Раціональна антибактеріальна терапія: засоби та тактика

Інфекції - одна з головних проблем ОРИТ (можуть бути основною причиною госпіталізації пацієнтів у ВРІТ або ускладненням інших захворювань), найважливіший критерій прогнозу для хворих. Позалікарняних, що вимагають госпіталізації у ВРІТ і госпітальні інфекції - незалежні фактори летальності. Вони призводять до подовження стаціонарного лікування. На підставі вищевикладеного, для поліпшення прогнозу хворих принципово важливою є розробка стратегії антибактеріальної терапії.

Складність лікування бактеріальних інфекцій у ВРІТ обумовлена багатьма факторами, але найбільш важливі:

• високий рівень стійкості збудників до традиційних антибіотиків і швидкий розвиток стійкості в процесі лікування,
• зазвичай полімікробний характер захворювання,
• тяжкість стану хворих,
• часте виділення так званих проблемних мікроорганізмів,
• часті рецидиви або суперінфекція під час і після закінчення антибактеріальної терапії

Крім того, необгрунтоване, безсистемне застосування антибіотиків веде до швидкої селекції і поширення стійких штамів мікроорганізмів.

Фактори, що сприяють розвитку інфекції у хворих у ВРІТ:

• Основне захворювання.
• Важкість стану хворого за шкалою оцінки гострих і хронічних функ-нальних змін APACHE II> 15.
• Вік старше 60 років.
• Діагностичні і лікувальні інвазивні процедури:
  • інтубація
  • ШВЛ,
  • катетеризація сечового міхура,
  • катетеризація центральних вен.
• Використання антацидів та блокаторів Н2-рецепторів.
• Загальна тривалість перебування в ВРІТ.

Безсистемне або широке профілактичне використання антибіотиків. Джерело інфекції може бути ендогенним (орофарингеальная колонізація або аспірація) або екзогенних (дихальна апаратура, катетери, медичний персонал, інші хворі).

У зв'язку з тяжкістю стану хворих і небезпекою для них інфекційних ускладнень антибактеріальну терапію слід починати невідкладно при перших ознаках захворювання (не чекаючи результатів бактеріологічного дослідження), оскільки зволікання може загрожувати небезпечними наслідками. У своїй повсякденній практиці в стаціонарі лікарі стикаються з двома групами інфекційних хвороб:

• позалікарняних - виникли поза стаціонаром, що стали причиною госпіталізації,
• госпітальні (нозокоміальних) - розвинулися у пацієнта в стаціонарі.

Основні відмінності вказаних груп - типи збудників і їх антибіотикорезистентності. Для позалікарняних інфекцій характерний обмежений і досить стабільний склад найбільш ймовірних збудників, що залежить від локалізації процесу. Спектр збудників госпітальних інфекцій, як правило, менш передбачуваний. Збудники госпітальних інфекцій стійкіше до анібіотікам, ніж збудники позалікарняних. Вказані відмінності важливі для вибору раціональної емпіричної терапії.

В стаціонарах, і особливо в ВРІТ, створені сприятливі умови для обміну мікроорганізмами тісний контакт між пацієнтами і персоналом. Паралельно на тлі інтенсивного лікування відбувається їх селекція. В результаті виникає мікроекологічна ситуація з домінуванням певних штамів (здебільшого стійких до антибіотиків). Їх називають госпітальними. Чітких критеріїв, що дозволяють визнати той чи інший штам госпітальних, не існує (антибіотикорезистентності важлива, але не обов'язкова).

При надходженні в стаціонар відбувається неминучий контакт пацієнта з госпітальними штамами бактерій. У міру подовження термінів перебування в лікувальному закладі зростає ймовірність заміщення власної мікрофлори пацієнта госпітальної - зростає ризик розвитку викликаних нею інфекцій. Точно встановити термін, необхідний для колонізації організму пацієнта госпітальної мікрофлорою, досить складно, так як він залежить від багатьох факторів (вік, перебування в палатах інтенсивної терапії, тяжкість супутньої патології, антибіотикотерапія або профілактика). Складно встановити і часовий інтервал, коли виникає інфекцію слід вважати госпітальної. У більшості випадків інфекцію розцінюють як госпітальну при прояві її симптомів більш ніж через 48 год від моменту госпіталізації.

[1], [2], [3], [4], [5],

Епідеміологія і причини інфекцій

Оцінити частоту госпітальних інфекцій в нашій країні складно через відсутність офіційної реєстрації подібних захворювань. У ОРИТ ризик розвитку інфекційних ускладнень у хворих в 5-10 разів вище, ніж у відділеннях загального профілю. Чверть від загального числа госпітальних інфекцій виникає в реанімаційних відділеннях. За даними міжнародних багатоцентрових досліджень середня поширеність госпітальних інфекцій в лікувальних установах - 5-10%, а в ОРИТ вона досягає 25-49%. Наукові роботи, присвячені дослідженню їх етіології, відображають ситуацію в обстежених стаціонарах, тому їх результати екстраполюють на інші установи з великою часткою умовності. Навіть багатоцентрові дослідження не вважають вичерпними, хоча вони найбільш репрезентативні.

Найбільш повноцінно вивчена структура і етіологія інфекцій в О ІТ. За даними багатоцентрового дослідження EPIC, проведеного в один день в 1417 відділеннях 17 країн Європи (з охопленням більше 10 тис пацієнтів), у 44,8% виявили інфекції, причому частота ОРИТ-асоційованих - 20,6%. Найбільш частими в ОРИТ були пневмонія (46,9%), інфекції нижніх дихальних (17,8%) і сечовивідних шляхів (17,6%), ангіогенние (12%) В етіологічній структурі домінували грамнегативнібактерії сімейства Enterobacteriaceae (34,4% ), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегатівние стафілококи (19,1%), гриби (17,1%). У багатьох етіологічно значущих мікроорганізмів виявили стійкість до традиційних антибіотиків, зокрема, поширеність метіціллінрезістентних стафілококів склала 60%, в 46% Р aeruginosa була стійка до гентаміцину.

