Расілез

Расілез є ліками-інгібітором реніну.

[1],

Показання до застосування Расілез

Використовується для зниження рівня артеріального тиску при розвитку гіпертензії.

Форма випуску

Випуск в таблетках; на блістері по 7 штук. Усередині окремої упаковки - 2 або 4 блістерних пластинки. Також може випускатися по 14 таблеток на 1-му блістері; в пачку при цьому вкладають 1 або 2 таких блістерних пластинки.

Рис

Расілез уст є ліками, яке впливає на РАС. Засіб, який поєднується з гідрохлортіазидом.

Використовується при усуненні первинної гіпертензії у осіб з недостатнім контролем за рівнем артеріального тиску (при проведенні монотерапії за допомогою аліскірен або гідрохлортіазиду), або у людей з адекватним контролем за рівнем артеріального тиску (при використанні гідрохлоротіазиду з аліскіреном, які приймаються в поєднанні - в дозах, аналогічних тим , які спостерігаються у комбінованого ЛЗ).

Фармакодинаміка

Аліскірен є активним непептидним інгібітором людського реніну (пряме виборче речовина з сильним впливом).

Пригнічуючи ензим ренін, діюча речовина аліскірен гальмує систему РАА відразу в момент її активації. Відбувається це шляхом блокування процесу перетворення елемента ангіотензиногена в ангіотензин I, а разом з цим зниження показників ангіотензину I, а також II.

Інші ліки, що пригнічують функцію РААС (такі, як інгібітори АПФ, а також ліки-блокатори провідників ангіотензину II), викликають компенсаторне посилення активності плазмового реніну. Аліскірен ж навпаки знижує активність цього ензиму у людей з підвищеним показником АТ (приблизно на 50-80%). Аналогічну дію спостерігалося в разі одночасного застосування аліскірен та інших гіпотензивних ЛЗ. Лікарське значення такої різниці у впливі на активність плазмового реніну поки не визначено.

Фармакокінетика

Після застосування ЛЗ відбувається абсорбція аліскірен з досягненням пікового рівня через 1-3 години. Показник біодоступності речовини дорівнює приблизно 2-3%. Потрібно враховувати, що надмірно жирна їжа знижує піковий рівень на 85%, а показник AUC - на 70%.

Стаціонарні показники всередині плазми спостерігаються через 5-7 діб після прийому ліків одноразово за день. Стаціонарні значення Расілеза приблизно вдвічі перевищують показники, одержувані після прийому початкової дози.

Доклінічні тестування показали, що MDR1 / Mdr1a / 1b (речовина P-глікопротеїн) - це основна система процесу Еффлюкс, використовувана при кишкової абсорбції, а також билиарном виведенні аліскірен.

Після вживання таблетки середній показник розподільного обсягу (стаціонарне значення) дорівнює приблизно 135 л, з чого можна зробити висновок, що активний компонент ліки добре розподіляється у позасудинний середовищі.

Синтез компонента з білком плазми досить помірний (близько 47-51%). Показники концентрації на нього не впливають.

Час напіврозпаду дорівнює приблизно 40-ка годинах (коливання в межах 34-41-ої години). Екскреція аліскірен здебільшого відбувається в незміненій формі разом з фекаліями (78%). Близько 1,4% від загальної дозування ЛЗ проходить процес метаболізму (за нього відповідає ензим CYP3A4). Після прийому всередину в сечі виявляється 0,6% прийнятої дози. Середній показник коефіцієнта очищення при в / в ін'єкції дорівнює приблизно 9-ти л / год.

Показники експозиції аліскірен зростають більш ніж пропорційно підвищенню прийнятої дози. При вживанні одноразової порції в проміжку 75-600 мг в разі дворазового підвищення дози спостерігалося збільшення пікового рівня і AUC (відповідно в 2,6, а також 2,3 рази).

Нелінійність ліки при стаціонарних показниках може виражатися ще яскравіше. Не вдалося встановити механізм, який викликає відхилення в лінійності препарату. Причиною може бути насичення переносників на ділянці абсорбції або гепатобіліарної шлях екскреції.

Спосіб застосування та дози

За день рекомендується приймати по 150 мг ліки одноразово. Лицям, чиї показники артеріального тиску неможливо адекватно контролювати, дозволяється підвищувати дозу до одноразового прийому за день 300 мг.

Гіпотензивну дію ЛЗ розвивається в період 2-х тижнів (приблизно 85-90%) з моменту початку вживання ліків в одноразової дозуванні 150 мг.

