невідомий, препарат призначається на основі емпіричного підходу. В останньому випадку антибіотик підбирається на основі відомого переліку мікроорганізмів, що викликають інфекцію в певній локалізації, та знання основних тенденцій антибіотикорезистентності найбільш ймовірних збудників. Зрозуміло, що в клінічній практиці найчастіше перед уточненням етіології захворювання лікар змушений використовувати емпіричний підхід.

При тяжких інфекціях слід дотримуватися принципу максимальної початкової емпіричної терапії – призначення препаратів, що діють на максимальну кількість потенційних збудників заданої локалізації. Особливо необхідно дотримуватися цього принципу при лікуванні НПІЛВ, перитоніту та тяжкого сепсису. Оскільки встановлено, що у разі неадекватної початкової терапії ризик смерті значно зростає (наприклад, при НПІЛВ – у 3 рази).

Адекватна емпірична антибактеріальна терапія означає:

• коли вибрано вибраний режим, уражаються всі потенційні патогени,
• при виборі антибактеріального препарату враховується ризик мультирезистентності збудників,
• Схема лікування не повинна сприяти селекції резистентних штамів у відділенні.

Емпірична та цілеспрямована етіотропна антибактеріальна терапія

Проведення раціональної антибактеріальної терапії госпітальних інфекцій у відділенні інтенсивної терапії неможливе без сучасних знань про етіологічну структуру захворювань та антибіотикорезистентність їхніх збудників. На практиці це означає необхідність ідентифікації збудника за допомогою мікробіологічних методів та визначення його чутливості до антибіотиків. Обговорення вибору оптимального антибактеріального препарату можливе лише після проведення вищезазначених досліджень.

Однак у практичній медицині ситуація не така проста, і навіть найсучасніші мікробіологічні методи часто не здатні дати лікарю швидку відповідь або навіть уточнити збудника захворювання. У таких випадках на допомогу приходять знання про найімовірніших збудників конкретних форм госпітальних інфекцій, спектр природної активності антибіотиків та рівень набутої резистентності до них у певному регіоні та конкретному стаціонарі. Остання умова є найважливішою при плануванні антибактеріальної терапії госпітальних інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, де рівень набутої резистентності найвищий. Оскільки недостатнє оснащення мікробіологічних лабораторій та низький рівень стандартизації досліджень для оцінки чутливості до антибіотиків не дозволяють сформувати реальне уявлення про епідеміологічну ситуацію в медичному закладі та розробити збалансовані рекомендації щодо лікування.

Етіологія інфекційних захворювань є основним фактором, що визначає стратегію та тактику антибактеріальної терапії. Через неможливість експрес-діагностики бактеріальних інфекцій та оцінки чутливості їх збудників до антибіотиків, призначення антибактеріальної терапії в умовах інтенсивної терапії зазвичай є емпіричним.

Незважаючи на значну різноманітність патогенів у відділеннях інтенсивної терапії, лише обмежена кількість видів бактерій відіграє провідну роль в їхній етіології. Виходячи зі спільності спектру природної чутливості до антибактеріальних препаратів та механізмів резистентності, їх можна об'єднати у чотири групи:

1. S. aureus та таксономічно гетерогенна підгрупа коагулазо-негативних стафілококів,
2. Enterococcus spp. (головним чином E. faecalis),
3. представники родини Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

Перелічені збудники є джерелами понад 80% інфекцій сечовивідних та дихальних шляхів, внутрішньочеревних та хірургічних інфекцій, а також ангіогенних інфекцій. Певні етіологічні особливості характерні для інфекцій різної локалізації. Наприклад, ангіогенні інфекції найчастіше викликаються стафілококами, а інфекції сечовивідних шляхів – грамнегативними мікроорганізмами, тоді як ентерококи практично не вражають дихальні шляхи. Найбільша етіологічна різноманітність характерна для внутрішньочеревних та ранових інфекцій.

Наведені дані можуть слугувати першим орієнтиром для вибору емпіричної антибактеріальної терапії. Дуже простим і, в деяких випадках, надзвичайно корисним дослідженням є мікроскопія мазка з вогнища інфекції. На жаль, такому простому методу приділяється дуже мало уваги в більшості установ, незважаючи на те, що інформація про поширеність грампозитивної або грамнегативної флори є надзвичайно важливою для вибору антибактеріальної терапії.

Ще важливішу інформацію можна отримати через 24 години після взяття патологічного матеріалу та його первинного посіву. Маючи добре налагоджену лабораторію та її зв'язок з клінікою, лікар може отримати відповідь на питання: «Чи беруть участь в інфекційному процесі стафілококи, ентерококи, ентеробактерії або P. aeruginosa?». Знаючи спектр природної чутливості перелічених груп мікроорганізмів та особливості поширення резистентності в конкретному закладі, можна скоригувати антибактеріальну терапію та з високою часткою ймовірності забезпечити її адекватність.