Схожі результати по етіологічної структурі інфекцій були отримані в іншому дослідженні. Його результати також підтвердили, що більшості пацієнтів в ВРІТ (72,9%) з лікувальною або профілактичною метою призначали антибіотики. Причому найбільш часто - аміноглікозиди (37,2%), карбапенеми (31,4%), глікопептиди (23,3%), цефалоспорини (18,0%). Перелік препаратів побічно підтверджує високий рівень антибіотикорезистентності збудників в ВРІТ. Аналіз результатів системи контролю над госпітальними інфекціями США 1992-1997 рр показав превалювання в ОРИТ інфекцій сечовивідних шляхів (31%), пневмонії (27%), первинних ангіогенних інфекцій (19%). Причому 87% первинних ангіогенних інфекцій були пов'язані з центральними венозними катетерами, 86% пневмоній - з ШВЛ, а 95% сечових інфекцій - з сечовими катетерами. Провідними збудниками пневмонії, пов'язаної з ШВЛ (Нпівл), були Enterobacteriaceae (64%), Р. Aeruginosa (21%), S. Aureus (20%), серед збудників ангіогенних інфекцій - коагулазонегатівние стафілококи (36%), ентерококи (16% ), S. Aureus (13%), гриби (12%) При сечових інфекціях домінували гриби і Enterobacteriaceae.

На підставі первинної локалізації вогнища інфекції можна судити про передбачувану етіології захворювання, що, безумовно, служить надійним орієнтиром вибору емпіричного режиму антибактеріальної терапії.

[6], [7], [8], [9], [10],

Принципи планування антибактеріальної терапії інфекцій

З огляду на зазначені складності лікування госпітальних інфекцій (тяжкість стану пацієнтів, часто їх полімікробний характер, можливість виділення при нозокоміальних інфекціях збудників з множинною стійкістю до антибактеріальних засобів), необхідно виділити наступні принципи раціонального застосування антибіотиків у ВРІТ:

• Антибактеріальну терапію починають відразу після виявлення інфекції, не чекаючи результатів бактеріологічного дослідження.
• Вибір стартового емпіричного режиму терапії повинен бути програмованим з урахуванням ймовірного спектра збудників і їх можливої стійкості (дані локального моніторингу антибіотикорезистентності).
• Первісну оцінку ефективності терапії проводять через 48-72 год після її початку зменшення вираженості лихоманки та інтоксикації. Якщо в зазначений термін немає позитивного ефекту, то режим терапії коректують.
• Нераціонально і небажано профілактичне застосування антибіотиків в післяопераційному періоді або при проведенні ШВЛ (при відсутності клінічних ознак інфекції).
• Введення антибіотиків здійснюють відповідно до офіційних інструкціями. Основні шляхи введення - внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, оральний. У інших шляхів (інтраартеріальний, Ендолімфатичний, внутрішньочеревної, ендотрахеальний і ін.) Немає доведених переваг перед традиційними.

Вибір антибактеріального препарату можна здійснювати на підставі встановленої етіології захворювання і уточненої чутливості збудника до антибіотиків - етіотропна терапія. У ситуаціях, коли збудник невідомий, призначення препарату здійснюють на підставі емпіричного підходу. В останньому випадку антибіотик вибирають виходячи з відомого переліку мікроорганізмів, що викликають інфекцію певної локалізації, і знання основних тенденцій антибіотикорезистентності найбільш ймовірних збудників. Зрозуміло, що в клінічній практиці найбільш часто до уточнення етіології захворювання лікар змушений використовувати емпіричний підхід.

При важких інфекціях слід дотримуватися принципу максимальної стартової емпіричної терапії - призначення препаратів, що діють на максимальне число потенційних збудників захворювань даної локалізації. Дотримуватися цього принципу особливо необхідно при лікуванні Нпівл, перитоніту, важкого сепсису. Оскільки встановлено, що в разі неадекватної стартової терапії достовірно зростає ризик летального результату (наприклад, для Нпівл - в 3 рази).

Під адекватної емпіричної антибактеріальної терапією розуміють:

• при обраному режимі відбувається вплив на всіх потенційних збудників,
• при виборі антибактеріального препарату врахований ризик полірезистентності збудників,
• режим терапії не повинен сприяти селекції в відділенні стійких штамів.

Емпірична і цілеспрямована етіотропна антибактеріальна терапія

Проведення раціональної антибактеріальної терапії госпітальних інфекцій в О ІТ неможливо без сучасних знань про етіологічну структуру захворювань і антибіотикорезистентності їх збудників. На практиці це означає необхідність виявлення збудника мікробіологічними методами, визначення його антібіотікочувствітельності. Обговорювати вибір оптимального антибактеріального препарату можна тільки після проведення зазначених досліджень.

Однак у практичній медицині ситуація не така проста, і навіть найсучасніші мікробіологічні методики часто не в змозі дати лікаря швидку відповідь або навіть взагалі уточнити збудника захворювання. У подібному випадку на допомогу приходять знання про найбільш ймовірних збудників конкретних форм госпітальних інфекцій, спектрі природної активності антибіотиків і рівні придбаної стійкості до них в даному регіоні і конкретному стаціонарі. Остання умова найбільш важливо при плануванні антибактеріальної терапії госпітальних інфекцій в О ІТ, де найбільш високий рівень придбаної стійкості. Оскільки недостатня оснащеність мікробіологічних лабораторій і низький рівень стандартизації досліджень з оцінки антібіотікочувствітельності не дозволяють сформувати реальне уявлення про епідеміологічну ситуацію в медичній установі і розробити зважені рекомендації з лікування.

Етіологія інфекційних хвороб - основний фактор, що визначає стратегію і тактику антибактеріальної терапії. У зв'язку з неможливістю експресному діагностики бактеріальних інфекцій та оцінки антібіотікочувствітельності їх збудників призначення антибактеріальної терапії в реанімації зазвичай відбувається емпірично.