Расілез дозволяється також приймати в поєднанні з іншими гіпотензивними ЛЗ (винятком є лише інгібітори АПФ, а також блокатори провідників ангіотензину II (БРА) у людей з цукровим діабетом або з проблемами в роботі нирок (час СКФ становить <60-ти мл / хвилина / 1 , 73 м ² ).

Ліки рекомендується вживати разом з легкої їжею. Також бажано приймати таблетки в однаковий час щодня. На час курсу терапії Расілезом необхідно відмовитися від вживання грейпфрутового соку.

[2]

Використання Расілез під час вагітності

Інформація про використання речовини у вагітних відсутній. При тестуваннях на тварин Расілез не чинив тератогенного впливу. Інші ліки, що володіють безпосереднім впливом на функцію РААС, ставали причиною розвитку серйозних вроджених аномалій, а також смерті новонароджених.

Як і інші ліки, що безпосередньо впливають на роботу РААС, Расілез не слід використовувати в період планування вагітності або на 1-му триместрі. Також він протипоказаний до прийому на 2-му і 3-му триместрах. При призначенні будь-яких ліків з вищевказаної групи необхідно попереджати тих, хто планує вагітність, про можливий ризик появи ускладнень при вживанні ліків під час вагітності. Потрібно припинити прийом препарату, якщо під час терапії була виявлена вагітність.

Немає відомостей про попадання аліскірен всередину грудного молока, внаслідок чого забороняється прийом ліків в період годування.

Протипоказання

Основними протипоказаннями є:

• гіперчутливість щодо активного компонента ліки або будь-якого з його додаткових елементів;
• наявний в анамнезі набряк Квінке, що розвивається внаслідок використання аліскірен;
• ідіопатична або спадкова форма набряку Квінке;
• комбінування аліскірен з речовинами ітраконазол або циклоспорин (вони є інгібіторами елемента P-gp, що володіють високою ефективністю), а крім того іншими потужними інгібіторами компонента P-gp (наприклад, з хінідином);
• поєднання ліки з препаратами, які блокують провідники ангіотензину або з інгібіторами АПФ - лицям з цукровим діабетом або розладом в роботі нирок (показник СКФ <60-ти мл / хвилина / 1,73 м ² );
• немовлята менше 2-х років.

Побічна дія Расілез

Використання ліки здатне стати причиною появи окремих побічних ефектів:

• імунні реакції: зрідка виникають анафілактичні прояви і ознаки гіперчутливості;
• рівновагу і органи слуху: іноді може з'являтися вертиго;
• порушення в роботі серця: часто спостерігаються запаморочення; більш рідко виникають периферичні набряклості і тахікардія;
• реакції судинної системи: зрідка спостерігається зниження тиску;
• органи системи дихання: можлива поява кашлю;
• порушення в роботі шлунково-кишкового тракту: часто виникає пронос. Можлива поява блювоти або нудоти;
• реакції печінки: можуть виникати розлади в роботі печінки, а крім того гепатит, жовтяниця або недостатність печінки;
• підшкірні шари, а також шкіра: зрідка розвиваються прояви з боку шкіри, серед яких синдроми Стівенса-Джонсона або Лайєлла, свербіж і висипання, а також кропив'янка, а крім цього прояву в області ротової слизової. Іноді розвивається еритема або набряк Квінке;
• реакції сполучних тканин і ОДА: часто з'являється біль у суглобах;
• сечовивідна система і нирки: зрідка розвиваються розлади ниркової функції або недостатність нирок в гострій формі;
• показання лабораторних тестів: в основному спостерігається гіперкаліємія. Більш рідко збільшується рівень ензимів печінки. Зрідка відбувається зниження показників гемоглобіну або гематокриту, а крім цього збільшення значень креатиніну всередині крові.

Передозування

Існує лише обмежена інформація про передозування ліками. Можна припустити, що найвірогіднішим результатом передозування буде зниження показників артеріального тиску, що обумовлено гіпотензивні властивості аліскірен. При розвитку симптоматичного зниження тиску необхідно провести підтримуючу терапію.

Взаємодія з іншими препаратами

Клінічні тести продемонстрували, що у ліки немає фармакокінетичної взаємодії з наступними речовинами: целекоксиб з аценокумарол, а також алопуринол і атенолол з піоглітазоном і гідрохлоротіазид з изосорбид-5-мононітрат.

