Рецидив гострого лімфобластного лейкозу

Переможну крапку в лікуванні гострого лімфобластного лейкозу у дітей можна поставити лише після значного покращення результатів лікування рецидивів. Порівняно з результатами лікування первинних пацієнтів, виживаність дітей з рецидивами гострого лімфобластного лейкозу залишається низькою, 5-річна виживаність цих пацієнтів не перевищує 35-40%. Шанси на одужання безпосередньо залежать від розробки нових підходів у поліхіміотерапії, варіантів трансплантації кісткового мозку тощо. Розрізняють ізольовані та комбіновані, кістковомозкові та екстрамедулярні (з ураженням ЦНС, яєчок, з інфільтрацією інших органів), дуже ранні (протягом 6 місяців від встановлення діагнозу), ранні (до 18 місяців після встановлення діагнозу) та пізні (через 18 місяців після встановлення діагнозу) рецидиви. На відміну від лікування первинного гострого лімфобластного лейкозу, світовий досвід хіміотерапевтичного лікування рецидивів вкрай обмежений. Небагато публікацій аналізували групи не більше 50-100 пацієнтів. Єдиним винятком є серія досліджень німецької групи BFM, яка розпочалася в 1983 році. До березня 1997 року в цих дослідженнях було проаналізовано результати лікування понад тисячі пацієнтів з першим рецидивом гострого лімфобластного лейкозу. Пацієнти були розділені на групи ризику лише залежно від локалізації рецидиву. Хіміотерапевтичні програми лікування рецидивів були розроблені з урахуванням знань, отриманих у процесі лікування первинних пацієнтів з гострим лімфолейкозом як за протоколами серії ALL-BFM, так і за іншими міжнародними протоколами, а також з урахуванням світового досвіду інтенсивної хіміотерапії в онкології. Лікування базувалося на використанні двох різних високодозованих комбінацій цитостатиків - терапевтичних елементів (блоків), що чергувалися один з одним з інтервалом 2-3 тижні від початку одного до початку іншого. Кожен хіміотерапевтичний блок включав високу дозу метотрексату (HD MTX) у поєднанні з 4-5 іншими хіміотерапевтичними препаратами (так звані терапевтичні елементи R1 та R2). У дослідженні ALL-REZ-BFM-90 було додано новий терапевтичний елемент R (висока доза цитарабіну). Результати цих досліджень були опубліковані. Нижче наведено їхні основні висновки.

• Найважливішими факторами, що визначають прогноз при першому рецидиві гострого лімфобластного лейкозу, є часовий момент рецидиву відносно початкового діагнозу та до закінчення підтримуючої терапії (дуже ранній, ранній та пізній рецидиви), локалізація (ізольований кістковий мозок, екстрамедулярний та комбінований) та імунофенотип лейкемічних клітин.
• Залежно від моменту виникнення, 10-річна виживаність становить 38% для пізнього рецидиву, 17% для раннього рецидиву та 10% для дуже раннього рецидиву.
• Залежно від локалізації, 10-річна виживаність становить 44% при екстрамедулярному рецидиві, 34% при комбінованому рецидиві та 15% при ізольованому рецидиві кісткового мозку.
• При рецидивуючому гострому лімфолейкозі Т-клітинної природи довготривала виживаність становить 9%, а при рецидивуючому гострому лімфолейкозі з будь-яким іншим імунофенотипом — 26%.
• Не було виявлено відмінностей у результатах лікування при використанні різних режимів застосування високих доз метотрексату (1 г/ ^м2 протягом 36 годин та 5 г/м2 ^{протягом} 24 годин).
• Введення терапевтичного елемента R (високої дози цитарабіну) у дослідженні ALL-REZ-BFM-90 не покращило результати лікування.
• Профілактичне опромінення черепа при ізольованих пізніх рецидивах кісткового мозку значно підвищує виживаність на 20-25%.

У дослідженні ALL-REZ-BFM-90 вперше достовірно продемонстровано вплив інтенсивності хіміотерапії, а саме тривалість перерв між блоками (між початком одного та початком наступного терапевтичного елемента, згідно з протоколом, повинно пройти не більше 21 дня). У 66 пацієнтів з перервою між першим та другим блоком менше 21 дня виживаність становила 40%, а у 65 пацієнтів з перервою більше 25 днів – 20%. Таким чином, інтенсивність хіміотерапії визначається не лише модифікацією дози, але й щільністю терапевтичних елементів.