Найбільш точна корекція антибактеріальної терапії можлива після отримання остаточних результатів ідентифікації збудника та оцінки його чутливості до антибіотиків.

Нижче наведено дані про спектр природної чутливості основних груп інфекційних агентів у відділенні інтенсивної терапії та про препарати вибору для лікування захворювань відомої етіології.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Вибір антибіотика при лікуванні інфекцій відомої етіології

У цьому розділі основна увага приділяється препаратам вибору для лікування тяжких та госпітальних інфекцій. Інші антибактеріальні препарати можуть бути використані для лікування позалікарняних та легких форм.

Стрептокок піогенний

Препаратом вибору є бензилпеніцилін. Амінопеніциліни однаково ефективні; інші ß-лактами не мають переваг. Набута резистентність до ß-лактамів не описана.

Альтернативні препарати: макроліди та лінкозаміди (показані при алергії на ß-лактами).

Поширеність набутої резистентності варіюється залежно від географічних регіонів.

Стрептокок пневмонії

Препаратами вибору є бензилпеніцилін (парентерально), амоксицилін (перорально) та інші ß-лактами.

Поширеність набутої резистентності варіюється в різних географічних регіонах. При пневмоніях, спричинених пеніцилін-резистентними пневмококами, бензилпеніцилін та амоксицилін ефективні, але при менінгіті вони можуть бути неефективними.

Альтернативні препарати – цефалоспорини III-IV покоління (цефотаксим, цефтріаксон, цефепім), карбапенеми (при менінгіті – меропенем), протипневмококові фторхінолони. При менінгіті, спричиненому пеніцилін-резистентними пневмококами, можливе використання глікопептидів.

Стрептокок агалактії

Препаратами вибору є бензилпеніцилін, ампіцилін, доцільно поєднувати з аміноглікозидами (гентаміцин). Набута резистентність – рідкісне явище.

Альтернативні препарати: цефалоспорини третього покоління, карбапенеми.

Віриданні стрептококи

Препаратами вибору є бензилпеніцилін та ампіцилін. При ендокардиті та тяжких генералізованих інфекціях – у комбінації з аміноглікозидами (гентаміцин). Набута резистентність – рідкісне явище.

Альтернативними препаратами є цефалоспорини третього покоління, карбапенеми. У разі алергії на ß-лактами можна використовувати глікопептиди.

Ентерокок фекаліс

Препаратами вибору є бензилпеніцилін або ампіцилін у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином – ендокардит та тяжкі генералізовані інфекції, ампіцилін, нітрофурани або фторхінолони – інфекції сечовивідних шляхів.

Набута резистентність виявляється до пеніцилінів, часто до аміноглікозидів.

Альтернативні препарати: глікопептиди (доцільно поєднувати з аміноглікозидами), оксазолідинони.

Набута стійкість до глікопептидів серед штамів, описаних у Росії, є рідкісною.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Ентерокок феціум

Препаратами вибору є глікопептиди (бажано в комбінації з аміноглікозидами). Однак можливі невдачі лікування.

Набута стійкість до глікопептидів серед штамів, описаних у Росії, є рідкісною.

Альтернативні препарати оксазолідинони

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Метицилін-чутливі стафілококи

Препаратами вибору є оксацилін, захищені амінопеніциліни та цефалоспорини першого покоління.

Набута резистентність у разі чутливості до оксациліну, одночасна резистентність до вищезазначених β-лактамів невідома.

Альтернативними препаратами є фторхінолони з підвищеною активністю проти грампозитивних мікроорганізмів (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолідинони. При тяжких інфекціях та алергії негайного типу до ß-лактамів можна використовувати глікопептиди, але їх ефективність нижча.

Метицилін-резистентні стафілококи

Препаратами вибору є глікопептиди. Набута резистентність: виявлено поодинокі резистентні штами.

Альтернативними препаратами є оксазолідинони. Іноді ефективними є фторхінолони, фузидова кислота, рифампіцин, ко-тримоксазол, фосфоміцин. Однак схеми їх лікування точно не визначені.

Коринебактерії дифтерії

Препаратами вибору є макроліди та лінкозаміди. Поширеність набутої резистентності не була належним чином вивчена.

Альтернативні препарати: бензилпеніцилін, рифампіцин, тетрацикліни.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Коринебактеріум джейкеїум

Препаратами вибору є глікопептиди. Поширеність набутої резистентності вивчена недостатньо.

Альтернативні препарати не виявлені.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Лістерія моноцитогенес

Препаратами вибору є ампіцилін, бажано в комбінації з гентаміцином. Цефалоспорини неефективні. Поширеність набутої резистентності вивчена недостатньо.

Альтернативним препаратом є ко-тримоксазол. Клінічне значення чутливості in vitro до макролідів, тетрациклінів та хлорамфеніколу не визначено.