Окремі ліки в поєднанні з аліскіреном можуть змінювати його піковий рівень (в межах 20-30%) або показник AUC. Серед таких - метформін (зменшує пікове значення на 28%), амлодипін (зниження на 29%) і циметидин (збільшує на 19%).

Комбінація з аторвастатином приводила до підвищення пікових показників і рівня AUC ліки на 50%. Расілез не робить помітного впливу на фармакокінетичні характеристики метформіну, аторвастатину, а також амлодипіну. Внаслідок цього при поєднанні цих ЛЗ з аліскіреном корекція їх дозування не потрібно.

Прийом з Расілезом може трохи знижувати рівень біодоступності речовини дігоксин.

Попередні відомості вказують на те, що ірбесартан здатний зменшувати пікові значення і показник AUC ліки.

Взаємодія з елементом CYP450.

Діюча речовина не пригнічує ізоензими CYP450 (також CYP1A2 з 2C8, а також 2C9 і 2C19 з 2D6, 2E1 з 3A). Крім того, воно не індукує елемент CYP3A4. Внаслідок цього немає причин очікувати, що аліскірен вплине на AUC ліків, які індукуються, сповільнюються або метаболізуються за участю цих ензимів.

Аліскірен проходить мінімальний метаболізм за допомогою ензимів гемопротеинов Р450, через що не очікується розвитку взаємодії після придушення або стимуляції ізоензимів CYP450. Але при цьому інгібітори елемента CYP3A4 досить часто впливають на P-gp. Це дозволяє очікувати збільшення AUC аліскірен в період поєднаного використання з інгібіторами елемента CYP3A4, що сповільнюють дію Р-gp.

Взаємодія з елементом P-gp.

При доклінічних випробуваннях з'ясувалося, що MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) - це основна еффлюксная система, що діє при кишкової абсорбції, а також билиарном виведенні аліскірен. Клінічні тести, показали, що рифампіцин (індуктор елемента P-gp), знижує рівень біодоступності аліскірен приблизно на 50%. Інші індуктори речовини P-gp (такі, як звіробій) теж здатні знижувати показники біодоступності ліків.

Хоча з аліскіреном такі дослідження не проводилися, відомо, що елемент Р-gp теж грає головну роль при захопленні тканинами різноманітних субстратів, а речовини, що уповільнюють P-gp, здатні підвищувати співвідношення тканин і плазми. Це дозволяє інгібіторів компонента P-gp більш сильно впливати на показники ліки всередині тканин (збільшуючи їх), ніж на плазмові значення. Потенціал лікарського взаємодії в області P-gp буде, швидше за все, залежатиме від рівня придушення даного переносника.

Субстрати або ліки, що уповільнюють P- gp (зі слабкою ефективністю).

Чи не спостерігається істотної взаємодії з речовинами дігоксин, циметидин, а також амлодипін або атенолол. Після комбінування з аторвастатином (в дозі 80 мг) стаціонарні значення пікових показників і рівня AUC аліскірен (в дозі 300 мг) підвищувалися на 50%. Тести на тваринах продемонстрували, що P-gp - це головний визначальний фактор, що дозволяє дізнатися рівень біодоступності Расілеза.

Ліки з помірним сповільнює впливом на Р- gp.

Комбінація ліки (в дозі 300 мг) з кетоконазолом (в розмірі 200 мг) або верапамілом (в дозі 240 мг) викликала підвищення його пікових плазмових показників (на 97%) і рівня AUC (на 76%). Слід очікувати, що значення аліскірен всередині плазми в поєднанні з верапамілом або кетоконазолом будуть змінюватися в тих же межах, що і внаслідок використання подвійної дози Расілеза. Клінічні тести показали, що аліскірен в дозуваннях до 600 мг (в 2 рази перевищує рекомендований показник), переносився без негативних наслідків.

Доклінічні випробування продемонстрували, що комбінація ЛЗ з кетоконазолом підсилює абсорбцію аліскірен з шлунково-кишкового тракту, а також послаблює билиарное виведення речовини. Але очікується, що використання інгібіторів Р-gp більше сприяє збільшенню концентрації речовини всередині тканин, ніж плазми. У зв'язку з цим необхідно обережно поєднувати ліки з кетоконазолом або іншими інгібіторами P-gp (з помірним впливом) - такими, як телітроміцин, аміодарон, а також еритроміцин з кларитроміцином.

Ліки, що уповільнюють Р- gp (з потужним впливом).