Багатовимірний аналіз результатів лікування понад 1000 пацієнтів, які проходили лікування за протоколами ALL-REZ-BFM-83 та ALL-REZ-BFM-90, показав, що стратифікація груп ризику та, відповідно, варіанти лікування повинні бути переглянуті. Можна виділити невелику групу пацієнтів з хорошим прогнозом (група S у новому дослідженні ALL-REZ-BFM-95). Це пацієнти з пізніми ізольованими екстрамедулярними рецидивами, які становлять не більше 5-6% від усіх пацієнтів (60 з 1188) з першим рецидивом ГЛЛ. Виживання в цій групі становить 77%. Близько 15% (175 з 1188) складають пацієнти групи несприятливого прогнозу з ранніми ізольованими рецидивами кісткового мозку (група S3 ₎. Слід виділити серед них групу пацієнтів з особливо несприятливим прогнозом: з дуже ранніми рецидивами кісткового мозку (ізольованими та комбінованими) та рецидивами кісткового мозку Т-клітинного лейкозу (25% від усіх пацієнтів - 301 з 1188). Це група S _4. Виживаність у групах S ₃ та S ₄ становить лише 1-4%. Хоча результати лікування однаково погані в обох групах, між ними існують суттєві відмінності в рівні досягнення ремісії та рівні смертності, індукованої терапією, протягом індукційного періоду. Якщо в групі S ₃ ремісія досягається у 80% пацієнтів, то в групі S ₄ - лише у 50%. Окрім високої частоти рефрактерних випадків та рецидивів, велика кількість пацієнтів у групі S ₄, на відміну від групи S ₃, гине від токсичної дії терапевтичних препаратів. Водночас у групі S низька виживаність пов'язана з високим рівнем повторних рецидивів та короткою тривалістю другої ремісії, яка рідко перевищує 8 місяців. Найчисленнішу групу представляють пацієнти з проміжним прогнозом (група S ₂ ). Це пацієнти з пізніми ізольованими та комбінованими рецидивами кісткового мозку, з ранніми екстрамедулярними рецидивами та з екстрамедулярними рецидивами Т-клітинного лейкозу (652 з 1188 або 55% від усіх пацієнтів). Виживаність у цій групі в середньому становить 36% (від 30 до 50%).

Така стратифікація на групи ризику є основою протоколу ALL-REZ-BFM-95. Основна терапевтична ідея цього дослідження для пацієнтів груп S3 _та S4 _{полягає} в більш інтенсивному призначенні часу хіміотерапії протягом індукційного періоду та зниженні токсичності шляхом зменшення загальної дозової навантаження цитостатичними препаратами. Для цього перші два терапевтичні елементи R1 _та R2 _були замінені менш інтенсивними блоками F1 та F2, терапевтичним елементом R3. виключено. Лікування пацієнтів з особливо несприятливим прогнозом (група S ₄ ) також зазнало змін. Його суть полягає в спробі подолати лікарську стійкість пухлинних клітин за допомогою нових тестових комбінацій цитостатиків, включаючи ідарубіцин та тіотеп. Високодозова інтенсивна хіміотерапія у цих пацієнтів повністю виключається. Рішення про доцільність продовження хіміотерапії після кожного терапевтичного елемента приймається індивідуально в кожному конкретному випадку.

Розробляються нові підходи до лікування рецидивів гострого лімфобластного лейкозу (трансплантація кісткового мозку, імунотерапія тощо). Дослідження групи BFM показали, що оптимальним методом лікування дітей з пізнім рецидивом є поліхіміотерапія. Трансплантацію кісткового мозку найкраще проводити у разі раннього (дуже раннього) або повторного рецидиву за умови, що пухлина чутлива до терапії, оскільки хороші результати лікування пізніх рецидивів за допомогою поліхіміотерапії мають перевагу над токсичністю режимів кондиціонування при трансплантації кісткового мозку.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]