Бацила сибірської виразки

Препаратами вибору є бензилпеніцилін та ампіцилін. Цефалоспорини не дуже ефективні.

Набута резистентність: опубліковані окремі повідомлення про резистентні штами.

Альтернативні препарати: фторхінолони, тетрацикліни, макроліди, хлорамфенікол.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Bacillus cereus

Препаратами вибору є кліндаміцин та ванкоміцин. Набута резистентність вивчена недостатньо. Альтернативними препаратами є гентаміцин та ципрофлоксацин.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Нокардія астероїдів

Препаратом вибору є ко-тримоксазол. Набута резистентність недостатньо вивчена.

Альтернативні препарати: іміпенем + глікопептиди, амікацин + цефалоспорини, міноциклін (їх використання недостатньо обґрунтоване).

Neisseria meningitidis

Препаратом вибору є бензилпеніцилін. Набута резистентність: опубліковані поодинокі повідомлення про резистентні штами.

Альтернативні препарати: цефалоспорини третього покоління, хлорамфенікол.

Види гемофільної палички.

Препаратами вибору є амінопеніциліни. Набута резистентність: у деяких регіонах поширені резистентні штами, що продукують β-лактамази (їхня частка в Росії менше 5-6%).

Альтернативні препарати: цефалоспорини третього покоління, хлорамфенікол. При локалізованих інфекціях – цефалоспорини другого покоління, захищені пеніциліни, фторхінолони.

Види легіонели.

Препаратами вибору є еритроміцин, азитроміцин або кларитроміцин (бажано в комбінації з рифампіцином). Набута резистентність відсутня. Альтернативними препаратами є фторхінолони, доксициклін, ко-тримоксазол.

Холерний вібріон

Препаратами вибору є фторхінолони. В окремих випадках описана набута резистентність.

Альтернативні препарати: доксициклін, ко-тримоксазол.

Ентеробактерії

Препаратами вибору для лікування тяжких інфекцій, спричинених мікроорганізмами родини Enterobacteriaceae, є β-лактамні антибіотики. Однак, залежно від природної чутливості окремих видів, необхідно використовувати різні препарати. Також виправдане застосування аміноглікозидів та фторхінолонів. Вибір конкретних препаратів ґрунтується на даних про локалізацію та тяжкість інфекції, поширення резистентності.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препаратами вибору є захищені амінопеніциліни, цефалоспорини II-III покоління. Набута резистентність є поширеною.

Альтернативні препарати – фторхінолони, аміноглікозиди, цефалоспорини четвертого покоління, цефоперазон + сульбактам, карбапенеми (їх різні комбінації). Резистентність до всіх альтернативних препаратів можлива. Однак найменш ймовірна до амікацину, карбапенемів (резистентність до них – явище вкрай рідкісне).

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Klebsiella spp, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

Препаратами вибору є захищені амінопеніциліни, цефалоспорини II-III покоління. Набута резистентність є поширеною.

Альтернативні препарати: фторхінолони, аміноглікозиди, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорини четвертого покоління, карбапенеми (їх різні комбінації).

Резистентність до всіх альтернативних препаратів можлива. Однак найменш ймовірна до амікацину та карбапенемів (резистентність до них — надзвичайно рідкісне явище).

Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Serratia spp, Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препаратами вибору є цефалоспорини III-IV покоління. Набута резистентність є поширеною.

Альтернативні препарати: фторхінолони, аміноглікозиди, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорини четвертого покоління, карбапенеми (їх різні комбінації).

Резистентність може розвинутися до всіх альтернативних препаратів. Однак, найменша ймовірність її розвитку до амікацину та карбапенемів (є поодинокі повідомлення про резистентні штами).

[ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Види шигел.

Препаратами вибору є фторхінолони. Набута резистентність трапляється рідко.

Альтернативні препарати: ко-тримоксазол, ампіцилін. Salmonella spp., включаючи S. typhi (генералізовані інфекції).

Препарати вибору: фторхінолони, цефалоспорини третього покоління (цефотаксим, цефтріаксон). Набута резистентність – поодинокі випадки.

Альтернативні препарати: хлорамфенікол, ко-тримоксазол, ампіцилін.

Pseudomonas aeruginosa

Препарати вибору: цефтазидим + аміноглікозиди. Набута резистентність є поширеною.

Альтернативні препарати: захищені протипсевдомонадні пеніциліни (застосовуються лише в комбінації з аміноглікозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорини четвертого покоління, карбапенеми, поліміксин B.

Може розвинутися стійкість до всіх альтернативних препаратів.

Буркхолдерія цепація

Препаратами вибору є карбапенеми, ципрофлоксацин, цефтазидим і цефоперазон, уреїдопеніциліни (включаючи захищені), ко-тримоксазол і хлорамфенікол. Однак схеми лікування недостатньо обґрунтовані.