Тести щодо взаємодії одноразових доз у добровольців продемонстрували, що циклоспорин (в дозах 200, а також 600 мг) збільшував піковий рівень аліскірен (в дозі 75 мг) приблизно в 2,5 рази, а показник AUC - приблизно в 5 разів. Збільшення може спостерігатися і при прийомі більш високих доз аліскірен.

Ітраконазол в дозі 100 мг збільшував пікові значення ліки (в дозі 150 мг) в 5,8 раз, а також рівень його AUC (в 6,5 раз) у добровольців. Через це прийом Расілеза в поєднанні з потужними інгібіторами P-gp заборонений.

Інгібітори поліпептидних переносників органічних аніонів.

Доклінічні тестування дають зрозуміти, що аліскірен здатний ставати субстратом ТПОА, що дає підстави говорити про наявність потенціалу для його взаємодії з інгібіторами ТПОА при комбінуванні даних ліків.

Торасемід з фуросемідом.

Одночасний прийом всередину фуросеміду і аліскірен не робить впливу на фармакокінетичні характеристики останнього, але при це приблизно на 20-30% послаблюється ефект фуросеміду (дослідження щодо впливу аліскірен на вводиться в / в або в / м способом фуросемід не проводилися).

При багаторазовому прийомі фуросеміду (за день 60 мг) в поєднанні з аліскіреном (за день 300 мг) у осіб з недостатністю серця за перші 4 години знижувався виведення з сечею натрію, а крім того обсяг сечі (відповідно на 31%, а також 24% ) в порівнянні з ситуаціями, коли використовувався тільки фуросемід. Середні показники ваги людей брали аліскірен (в розмірі 300 мг) з фуросемідом, перевищували вагові значення людей, які брали тільки фуросемід (84,6 / 83,4 кг).

При використанні ліків в дозі 150 мг відбувалися несуттєві зміни в ефективності і фармакокінетичних показниках фуросеміду.

В існуючих клінічних відомостях немає інформації про поєднання аліскірен з торасемідом у високих дозах. Відомо, що виведення торасеміду через нирки відбувається при опосередкованому участі транспортерів органічних аніонів. Мінімальні дози аліскірен виводяться через нирки, і тільки 0,6% від дозування речовини можна спостерігати в сечі при прийомі ЛЗ всередину. Але, так як виявлено, що аліскірен - це субстрат для поліпептидного переносника органічних аніонів 1A2 (OATP1A2), потенційно можливе зниження плазмового рівня торасеміду під впливом аліскірен (він впливає на процес всмоктування).

У хворих, які вживають аліскірен з торасемідом або фуросемідом (перорально), потрібно ретельно відстежувати вплив цих речовин на початку лікування або при коригуванні доз вищевказаних ліків. Це необхідно, щоб уникнути змін в обсягах міжклітинних рідин, а також можливої перевантаження об'ємом.

Використання в поєднанні з НПЗП.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на функцію РАС, в разі використання НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивних властивостей аліскірен.

У окремих людей з розладами в роботі нирок (хворі літнього віку, зневоднення) комбінація таких ліків може посприяти подальшого погіршення в роботі нирок (наприклад, недостатності в гострій формі, найчастіше ця патологія буває оборотна). Внаслідок цього потрібно поєднувати дані ЛЗ з обережністю (особливо це стосується людей похилого віку).

Ліки, що впливають на сироваткові показники калію.

При одночасному використанні Расілеза з такими засобами, як калійзберігаючі сечогінні, дієтичні калієві добавки, сольові замінники, в складі яких є кальцій, а також іншими речовинами, здатними впливати на показники калію (наприклад, гепарин), можливе збільшення значень калію. При необхідності проведення подібного лікування, воно повинно здійснюватися з великою обережністю.

При подвійний блокаді функції РААС БРА, аліскіреном або інгібіторами АПФ.

Результати клінічних тестів продемонстрували, що при подвійний блокаді функції РААС за допомогою поєднаного застосування аліскірен з БРА або інгібіторами АПФ збільшується частота розвитку побічних дій (таких, як інсульт, зниження тиску, ослаблення ниркової функції (наприклад, недостатність нирок в гострій формі) і гіперкаліємія ) в порівнянні з монотерапією з використанням тільки БРА.

[3], [4]

Умови зберігання

Расілез необхідно зберігати в місці, куди не проникає волога, а крім того недоступному дітям. Температурні значення - максимум 30 ° С.

[5]

Термін придатності

Расілез можна використовувати в період 2-х років з моменту виготовлення ліків.