Незважаючи на значну різноманітність збудників інфекцій в реанімації, провідну роль в їх етіології грає лише обмежена кількість видів бактерій. За зовнішніми ознаками спільності спектрів природного чутливості до антибактеріальних препаратів і механізмів стійкості їх можна об'єднати в чотири групи:

1. S. Aureus і таксономически гетерогенна підгрупа коагулазонегатівних стафілококів,
2. Enterococcus spp. (Переважно Е. Faecalis),
3. представники сімейства Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

Перераховані збудники - джерела більше 80% випадків інфекцій сечовивідних і дихальних шляхів, інтраабдомінальних та області хірургічного втручання, а також ангіогенних інфекцій. Для інфекцій різної локалізації характерні деякі особливості етіології. Наприклад, ангіогенние інфекції найчастіше викликаються стафілококами, а сечовивідних шляхів - грамнегативними мікроорганізмами, ентерококи практично не вражають дихальних шляхів. Для інтраабдомінальних та ранових інфекцій властиво найбільше етіологічне різноманітність.

Наведені дані можуть служити першим орієнтиром для вибору емпіричної антибактеріальної терапії. Дуже простим і, в ряді випадків, вкрай корисним дослідженням буває мікроскопія мазка з вогнища інфекції. На жаль, такого простого методу в більшості установ приділяють вкрай мало уваги, не дивлячись на те що інформація про превалювання грамположительной абограмнегативною флори вкрай важлива для вибору антибактеріальної терапії.

Ще більш важлива інформація може бути отримана через добу після взяття патологічного матеріалу і його первинного посіву. При добре налагодженій роботі лабораторії, її зв'язку з клінікою лікар може отримати відповідь на питання «Чи беруть участь в інфекційному процесі стафілококи, ентерококи, ентеробактерії або Р. Aeruginosa?». Знаючи спектр природного чутливості перерахованих груп мікроорганізмів і особливості поширення резистентності в конкретному закладі, можна здійснити коригування антибактеріальної терапії і, з високим ступенем ймовірності, забезпечити її адекватність.

Найбільш точна корекція антибактеріальної терапії можлива після отримання остаточних результатів ідентифікації збудника і оцінки його антібіотікочувствітельності.

Нижче наведені дані про спектр природного чутливості основних груп збудників інфекцій в О ІТ і про препарати вибору для лікування захворювань відомої етіології.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Вибір антибіотика при лікуванні інфекцій відомої етіології

У розділі основна увага приділена засобам вибору для лікування важких і госпітальних інфекцій. Для лікування позалікарняних і легких форм можна застосовувати інші антибактеріальні препарати.

Стрептококкі піогени

Препарат вибору - бензилпеніцилін. Так само ефективні амінопеніцилінів, інші ß-лактами перевагами не володіють. Придбана стійкість до ß-лактамів не описана.

Альтернативні препарати макроліди та лінкозаміди (показані при алергії до ß-лактамів).

Поширеність набутої стійкості варіює в різних географічних регіонах.

Streptococcus pneumoniae

Препарати вибору бензилпенициллин (парентерально), амоксицилін (per os) інші ß-лактами.

Поширеність набутої стійкості варіює в різних географічних регіонах. При пневмоніях, викликаних пеніцилін пневмококами, бензилпенициллин і амоксицилін ефективні, при менінгітах - можливі невдачі.

Альтернативні препарати - цефалоспорини III-IV поколінь (цефотаксим, цефтриаксон, цефепім), карбапенеми (при менінгітах - меропенем), антіпневмококковие фторхінолони. При менінгітах, викликаних пеніцилін пневмококами, можливе застосування глікопептидів

Streptococcus agalactiae

Препарати вибору бензилпенициллин, ампіцилін, доцільно комбінувати з аміноглікозидами (гентаміцин). Придбана стійкість - рідкісне явище.

Альтернативні препарати цефалоспорини III покоління, карбапенеми.

Зниження стрептококів

Препарати вибору бензилпенициллин, ампіцилін. При ендокардітах і важких генералізованих інфекціях - в комбінації з аміноглікозидами (гентаміцин). Придбана стійкість - рідкісне явище.

Альтернативні препарати цефалоспорини III покоління, карбапенеми. При алергії до ß-лактамів можна використовувати глікопептиди.

Enterococcus faecalis

Препарати вибору - бензилпеніцилін або ампіцилін в комбінації з гентаміцином або стрептоміцином - ендокардити і важкі генералізовані інфекції, ампіцилін, нітрофурани або фторхінолони - інфекції сечовивідних шляхів.

Придбана стійкість зустрічають допеніцилінів, часто - до аміноглікозидів.

Альтернативні препарати глікопептиди (доцільно комбінувати з аміноглікозидами), оксазолідінони.

Придбана стійкість до глікопептидів серед штамів, описаних в Росії, - рідкість.

[17], [18], [19], [20], [21], [22]

Enterococcus faecium

Препарати вибору глікопептиди (краще - в комбінації з аміноглікозидами). Однак можливі невдачі в лікуванні.

Придбана стійкість до глікопептидів серед штамів, описаних в Росії, - рідкість.

Альтернативні препарати оксазолідінони

[23], [24], [25], [26]

Метицилін стафілококи

Препарати вибору оксацилін, захищені амінопеніцилінів, цефалоспорини I покоління.

Придбана стійкість при чутливості до оксациліну одночасна стійкість до перерахованих вище ß-лактамів невідома.

Альтернативні препарати фторхінолони з підвищеною активністю в відно-шении грампозитивнихмікроорганізмів (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолідінони. При важких інфекціях і алергії негайного типу до ß-лактамів можна використовувати глікопептиди, але їх ефективність нижче.

[27], [28], [29], [30], [31]

Метицилін стафілококи

Препарати вибору глікопептиди. Придбана стійкість виявлено поодинокі стійкі штами.

Альтернативні препарати оксазолідінони. Іноді ефективні фторхінолони, фузідовая кислота, рифампіцин, ко-тримоксазол, фосфоміцин. Однак схеми лікування ними точно не визначені.

Corynebacterium diphtheriae

Препарати вибору макроліди та лінкозаміди. Поширеність набутої стійкості вивчена недостатньо.