Набута резистентність — досить поширене явище. При муковісцидозі особливо часто зустрічаються штами, стійкі до всіх перерахованих вище препаратів.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ]

Стенотрофомонада мальтофілія

Препаратом вибору є ко-тримоксазол. Набута резистентність є відносно рідкісним явищем.

Альтернативними препаратами є тикарцилін + клавуланова кислота, доксициклін та міноциклін, хлорамфенікол. Вони можуть мати достатню активність, але схеми їх застосування недостатньо обґрунтовані.

Штами, стійкі до альтернативних препаратів, досить поширені.

Види ацинетобактерів.

Препарати вибору. Через надзвичайну різноманітність чутливості штамів важко обґрунтувати емпіричні схеми терапії. Найчастіше пропонованими комбінаціями є карбапенеми або цефтазидим з аміноглікозидами (головним чином з амікацином), а також фторхінолони з аміноглікозидами. Ампіцилін або цефоперазон із сульбактамом (завдяки власній антибактеріальній активності останнього) можуть бути ефективними.

Набута резистентність до всіх використовуваних препаратів є широко поширеною.

[ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Clostridium petrifringens

Препаратами вибору є бензилпеніцилін, можливо, в комбінації з кліндаміцином. Набута резистентність не була належним чином вивчена.

Альтернативними препаратами є майже всі ß-лактами, хлорамфенікол, метронідазол.

[ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ]

Clostridium difficile

Препаратом вибору є метронідазол. Набутої резистентності не описано. Альтернативним препаратом є ванкоміцин.

[ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Actinomyces israelii та інші анаеробні актиноміцети

Препаратами вибору є бензилпеніцилін та амінопеніциліни. Набутої резистентності не описано. Альтернативними препаратами є цефалоспорини третього покоління, еритроміцин та кліндаміцин, доксициклін.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ], [ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ]

Пептострептокок

Препаратом вибору є бензилпеніцилін. Набута резистентність не є поширеною.

Альтернативні препарати: інші ß-лактами, метронідазол, кліндаміцин, еритроміцин, доксициклін.

Bacteroides fragilis

Препаратом вибору є метронідазол. Набута резистентність є надзвичайно рідкісним явищем.

Альтернативні препарати: кліндаміцин, карбапенеми, цефокситин, захищені пеніциліни.

[ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Staphylococcus spp.

Наразі описано 34 види стафілококів. Вони здатні продукувати значну кількість різноманітних факторів вірулентності. Найбільш повний їх «набір» виявлено у штамів S. aureus. Виділення бактерій з патологічного матеріалу (з відповідною клінічною картиною) майже завжди вказує на їх етіологічне значення.

На практиці точна видова ідентифікація інших стафілококів, згрупованих у «коагулазонегативну» групу, часто є непотрібною. Така інформація важлива для епідеміологічного моніторингу, а також у разі тяжких інфекцій. Виділення коагулазонегативних стафілококів з нестерильних ділянок тіла людини зазвичай свідчить про колонізацію або забруднення патологічним матеріалом. Проблема виключення забруднення виникає навіть при виділенні таких мікроорганізмів зі стерильних середовищ (кров, спинномозкова рідина).

Спектр природної чутливості Staphylococcus spp. та набута резистентність. Стафілококи характеризуються високим рівнем природної чутливості до переважної більшості антибактеріальних препаратів (бета-лактами, аміноглікозиди, фторхінолони, макроліди, лінкозаміди, тетрацикліни, глікопептиди, ко-тримоксазол, хлорамфенікол, фузидова кислота та рифампіцин). Однак, навіть за такого широкого вибору антибіотиків, у деяких випадках лікування стафілококових інфекцій є серйозною проблемою через розвиток антибіотикорезистентності у мікроорганізмів.

β-лактамні антибіотики

Серед усіх антибактеріальних препаратів вони найбільш активні проти стафілококів, але через широке поширення здатності бактерій продукувати β-лактамази, природні та напівсинтетичні пеніциліни повністю втратили своє клінічне значення. Незважаючи на деякі відмінності в рівні мікробіологічної активності, оксацилін, захищені пеніциліни, цефалоспорини першого-четвертого поколінь (крім цефтазидиму та цефоперазону) та карбапенеми мають майже однакову ефективність. Вибір конкретного препарату залежить від зручності застосування, вартості та ймовірності розвитку змішаного інфекційного процесу (залучення грамнегативних бактерій).

Однак використання β-лактамних антибіотиків можливе лише за умови, що стафілококи не мають іншого механізму резистентності – додаткового пеніцилін-зв'язуючого білка. Маркером такого механізму є резистентність до оксациліну. Згідно з історичною традицією, золотистий стафілокок з таким механізмом резистентності зберіг назву метицилін-резистентний (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus – MRSA), незважаючи на те, що метицилін вже давно практично виключений з медичної практики.

Якщо виявлено резистентність до оксациліну, лікування стафілококових інфекцій β-лактамами припиняють.

Винятком є цефалоспориновий антибіотик цефтобіпрол. Він здатний пригнічувати активність пеніцилін-зв'язуючого білка стафілококів.

Важливою особливістю MRSA є висока частота асоційованої резистентності до антибактеріальних препаратів інших груп (макролідів та лінкозамідів, аміноглікозидів, тетрациклінів та фторхінолонів).

Довгий час MRSA вважалися виключно госпітальними патогенами (їх поширеність у багатьох відділеннях інтенсивної терапії Росії перевищує 60%). Однак останнім часом ситуація змінилася на гірше: мікроорганізми все частіше викликають тяжкі позалікарняні інфекції шкіри та м’яких тканин, а також деструктивну пневмонію.

Глікопептидні антибіотики (ванкоміцин, тейкопланін та ряд інших препаратів на різних стадіях розробки) вважаються препаратами вибору для лікування інфекцій, спричинених MRSA. Однак, наявні наразі глікопептиди (ванкоміцин та тейкопланін) проявляють лише бактеріостатичну дію проти стафілококів (суттєвий недолік порівняно з β-лактамами). У випадках, коли глікопептиди призначалися з різних причин для лікування інфекцій, спричинених метицилін-чутливими стафілококами, їх клінічна ефективність була нижчою, ніж у β-лактамів. Ці факти дозволяють вважати цю групу антибіотиків неоптимальною для лікування стафілококових інфекцій.

Резистентність до глікопептидів серед MRSA довгий час не виявлялася, але з другої половини 90-х років минулого століття публікуються повідомлення про штами зі зниженим рівнем чутливості до них. Механізм резистентності до кінця не розшифрований. Важко оцінити частоту поширення таких штамів через методологічні труднощі їх виявлення, проте очевидно, що ефективність ванкоміцину різко знижується при інфекціях, які вони викликають. Також є поодинокі повідомлення про виділення MRSA з високим рівнем резистентності до ванкоміцину (перенесення генів резистентності від ентерококів).

Оксазолідинони

Єдиним препаратом у цій групі є лінезолід. Він має високу активність та ефективний проти всіх стафілококів, незалежно від резистентності до інших антибіотиків. Вважається серйозною альтернативою глікопептидам у лікуванні інфекцій, спричинених MRSA. Лінезолід може бути препаратом вибору для лікування інфекцій, спричинених штамами стафілококів зі зниженою чутливістю до глікопептидів.

Фторхінолони

Препарати цієї групи мають різну активність проти стафілококів: ципрофлоксацин та офлоксацин мають відносно низьку, але клінічно значущу активність, тоді як левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацин та інші нові фторхінолони є більш активними. Клінічна та бактеріологічна ефективність левофлоксацину проти стафілококових інфекцій добре доведена. Однак, як зазначалося вище, MRSA часто проявляє супутню резистентність до них.

Препарати інших груп

Фузидова кислота, ко-тримоксазол та рифампіцин також ефективні проти стафілококів. Однак детальних клінічних випробувань для їх оцінки не проводилося. Оскільки резистентність до всіх перелічених препаратів розвивається досить швидко, доцільно їх комбінувати (наприклад, ко-тримоксазол та рифампіцин). Такі комбінації особливо перспективні при лікуванні легких інфекцій, спричинених MRSA.

Враховуючи вищезазначені факти, очевидно, що під час розробки тактики емпіричної терапії стафілококових інфекцій у кожному конкретному відділенні необхідно враховувати дані про частоту поширення MRSA.

[ 111 ], [ 112 ], [ 113 ]

Ентерокок spp.

Ентерококи були виділені в окремий рід, окремий від стрептококів, у 1984 році. У роді Enterococcus налічується понад 10 видів, більшість з яких рідко викликають захворювання людини. Серед клінічних ізолятів 80-90% складають E. faecalis та 5-10% - E. faecium, тоді як інші види відіграють обмежену роль. У практиці відділення інтенсивної терапії (ВІТ) найбільше значення мають ентерококові ангіогенні інфекції, часто пов'язані з катетерами. При ранових інфекціях ентерококи зазвичай є частиною мікробних асоціацій і не відіграють значної самостійної ролі. Їхня роль у патогенезі внутрішньочеревних інфекцій точно не встановлена, але специфічна протиентерококова терапія не покращує результати лікування. Ентерококові інфекції сечовивідних шляхів зазвичай пов'язані з катетерами та спонтанно проходять після їх видалення або застосування препаратів вузького спектру дії.

Спектр природної чутливості Enterococcus spp. та набутої резистентності. З відомих препаратів деякі ß-лактами, глікопептиди, рифампіцин, макроліди, хлорамфенікол, тетрацикліни (доксициклін), нітрофурантоїн та фторхінолони мають протиентерококову активність. Однак клінічне значення рифампіцину, макролідів та хлорамфеніколу в лікуванні інфекцій не визначено. Тетрацикліни, нітрофурантоїн та фторхінолони використовуються лише для лікування ентерококових інфекцій сечовивідних шляхів.

[ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ], [ 118 ]

SS-лактамні антибіотики

Серед них бензилпеніцилін, амінопеніциліни, уреїдопеніциліни (найбільший досвід накопичений для піперациліну) та карбапенеми мають протиентерококову активність. Усі цефалоспорини її не мають. Важливо зазначити, що природна чутливість до ß-лактамів у двох основних типів ентерококів різна. Зазвичай чутливий E. faecalis, а E. faecium – резистентний. Ні уреїдопеніциліни, ні карбапенеми не мають переваг над ампіциліном. Препарати цієї групи проявляють лише бактеріостатичну активність проти ентерококів; для досягнення бактерицидного ефекту їх необхідно поєднувати з аміноглікозидами.

Глікопептиди

Глікопептидні антибіотики (ванкоміцин та тейкопланін) традиційно вважаються препаратами вибору при лікуванні ентерококових інфекцій, спричинених штамами, стійкими до ß-лактамних антибіотиків. Однак глікопептиди, як і ß-лактами, мають лише бактеріостатичну дію на ентерококи. Для досягнення бактерицидного ефекту глікопептиди слід поєднувати з аміноглікозидами.

Резистентність до глікопептидів серед ентерококів почала відзначатися в середині 80-х років минулого століття; в останні роки такі штами з'явилися і в Росії.

Оксазолідинони

Лінезолід – єдиний препарат, доступний у Росії для лікування інфекцій, спричинених ванкоміцин-резистентними ентерококами (ВРЕ).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ], [ 122 ], [ 123 ], [ 124 ]

Родина ентеробактерій

Родина ентеробактерій включає понад тридцять родів та кілька сотень видів мікроорганізмів. Першочергове клінічне значення мають бактерії родів Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Існують значні докази, що підтверджують етіологічне значення перелічених мікроорганізмів. У кожному конкретному випадку їх виділення з переважно нестерильних ділянок організму людини їх значення має оцінюватися з найвищою серйозністю.

Спектр чутливості ентеробактерій до антибіотиків та набута резистентність. Природна чутливість окремих представників родини до антибіотиків варіюється. Однак основою лікування є β-лактами, фторхінолони та аміноглікозиди.

SS-лактами

Залежно від спектру природної чутливості до них, ентеробактерії поділяються на кілька груп:

• Кишкова паличка (Escherichia coli), протей (Proteus mirabilis) стійкі до всіх β-лактамних антибіотиків, за винятком природних та напівсинтетичних пеніциліназостійких пеніцилінів. Однак у відділеннях інтенсивної терапії напівсинтетичні пеніциліни (аміно-, карбокси- та уреїдопеніциліни) та цефалоспорини першого покоління використовуються рідко через широку резистентність до них. Таким чином, залежно від тяжкості та характеру інфекції (лікарняна чи позалікарняна), препаратами вибору для емпіричного лікування інфекцій, спричинених мікроорганізмами даної групи, є інгібітор-захищені пеніциліни або цефалоспорини другого-четвертого покоління.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus мають вужчий спектр природної чутливості. Він обмежений цефалоспоринами II-IV поколінь, інгібітор-захищеними пеніцилінами та карбапенемами.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii – типові госпітальні патогени, одна з найскладніших для лікування β-лактамними антибіотиками груп. Спектр їхньої природної чутливості обмежений цефалоспоринами III-IV поколінь, карбапенемами та такими препаратами, як тикарцилін + клавуланова кислота та піперацилін + тазобактам.

Основою лікування ентеробактеріальних інфекцій у відділенні інтенсивної терапії є цефалоспорини третього та четвертого поколінь. Довгий час вважалося, що карбапенеми, захищені пеніциліни та цефалоспорини (цефоперазон + сульбактам) є препаратами резерву, але наразі цей підхід має бути переглянутий. Через надзвичайно поширений у Росії механізм резистентності у вигляді β-лактамаз розширеного спектру (БРС), які руйнують усі цефалоспорини, ефективність таких препаратів у лікуванні інфекцій у відділенні інтенсивної терапії різко знизилася.

Карбапенеми (іміпенем, меропенем та ертапенем) найбільш ефективні проти інфекцій, спричинених ентеробактеріями, що продукують BERS, тоді як цефоперазон + сульбактам менш ефективні. Наразі здатність синтезувати ESBL поширена переважно серед збудників госпітальних інфекцій. Більше того, неможливо передбачити їх поширеність у конкретному закладі чи навіть відділенні без проведення спеціальних мікробіологічних досліджень.

Основою тактики емпіричної терапії інфекцій, спричинених продуцентами ESBL, є знання їх поширеності в конкретному закладі, а також чітке розмежування позалікарняної та внутрішньолікарняної патології.