Альтернативні препарати бензилпенициллин, рифампіцин, тетрациклін.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Corynebacteriumjeikeium

Препарати вибору глікопептиди. Поширеність набутої стійкості вивчена недостатньо.

Альтернативні препарати не визначені.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

Listeria monocytogenes

Препарати вибору ампіцилін, краще в комбінації з гентаміцином. Цефалоспорини неефективні. Поширеність набутої стійкості вивчена недостатньо.

Альтернативний препарат - ко-тримоксазол. Клінічне значення виявленої in vitro чутливості до макролідів, тетрацикліну і хлорамфеніколу не визначене.

Bacillus anthracis

Препарати вибору бензилпенициллин, ампіцилін. Цефалоспорини мало ефективні.

Придбана стійкість опубліковані поодинокі повідомлення про виявлення стійких штамів.

Альтернативні препарати фторхінолони, тетрацикліни, макроліди, хлорамфенікол.

[48], [49], [50], [51], [52]

Bacillus cereus

Препарати вибору клиндамицин, ванкоміцин. Придбана стійкість вивчена недостатньо. Альтернативні препарати гентаміцин, ципрофлоксацин.

[53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62]

Нокардійські астероїди

Препарат вибору - ко-тримоксазол. Придбана стійкість вивчена недостатньо.

Альтернативні препарати имипенем + глікопептиди, амікацин + цефалоспорини, міноціклін (їх застосування недостатньо обгрунтовано).

Neisseria meningitidis

Препарат вибору - бензилпеніцилін. Придбана стійкість опубліковані поодинокі повідомлення про виявлення стійких штамів.

Альтернативні препарати цефалоспорини III покоління, хлорамфенікол.

Haemophilus spp.

Препарати вибору амінопеніцилінів. Придбана стійкість в окремих регіонах поширені стійкі штами, які продукують β-лактамази (їх частка в Росії - менше 5-6%).

Альтернативні препарати цефалоспорини III покоління, хлорамфенікол. При локалізованих інфекціях - цефалоспорини II покоління, захищені пеніциліни, фторхінолони.

Legionella spp.

Препарати вибору еритроміцин, азитроміцин або кларитроміцин (краще в комбінації з рифампіцином). Придбана стійкість відсутня. Альтернативні препарати фторхінолони, доксициклін, ко-тримоксазол.

Вібріо холер

Препарати вибору фторхінолони. Придбана стійкість описані поодинокі випадки.

Альтернативні препарати доксициклін, ко-тримоксазол.

Enterobacteriaceae

Препарати вибору при лікуванні важких інфекцій, що викликаються мікроорганізмами родини Enterobacteriaceae, - β-лактамні антибіотики. Однак в залежності від природного чутливості окремих видів необхідно використовувати різні препарати. Обґрунтовано також застосування аміноглікозидів і фторхінолонів. Вибір конкретних препаратів засновують на даних про локалізацію і тяжкості інфекції, поширення стійкості.

[63], [64], [65], [66]

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препарати вибору захищені амінопеніцилінів, цефалоспорини II-III покоління. Придбана стійкість широко поширена.

Альтернативні препарати - фторхінолони, аміноглікозиди, цефалоспорини IV покоління, цефоперазон + сульбактам, карбапенеми (їх різні комбінації). До всіх альтернативних препаратів можливе формування стійкості. Однак найменш ймовірно - до амікацину, карбапенемам (стійкість до них - вкрай рідкісне явище).

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75]

Klebsiella SPP, Proteus звичайна, Citrobacter різні

Препарати вибору захищені амінопеніцилінів, цефалоспорини II-III покоління. Придбана стійкість широко поширена.

Альтернативні препарати фторхінолони, аміноглікозиди, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорини IV покоління, карбапенеми (їх різні комбінації).

До всіх альтернативних препаратів можливе формування стійкості. Однак найменш ймовірно - до амікацину, карбапенемам (стійкість до них - вкрай рідкісне явище).

Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Serratia spp, Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препарати вибору цефалоспорини III-IV покоління. Придбана стійкість широко поширена.

Альтернативні препарати фторхінолони, аміноглікозиди, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорини IV покоління, карбапенеми (їх різні комбінації).

До всіх альтернативних препаратів можливе формування стійкості. Однак найменш ймовірно - до амікацину, карбапенемам (є поодинокі повідомлення про стійкі штами).

[76], [77], [78], [79], [80], [81], [82]

Shigella spp.

Препарати вибору фторхінолони. Придбана стійкість - поодинокі випадки.

Альтернативні препарати котрімоксазол, ампіцилін Salmonella spp., В тому числі S. Typhi (генералізовані інфекції).

Препарати вибору фторхінолони, цефалоспорини III покоління (цефотаксим, цефтриаксон). Придбана стійкість - поодинокі випадки.

Альтернативні препарати хлорамфенікол, ко-тримоксазол, ампіцилін.

Pseudomonas aeruginosa

Препарати вибору цефтазидим + аміноглікозиди. Придбана стійкість широко поширена.

Альтернативні препарати захищені антіпсевдомонадние пеніциліни (застосовують тільки в комбінації з аміноглікозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорини IV покоління, карбапенеми, поліміксин В.

Можливий розвиток стійкості до всіх альтернативних препаратів.

Буркхолдея сепація

Препарати вибору карбапенеми, ципрофлоксацин, цефтазидим і цефоперазон, уреїдопеніциліни (в тому числі захищені), ко-тримоксазол і хлорамфенікол. Однак режими терапії недостатньо обгрунтовані.

Придбана стійкість - досить часте явище. При муковісцидозі особливо часто зустрічають штами, стійкі до всіх вказаних препаратів.

[83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]

Стенотрофотонос мальтофілія

Препарат вибору - ко-тримоксазол. Придбана стійкість - відносно рідкісне явище.

Альтернативні препарати тикарциллин + клавуланова кислота, доксициклін та міноціклін, хлорамфенікол. Вони можуть мати достатню активністю, але режими їх використання недостатньо обгрунтовані.

Досить часто зустрічають штами, стійкі до альтернативних препаратів.

Acinetobacter spp.

Препарати вибору в зв'язку з крайнім різноманітністю чутливості штамів обгрунтування режимів емпіричної терапії утруднено. Найбільш часто пропонують комбінації карбапенемів або цефтазидиму з аміноглікозидами (в основному з амікацином), а також фторхінолонів з аміноглікозидами. Може виявитися ефективним призначення ампіциліну або цефоперазону з сульбактамом (за рахунок власної антибактеріальної активності останнього).

Придбана стійкість до всіх використовуваних препаратів широко поширена.

[91], [92], [93], [94], [95], [96], [97], [98], [99], [100], [101], [102], [103], [104]

Clostridium petfringens

Препарати вибору бензилпенициллин, можливо, в комбінації з кліндаміцином. Придбана стійкість вивчена недостатньо.

Альтернативні препарати практично всі ß-лактами, хлорамфенікол, метронідазол.

[105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112], [113], [114]

Clostridium difficile

Препарат вибору - метронідазол. Придбана стійкість не описана. Альтернативний препарат - ванкоміцин.

[115], [116], [117], [118], [119], [120], [121], [122]

Actinomyces israelii і інші анаеробні актиноміцети

Препарати вибору бензилпенициллин, амінопеніцилінів. Придбана стійкість не описана. Альтернативні препарати цефалоспорини III покоління, еритроміцин і кліндаміцин, доксициклін.

[123], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130], [131], [132], [133], [134], [135], [136], [137]

Пептострептокок

Перпарат вибору - бензилпеніцилін. Придбана стійкість поширена незначно.

Альтернативні препарати інші ß-лактами, метронідазол клиндамицин, еритроміцин, доксициклін.

Bacteroidesfragilis

Перпарат вибору - метронідазол. Придбана стійкість - вкрай рідкісне явище.

Альтернативні препарати клиндамицин, карбапенеми, цефокситин, захищені пеніциліни.

[138], [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147], [148]

Staphylococcus spp.

В даний час описано 34 види стафілококів. Вони здатні продукувати значну кількість різноманітних факторів вірулентності. Найбільш повний їх «набір» зустрічають у штамів S. Aureus. Виділення бактерій з патологічного матеріалу (при відповідній клінічній картині) практично завжди свідчить про їх етіологічної значимості.

У точної видової ідентифікації стафілококів інших видів, об'єднаних в групу «коагулазонегатівних», на практиці досить часто немає необхідності. Подібна інформація важлива для епідеміологічного моніторингу, а також в разі важких інфекцій. Виділення коагулазонегатівних стафілококів з нестерильних зон організму людини зазвичай свідчить про колонізації або забрудненні патологічним матеріалом. Проблема виключення контамінації виникає навіть при виділенні подібних мікроорганізмів з стерильних середовищ (кров, ліквор).

Спектр природного чутливості Staphylococcus spp. І придбана резистентність. Для стафілококів характерний високий рівень природного чутливості до переважної більшості антибактеріальних препаратів (бета-лактамів, аміноглікозидів, фторхінолонів, макролідів, лінкосамідам, тетрацикліну, глікопептидів, ко-тримоксазолу, хлорамфеніколу, фузідовой кислоті і рифампіцину). Однак навіть при таких великих можливостях по вибору антибіотиків в ряді випадків лікування стафілококових інфекцій - серйозна проблема, що пов'язано з формуванням у мікроорганізмів антибіотикорезистентності.

β-лактами

Серед всіх антибактеріальних препаратів вони найбільш активні щодо стафілококів, але через широкого поширення серед бактерій здатності до продукції β-лактамаз природні і напівсинтетичні пеніциліни повністю позбулися клінічного значення. Незважаючи на деякі відмінності в рівні мікробіологічної активності, оксацилін, захищені пеніциліни, цефалоспорини I-IV поколінь (крім цефтазидима і цефоперазону) і карбапенеми володіють практично однаковою ефективністю. Вибір конкретного препарату залежить від зручності застосування, вартості та ймовірності змішаного інфекційного процесу (участь грамнегативнихбактерій).

Однак застосування β-лактамних антибіотиків можливо лише за відсутності у стафілококів ще одного механізму стійкості - додаткового пеніцилін білка. Маркер подібного механізму - стійкість до оксациліну. За історичною традицією S. Aureus з подібним механізмом стійкості зберегли назву метіціллінрезістентних (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), незважаючи на те що метицилін вже давно практично виключений з медичної практики.

При виявленні стійкості до оксациллину припиняють лікування стафілококових інфекцій β-лактамами.

Виняток - цефалоспориновий антибіотик цефтобіпрол. Він здатний пригнічувати активність пеніцилін білка стафілококів.

Важлива особливість MRSA - висока частота асоційованої стійкості до антибактеріальних препаратів інших груп (макролідів і лінкозамідів, аміноглікозидів, тетрацикліну і фторхінолонів).

Протягом довгого часу MRSA розглядали як виключно госпо-тальних патогенів (частота їх поширення в багатьох ОРИТ Росії - понад 60%). Однак останнім часом ситуація змінилася в гіршу сторону мікроорганізми все частіше викликають важкі позалікарняних інфекції шкіри і м'яких тканин, а також деструктивні пневмонії.

Глікопептидні антибіотики (ванкоміцин, тейкопланін і ряд інших препаратів, що знаходяться на різних стадіях розробки) розглядають як засоби вибору для лікування інфекцій, викликаних MRSA. Однак доступні в даний час глікопептиди (ванкоміцин і тейкопланін) виявляють у відношенні стафілококів лише бактеріостатичну дію (істотний недолік в порівнянні з β-лактамами). У тих випадках, коли глікопептиди з різних причин призначали для лікування інфекцій, викликаних метицилін стафілококами, їх клінічна ефективність виявлялася нижче, ніж у β-лактамів. Перераховані факти дозволяють розглядати зазначену групу антибіотиків як субоптимальних для лікування стафілококових інфекцій.