• У разі позалікарняних, навіть надзвичайно важких інфекцій, цефалоспорини третього та четвертого поколінь, найімовірніше, будуть досить ефективними.
• При госпітальних інфекціях застосування цефалоспоринів можливе за низької частоти ESBL у закладі, а також у пацієнтів без таких факторів ризику: тривала госпіталізація, попередня антибактеріальна терапія, супутні захворювання.
• Для внутрішньолікарняних інфекцій в умовах високої частоти виникнення ESBL, особливо у пацієнтів з факторами ризику, переліченими вище, препаратами вибору є карбапенеми або цефоперазон + сульбактам.

Препарати інших груп

Аміноглікозиди та фторхінолони значно поступаються ß-лактамам за своєю ефективністю при лікуванні інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії.

Перш за все, слід зазначити, що використання аміноглікозидів як монотерапії є недоцільним. Більше того, наразі немає даних, що підтверджують необхідність їх застосування в комбінації з ß-лактамами. Оскільки ефективність таких комбінацій не вища, ніж монотерапії ß-лактамами.

Монотерапія ентеробактеріальних інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії фторхінолонами цілком можлива, хоча їх використання менш виправдане, ніж ß-лактамів. Слід зазначити, що «нові» фторхінолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацин) за своєю антимікробною активністю проти ентеробактерій та ефективністю не перевершують традиційні препарати цієї групи (ципрофлоксацин та офлоксацин). Спостерігається майже повна перехресна резистентність до всіх фторхінолонів. Досить часто фторхінолони застосовують у поєднанні з ß-лактамами, але обґрунтування таких комбінацій також недостатнє. Істотним обмеженням для застосування фторхінолонів є дуже висока частота асоційованої резистентності з ß-лактамами: до 50-70% штамів ентеробактерій, що продукують ESBL, також резистентні до фторхінолонів.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa належить до роду Pseudomonas. Поряд з родами Burkholderia, Comamonasu та деякими іншими, вона, у свою чергу, належить до родини Pseudomonadaceae. Представники цієї таксономічної групи є вільноживучими, невибагливими до умов культивування, аеробними грамнегативними паличками. Їх класифікують як так звані неферментуючі бактерії (не здатні ферментувати глюкозу). Родина Enterobacteriaceae (E. coli тощо) класифікується як «ферментуючі» мікроорганізми. Pseudomonadaceae характеризуються окислювальним метаболізмом.

Спектр чутливості до антибіотиків

Деякі β-лактами, аміноглікозиди, фторхінолони та поліміксин B мають клінічно значущу антипсевдомонадну активність.

SS-лактами

Карбапенемові антибіотики демонструють найбільшу активність проти P. aeruginosa (меропенем дещо активніший in vitro, ніж іміпенем, тоді як ертапенем неактивний). Далі за спаданням активності йдуть цефалоспорини четвертого покоління (цефепім), азтреонам, цефалоспорини третього покоління (цефтазидим, цефоперазон), уреїдопеніциліни (переважно піперацилін), тикарцилін та карбенецилін. Слід підкреслити, що поширені цефалоспорини (цефотаксим та цефтріаксон) практично позбавлені антипсевдомонадної активності.

Набута резистентність до ß-лактамів є дуже поширеним явищем серед P. aeruginosa. Її основними механізмами є гіперпродукція власних хромосомних ß-лактамаз, розробка методів, що забезпечують видалення антибіотиків з внутрішнього середовища бактеріальних клітин, та зниження проникності зовнішніх структур в результаті повної або часткової втрати білків поринів. Набуті ß-лактамази різних груп (найчастіше групи OXA) також поширені серед P. aeruginosa.

Різноманітність механізмів резистентності призводить до значної різноманітності можливих фенотипів. Переважна більшість штамів, що циркулюють у відділенні інтенсивної терапії, наразі стійкі до карбеніцилінів та піперациліну, що майже повністю позбавляє ці препарати будь-якої цінності. Досить часто P. aeruginosa зберігає чутливість до комбінації піперациліну + тазобактаму.

Цефтазидим і цефепім наразі вважаються основними протипсевдомонадними препаратами. Між ними існує неповна перехресна резистентність. Існують штами, стійкі до одного із зазначених антибіотиків, але чутливі до іншого. Серед псевдомонад резистентність до карбапенемів зустрічається найменш часто, а повної перехресної резистентності між іміпенемом та меропенемом немає. Можливі випадки, коли мікроорганізм не чутливий до карбапенемів, але застосування цефтазидиму або цефепіму є ефективним. У такій ситуації планування емпіричної терапії псевдомонадних інфекцій можливе лише на основі локальних даних про особливості антибіотикорезистентності мікроорганізмів у конкретному закладі.