Стійкості до глікопептидів серед MRSA довгий час не виявляли, проте з другої половини 90-х років минулого століття почали публікувати повідомлення про штами зі зниженим рівнем чутливості до них. Механізм стійкості остаточно не розшифрований. Оцінити частоту поширення таких штамів важко через методичних складнощів в їх виявленні, проте очевидно, що при викликаються ними інфекціях ефективність ванкоміцину різко знижена. Є також поодинокі повідомлення про виділення MRSA з високим рівнем стійкості до ванкоміцину (передача генів стійкості від ентерококів).

Оксазолідінони

Єдиний препарат групи - лінезолід. Він має високу активність і ефективний по відношенню до всіх стафілококів, незалежно від стійкості до інших антибіотиків. Його розглядають як серйозну альтернативу глікопептидів при лікуванні інфекцій, викликаних MRSA. Лінезолід може бути засобом вибору для лікування інфекцій, викликаних штамами стафілококів зі зниженою чутливістю до глікопептидів.

Фторхінолони

Препарати зазначеної групи мають різну активність щодо стафілококів ципрофлоксацин і офлоксацин - порівняно невисокою, але клінічно значущою, левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацін і інші нові фторхінолони - більшою. Клінічна і бактеріологічна ефективність левофлоксацину при стафілококових інфекціях добре доведена. Однак, як зазначено вище, у MRSA до них часто виявляють асоційовану стійкість.

Препарати інших груп

Ефективні проти стафілококів також фузідовая кислота, ко-тримоксазол і рифампіцин. Однак детальних клінічних випробувань за їх оцекке не проводили. У зв'язку з тим що до всіх перелічених препаратів досить швидко розвивається стійкість, їх доцільно комбінувати (наприклад, ко-тримоксазол і рифампіцин). Подібні комбінації особливо перспективні при лікуванні неважких інфекцій, що викликаються MRSA.

З огляду на наведені факти, очевидно, що при виробленні тактики емпіричної терапії стафілококових інфекцій в кожному конкретному відділенні треба брати до уваги дані про частоту поширення MRSA.

[149], [150], [151], [152]

Enterococcus spp.

Ентерококи були винесені в окремий від стрептококів рід в 1984 р В межах роду Enterococcus виділяють більше 10 видів, більшість з них вкрай рідко викликають захворювання людини. Серед клінічних ізолятів 80-90% припадає на Е faecalis і 5-10% - на Е faecium, інші види відіграють обмежену роль. У практиці ОРИТ найбільш важливі ентерококові ангіогенние інфекції, часто пов'язані з катетерами. При ранових інфекціях ентерококи, як правило, входять до складу мікробних асоціацій і не відіграють істотної самостійної ролі. Їх значення в патогенезі інтраабдомінальних інфекцій точно не встановлено, проте специфічна антіентерококковая терапія не покращує результатів лікування. Ентерококові інфекції сечовивідних шляхів зазвичай пов'язані з катетерами і проходять після їх видалення або спонтанно, або при застосуванні препаратів вузького спектра дії.

Спектр природного чутливості Enterococcus spp. І придбана резистентність. З відомих препаратів антіентерококковой активністю володіють деякі ß-лактами, глікопептиди, рифампіцин, макроліди, хлорамфенікол, тетрациклін (доксициклін), нитрофурантоин і фторхінолони. Однак клінічне значення рифампіцину, макролідів і хлорамфеніколу при лікуванні інфекцій не визначено. Тетрацикліни, нитрофурантоин і фторхінолони застосовують тільки для лікування ентерококових інфекцій сечовивідних шляхів.

[153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

ß-лактамних антибіотиків

Серед них антіентерококковой активністю володіють бензилпенициллин, амінопеніцилінів, уреїдопеніциліни (найбільший досвід накопичений для пиперациллина) і карбапенеми. Всі цефалоспорини її позбавлені. Важливо відзначити, що природна чутливість до ß-лактамів у двох основних видів ентерококів різна Е. Faecalis зазвичай чутливі, а Е. Faecium - стійкі. Ні уреїдопеніциліни, ні карбапенеми не мають переваг перед ампіциліном. Препарати зазначеної групи виявляють щодо ентерококів тільки бактеріостатичну активність, для досягнення бактерицидного ефекту їх необхідно комбінувати з аміноглікозидами.

Глікопептиди

Глікопептидні антибіотики (ванкоміцин і тейкопланін) традиційно розглядають як препарати вибору при лікуванні ентерококових інфекцій, що викликаються штамами, стійкими до ß-лактамних антибіотиків. Однак глікопептиди, так само як і ß-лактами, мають тільки бактеріостатичну дію відносно ентерококів. Для досягнення бактерицидного ефекту глікопептиди доцільно комбінувати з аміноглікозидами.

Стійкість до глікопептидів серед ентерококів почали відзначати з середини 80-х років минулого століття, в останні роки такі штами з'явилися і в Росії.

Оксазолідінони

Лінезолід - єдиний доступний в Росії препарат для лікування інфекцій, що викликаються ванкоміцин-резистентними ентерококами (VRE).

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170], [171], [172]

Сімейство enterobacteriaceae

У сімейство ентеробактерій входить понад тридцять пологів і кілька сотень видів мікроорганізмів. Основне клінічне значення мають бактерії пологів Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Існують численні дані, що підтверджують етіологічну значимість перерахованих мікроорганізмів. У кожному конкретному випадку їх виділення з первинно нестерильних областей організму людини до оцінки їх значимості необхідно підходити з усією серйозністю.

Спектр антібіотікочувствітельності ентеробактерій і придбана резистентність. Природна чутливість до антибіотиків окремих представників сімейства різна. Однак основа лікування - ß-лактами, фторхінолони та аміноглікозиди.