Однак найбільшу загрозу для всієї системи антибактеріальної терапії становить здатність псевдомонад синтезувати метало-β-лактамази (такі штами досить поширені в Росії), яка з'явилася відносно недавно. Особливістю цих ферментів є здатність гідролізувати майже всі β-лактами, включаючи карбапенеми. У таких випадках азтреонам іноді зберігає активність.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ], [ 129 ]

Аміноглікозиди

Усі аміноглікозиди, що є в Росії (гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин та амікацин), проявляють приблизно однакову активність проти P. aeruginosa. МІК амікацину дещо вища, ніж у інших представників групи, але його дози та, відповідно, концентрації в сироватці крові також вищі. Штами P. aeruginosa, поширені в Росії, найчастіше проявляють стійкість до гентаміцину та тобраміцину, і рідко до амікацину. Закономірності перехресної стійкості до аміноглікозидів досить складні, і на практиці можна зустріти практично будь-який варіант. Маючи дані про чутливість мікроорганізму до трьох аміноглікозидів, неможливо з повною впевненістю передбачити чутливість до четвертого.

Аміноглікозиди не використовуються як монотерапія при синегнойно-синьогнійних інфекціях. Однак, на відміну від ентеробактеріальних захворювань, при інфекціях, спричинених P. aeruginosa, використання комбінацій ß-лактамів та аміноглікозидів є досить поширеним та цілком виправданим (особливо на тлі нейтропенії).

Фторхінолони

Серед усіх доступних фторхінолонів ципрофлоксацин має найвищу активність проти P. aeruginosa. Однак фармакодинамічні розрахунки показують, що для отримання достовірного клінічного ефекту його добова доза повинна бути більше 2,0 г, що перевищує допустимі значення.

[ 130 ]

Множинний опір

Надзвичайно складною проблемою для антибактеріальної терапії є так звані панрезистентні штами P. aeruginosa. Вони стійкі до всіх β-лактамів, аміноглікозидів та фторхінолонів. Такі штами, як правило, зберігають чутливість лише до поліміксину B. Одним із можливих підходів до лікування інфекцій, спричинених такими мікроорганізмами, може бути кількісна оцінка чутливості та вибір комбінації двох або більше антибіотиків, що демонструють найнижчі значення МІК, але ефективність такого підходу в клініці недостатньо вивчена.

Тривалість антибактеріальної терапії

Антибактеріальну терапію проводять до досягнення стабільних позитивних змін у стані пацієнта та зникнення основних симптомів інфекції. Через відсутність патогномонічних ознак бактеріальної інфекції важко встановити абсолютні критерії її припинення. Зазвичай питання про припинення антибіотикотерапії вирішується індивідуально на основі комплексної оцінки зміни стану пацієнта. Однак загальні критерії адекватності антибактеріальної терапії такі:

• зникнення або зменшення кількості мікроорганізмів у матеріалі, отриманому інвазивним методом з основного джерела інфекції,
• негативні результати посіву крові,
• відсутність ознак системної запальної реакції та інфекційно-індукованої дисфункції органів,
• позитивна динаміка основних симптомів інфекції,
• стійка нормалізація температури тіла (максимальна денна <37,5 °C).

Збереження лише однієї ознаки бактеріальної інфекції (лихоманки або лейкоцитозу) не вважається абсолютним показанням для продовження антибактеріальної терапії. Оскільки дослідження показали, що під час перебування пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії на ШВЛ досягнення нормальної температури, зникнення лейкоцитозу та стерилізація слизової оболонки трахеї малоймовірні навіть за умови адекватної антибактеріальної терапії. Ізольована субфебрильна температура тіла (максимальна денна <37,9 °C) без ознобу та змін у периферичній крові може бути проявом постінфекційної астенії або абактеріального запалення після операції, політравми, що не потребує продовження антибактеріальної терапії. Збереження помірного лейкоцитозу (9-12x10 ⁹ /л) без зсуву лейкоцитарної формули вліво та інших ознак бактеріальної інфекції оцінюється аналогічно.

Звичайна тривалість антибактеріальної терапії при госпітальних інфекціях різної локалізації становить 5-10 днів. Більш тривалі періоди небажані через розвиток можливих ускладнень лікування, ризик селекції резистентних штамів та розвиток суперінфекції. За відсутності стабільної клінічної та лабораторної відповіді на адекватну антибактеріальну терапію протягом 5-7 днів необхідне додаткове обстеження (УЗД, КТ тощо) для пошуку ускладнень або джерела інфекції в іншій локалізації.

Триваліші періоди антибактеріальної терапії необхідні при інфекціях органів і тканин, де важко досягти терапевтичних концентрацій препаратів, тому існує вищий ризик персистенції збудників та рецидивів. До таких інфекцій насамперед належать остеомієліт, інфекційний ендокардит, вторинний гнійний менінгіт. Крім того, при інфекціях, спричинених S. aureus, зазвичай також рекомендуються триваліші курси антибактеріальної терапії (2-3 тижні).