ß-лактами

Залежно від спектра природного чутливості до них ентеробактерії поділяють на кілька груп:

• Escherichia coli, Proteus mirabilis володіють стійкістю до всіх ß-лактамних антибіотиків, крім природних і напівсинтетичних пеніцілліназостабільних пеніцилінів. Однак в ОРИТ напівсинтетичні пеніциліни (аміно-, карбокси- і уреїдопеніциліни) і цефалоспорини I покоління імпользуют мало в зв'язку з широким розповсюдженням стійкості до них. Таким чином, в залежності від тяжкості і характеру інфекції (госпітальні або позалікарняних) препарати вибору для емпіричного лікування інфекцій, викликаних мікроорганізмами даної групи, - інгібіторзащіщенние пеніциліни або цефалоспорини II-IV покоління.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus мають більш вузький спектр природного чутливості Він обмежений цефалоспоринами II-IV поколінь, інгібіторзащіщенние пенициллинами і карбапенеми.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii - типові госпітальні патогени, одна з найбільш складних груп для лікування ß-лактамними антибіотиками. Спектр їх природного чутливості обмежений цефалоспоринами III-IV поколінь, карбапенеми і такими препаратами, як тикарциллин + клавуланова кислота та піперацилін + тазобактам.

Основа лікування ентеробактерних інфекцій в О ІТ - цефалоспорини III-IV поколінь. Довгий час вважали, що карбапенеми, захищені пеніциліни і цефалоспорини (цефоперазон + сульбактам) - препарати резерву, але в даний час такий підхід повинен бути переглянутий. У зв'язку з вкрай широким розповсюдженням в Росії механізму стійкості у вигляді ß-лактамаз розширеного спектру (БІРС), що руйнують все цефалоспорини, ефективність подібних препаратів в лікуванні інфекцій в О ІТ різко знижена.

Максимальну ефективність при інфекціях ентеробактеріями, що продукують БІРС, проявлются карбапенеми (іміпенем, меропенем і ертапенем), меншу - цефоперазон + сульбактам. В даний час здатність до синтезу БЛРС поширена, в основному, серед збудників госпітальних інфекцій. Більш того, передбачити їх поширеність в конкретному закладі та навіть відділенні неможливо без проведення спеціальних мікробіологічних досліджень.

Основа тактики емпіричної терапії інфекцій, що викликаються продуцентами БЛРС, - знання про їх поширеності в конкретному закладі, а також чіткий розподіл позалікарняної і госпітальної патології.

• При позалікарняних навіть вкрай важких інфекціях цефалоспорини III- IV поколінь швидше за все будуть досить ефективні.
• При госпітальних інфекціях застосуванняцефалоспоринів можливо при низькій частоті БЛРС в установі, а також у пацієнтів без таких факторів ризику тривала госпіталізація, попередня антибактеріальна терапія, супутні захворювання.
• При госпітальних інфекціях в установах з високою частотою поширення БЛРС, особливо у пацієнтів з зазначеними вище факторами ризику, препарати вибору - карбапенеми або цефоперазон + сульбактам.

Препарати інших груп

Аміноглікозиди і фторхінолони по ефективності лікування інфекцій в О ІТ істотно поступаються ß-лактамів.

Перш за все необхідно відзначити, що застосування аміноглікозидів у вигляді монотерапії недоцільно. Більш того, в даний час немає даних, що підтверджують необхідність їх використання в поєднанні з ß -лактамами. Оскільки ефективність подібних комбінацій не вище монотерапії ß -лактамами.

Монотерапія ентеробактерних інфекцій в О ІТ фторхинолонами цілком можлива, хоча їх використання обгрунтовано гірше, ніж ß-лактамів. Необхідно відзначити, що «нові» фторхінолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацін) за своєю антимікробної активності щодо ентеробактерій і ефективності не перевершують традиційні препарати цієї групи (ципрофлоксацин і офлоксацин). До всіх фторхінолонів спостерігають практично повну перехресну стійкість. Досить часто фторхінолони застосовують в комбінації з ß -лактамами, однак обґрунтованість таких комбінацій також недостатня. Істотне обмеження для застосування фторхінолонів - дуже висока частота асоційованої стійкості з ß -лактамами до 50-70% штамів ентеробактерій, що продукують БЛРС, проявляють стійкість і до фторхінолонів.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa входить до складу роду Pseudomonas. Він, поряд з пологами Burkholderia, Comamonasu деякими іншими, в свою чергу входить до складу сімейства Pseudomonadaceae. Представники зазначеної таксономической групи - свободноживущие, що не вимогливі до умов культивування, аеробні грамнегативні палички. Їх відносять до так званим неферментуючих бактерій (не здатні до ферментації глюкози) До «ферментують» мікроорганізмам відносять сімейство Enterobacteriaceae (Е. Coli та ін.). Для Pseudomonadaceae характерний окислювальний спосіб метаболізму.

Спектр антібіотікочувствітельності

Клінічно значущої антипсевдомонадной активністю володіють деякі ß-лактами, аміноглікозиди, фторхінолони, а також поліміксин В.

ß-лактами

Найбільшу активність щодо Р. Aeruginosa виявляють карбапенемних антибіотики (меропенем in vitro кілька активніше имипенема, а ертапенем неактивний). Далі в порядку убування активності слідують цефалоспорини IV покоління (цефепім), азтреонам, цефалоспорини III покоління (цефтазидим, цефоперазон), уреїдопеніциліни (перш за все - пиперациллин), тикарциллин і карбенициллин. Необхідно підкреслити, що поширені цефалоспорини (цефотаксим і цефтриаксон) практично позбавлені антипсевдомонадной активності.

Придбана резистентність до ß-лактамів - дуже поширене явище серед Р. Aeruginosa. Її основні механізми гиперпродукция власних хромосомних ß-лактамаз, вироблення способів, що забезпечують виведення антибіотиків з внутрішнього середовища бактеріальних клітин, зниження проникності зовнішніх структур в результаті повної або часткової втрати порінових білків. Серед Р. Aeruginosa поширені і придбані ß-лактамази різних груп (найчастіше групи Оха).

Різноманітність механізмів резистентності призводить до значної різноманітності можливих фенотипів. Переважна більшість штамів, що циркулюють в ВРІТ, в даний час стійкі до карбенициллина і до піперацилліну, що практично повністю позбавляє зазначені препарати жодного значення. Досить часто Р. Aeruginosa зберігає чутливість до комбінації пиперациллин + тазобактам.

В якості основних антіпсевдомонадние препаратів на сьогоднішній день розглядають цефтазидим і цефепим. Між ними існує неповна перехресна резистентність. Зустрічають штами, стійкі до одного із зазначених антибіотиків, але чутливі до іншого. Серед псевдомонад найменш поширена резистентність до карбапенемів, причому між іміпенемом і меропенемом також немає повної перехресної стійкості. Можливі випадки, коли мікроорганізм не чутливий до карбапенемам, проте ефективне застосування цефтазидиму або цефепіму. У подібній ситуації планування емпіричної терапії псевдомонадних інфекцій можливо лише на основі локальних даних про особливості резистентності до антибіотиків мікроорганізмів в конкретному закладі.

Однак найбільшу загрозу для всієї системи антибактеріальної терапії представляє з'явилася порівняно недавно здатність у псевдомонад синтезувати метало-ß-лактамази (подібні штами досить широко поширені в Росії). Особливість зазначених ферментів - здатність гідролізувати практично всі ß-лактами, включаючи карбапенеми У таких випадках іноді зберігає активність азтреонам.

[173], [174], [175], [176], [177], [178]

Аміноглікозиди

Всі доступні в Росії аміноглікозиди (гентаміцин, тобраміцин, нетилмицин і амікацин) виявляють приблизно однакову активність щодо Р. Aeruginosa МПК амикацина трохи вище, ніж у інших представників групи, однак його дози і, відповідно, концентрації в сироватці крові також вище. У поширених в Росії штамів Р. Aeruginosa найбільш часто зустрічають стійкість до гентаміцину і тобраміцину, рідко - до амікацину. Закономірності перехресної стійкості до аміноглікозидів досить складні і на практиці можуть зустрітися практично будь-які варіанти. Маючи дані про чутливість мікроорганізму до трьох аминогликозидам, передбачити з повною упевненістю чутливість до четвертого можна.

Аміноглікозиди не застосовують як засобів монотерапії псевдомонадних інфекцій. Однак, на відміну від ентеробактерних захворювань, при інфекціях, що викликаються Р. Aeruginosa, застосування комбінацій ß-лактамів і аміноглікозидів досить широко поширене і цілком обгрунтовано (особливо на тлі нейтропенії).

Фторхінолони

Серед всіх доступних фторхінолонів найбільшою активністю щодо Р. Aeruginosa має ципрофлоксацин. Однак фармакодинамічні розрахунки свідчать про те, що для отримання надійного клінічного ефекту його добова доза повинна бути більше 2,0 г, що вище допустимих значень.

[179]

Множинна стійкість

Вкрай складна проблема для антибактеріальної терапії - так звані панрезістентним штами Р. Aeruginosa. Вони стійкі до всіх ß-лактамів, аміноглікозидів і фторхінолонів. Подібні штами, як правило, зберігають чутливість лише до поліміксину В. Одним з можливих підходів до лікування інфекцій, викликаних такими мікроорганізмами, може бути кількісна оцінка чутливості і вибір комбінації з двох і більше антибіотиків, які демонструють найменші значення МПК, однак ефективність такого підходу в клініці вивчена недостатньо.

Тривалість антибактеріальної терапії

Антибактеріальну терапію проводять до досягнення стійких позитивних змін в стані пацієнта і зникнення основних симптомів інфекції. У зв'язку з відсутністю патогномонічних ознак бактеріальної інфекції абсолютні критерії для її припинення встановити складно. Зазвичай питання про припинення антибіотикотерапії вирішують індивідуально на підставі комплексної оцінки зміни стану пацієнта. Однак загальні критерії достатності антибактеріальної терапії наступні:

• зникнення або зменшення кількості мікроорганізмів в матеріалі, отриманому інвазивних методом з основного вогнища інфекції,
• негативні результати визначення гемокультури,
• відсутність ознак системної запальної реакції і обумовленої інфекцією органної дисфункції,
• позитивна динаміка основних симптомів інфекції,
• стійка нормалізація температури тіла (максимальна денна <37,5 ° С).

Збереження тільки однієї ознаки бактеріальної інфекції (лихоманка або лейкоцитоз) не вважають абсолютним показанням для продовження антибактеріальної терапії. Оскільки дослідження показали, що під час перебування пацієнтів у ВРІТ на ШВЛ досягнення нормальної температури, зникнення лейкоцитозу і стерилізація слизової оболонки трахеї малоймовірні навіть на тлі адекватної антибактеріальної терапії. Ізольована субфебрильна температура тіла (максимальна денна <37,9 ° С) без ознобом і змін в периферичної крові може бути проявом постінфекційної астенії або абактериального запалення після оперативного втручання, політравми, що не вимагає продовження антибактеріальної терапії. Аналогічно розцінюють і збереження помірний лейкоцитоз (9-12х10 ⁹ / л) без зсуву лейкоцитарної формули вліво і інших ознак бактеріальної інфекції.

Звичайні терміни антибактеріальної терапії госпітальних інфекцій різної локалізації - 5-10 діб. Великі терміни небажані через розвиток можливих ускладнень лікування, ризику селекції резистентних штамів і розвитку суперінфекції. При відсутності стійкого клініко-лабораторного відповіді на адекватну антибактеріальну терапію протягом 5-7 діб необхідно проведення додаткового обстеження (УЗД, КТ та ін) для пошуку ускладнень або вогнища інфекції іншої локалізації.

Більш тривалі терміни антибактеріальної терапії необхідні для інфекцій органів і тканин, де терапевтичні концентрації препаратів важко досяжні, отже, є більш високий ризик персистирования збудників і рецидивів. До подібних інфекцій насамперед відносять остеомієліт, інфекційний ендокардит, вторинний гнійний менінгіт Крім того, при інфекціях, викликаних S. Aureus, зазвичай також рекомендують більш тривалі курси антибактеріальної терапії (2-3 тижнів).